Bupivacain

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Bupivacain

Tên danh pháp theo IUPAC

1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide

Nhóm thuốc

Thuốc gây tê tác dụng tại chỗ

Mã ATC

N – Hệ thần kinh

N01 – Thuốc mê

N01B – Thuốc gây mê, cục bộ

N01BB – Amid

N01BB01 – Bupivacain

Mã UNII

Y8335394RO

Mã CAS

2180-92-9

Xếp hạng phân loại cho phụ nữ có thai

AU TGA loại: A

US FDA loại: C

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C 18 H 28 N 2 O

Phân tử lượng

288,4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Cấu trúc của Bupivacain (1-butyl-N-(2,6-dimetylphenyl)piperidin-2-carboxamit) là một piperidincarboxamit thu được bằng cách ngưng tụ chính thức nhóm cacboxy của axit N-butylpipecolic với nhóm amin của 2,6 – dimetylanilin .

Bupivacain là một piperidinecarboxamit, một amit thơm và một hợp chất amin bậc ba .

Bupivacain là một bazơ liên hợp của 1-butyl-2-[(2,6-dimetylphenyl)carbamoyl]piperidinium .

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 2

Số liên kết có thể xoay: 5

Diện tích bề mặt tôpô: 32,3 Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 21

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 107-108°C

Độ hòa tan trong nước: 2400 mg/L (ở 25°C)

Áp suất hơi: 1,31X10-7 mm Hg ở 25 °C (est)

LogP: 3.41

Hằng số Định luật Henry: 1,79X10-10 atm-cu m/mol ở 25 °C (est)

Hằng số phân ly: 8.1

Khả năng liên kết protein: 95%

Thời gian bán hủy: 3,1 giờ (người lớn)

8,1 giờ (trẻ sơ sinh)

Cảm quan

Bupivacain hydroclorid xuất hiện dưới dạng bột kết tinh màu trắng, không mùi, mp 258,5 °C. Hơi hòa tan trong acetone , chloroform , ether, độ tan trong nước 2400 mg/L (ở 25°C).

Dạng bào chế

Ống tiêm hoặc lọ 4, 10 và 20 ml dung dịch 0,25; 0,50 và 0,75%.

Ống tiêm hoặc lọ 4, 10 và 20 ml dung dịch 0,25; 0,50 và 0,75% + epinephrin bitartrat 1/200 000 (5 mcg/ml).

Ống tiêm hoặc lọ 4 ml dung dịch 0,50% hoặc 0,75% trong glucose 8% hoặc 8,25%.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Bupivacain

Độ ổn định của Bupivacain thường được đảm bảo bởi nhà sản xuất trong thời gian sử dụng được khuyến nghị trên nhãn thuốc. Việc lưu trữ đúng cách và kiểm tra hạn sử dụng của sản phẩm rất quan trọng để đảm bảo chất lượng và hiệu quả của thuốc.

Điều kiện bảo quản: Bupivacain phải được lưu trữ trong các điều kiện đảm bảo tính ổn định của nhà sản xuất. Thông thường, Bupivacain nên được bảo quản ở nhiệt độ phòng, thường là từ 20°C đến 25°C (từ 68°F đến 77°F). Nên tránh tiếp xúc với nhiệt độ cao hoặc lạnh cũng như ánh sáng mặt trời trực tiếp.

Hãy luôn luôn đóng chặt bình chứa hoặc hộp đựng thuốc sau khi sử dụng để ngăn ngừa việc nước hoặc độ ẩm tiếp xúc với Bupivacain. Điều này giúp tránh phân hủy hoặc biến đổi hóa học của thuốc.

Nguồn gốc

Năm 1957: Nhà nghiên cứu người Anh, Sir Vernon Ellis Cope, phát hiện ra một dẫn xuất của amide mới gọi là “L-67”. Đây là bước đầu tiên trong việc nghiên cứu và phát triển Bupivacain.

Năm 1963: Bupivacain (hay còn gọi là “L-67-2525”) được đưa vào sử dụng lâm sàng lần đầu tiên. Thuốc được giới thiệu với tên thương mại là “Marcain” bởi công ty dược phẩm AstraZeneca.

Bupivacain hiện vẫn đang được bán trên thị trường dưới tên thương hiệu Marcain cùng với những tên khác.

Từ năm 1960 đến năm 1980: Bupivacain nhanh chóng trở thành một trong những loại thuốc gây tê cục bộ phổ biến nhất và hiệu quả nhất trong y học.

Công thức cấy ghép bupivacain với collagen loại I (tên thương mại là Xaracoll) đã được phê duyệt cho sử dụng y tế tại Hoa Kỳ vào tháng 8 năm 2020.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Bupivacain là thuốc gì? Bupivacain là một chất gây tê cục bộ thuộc nhóm amid được sử dụng rộng rãi. So với các thuốc gây tê cục bộ khác, Bupivacain có thời gian tác dụng dài.

Bupivacaine thường được tiêm vào cột sống trước khi thực hiện các ca phẫu thuật hay tiêm vào vết thương phẫu thuật để giảm đau trong 20 giờ sau phẫu thuật.

Bupivacain cũng được xem là một chất nguy hiểm đối với tim khi dùng với liều lượng lớn. So với mepivacain, lidocain và prilocain, Bupivacain có độc tính đối với tim và thần kinh cao hơn.

Vấn đề này đã dẫn đến việc sử dụng các thuốc gây tê cục bộ tác dụng kéo dài khác: ropivacaine và levobupivacain.

Bupivacain là một loại thuốc gây tê cục bộ có thể được lựa chọn với các dung dịch tiêm khác nhau 2,5 mg/ml, 5 mg/ml hoặc 7,5 mg/ml, phụ thuộc vào mức độ cần phong bế hệ thần kinh vận động.

Thời gian tác dụng của thuốc không có quá nhiều sự khác biệt nhiều giữa dùng đơn độc Bupivacain hay phối hợp với epinephrin.

Bupivacain có khả năng gây tê tốt ngoài màng cứng trong 3 – 4 giờ, gây tê thần kinh liên sườn trong 7 đến 14 giờ sau phẫu thuật,

Đặc biệt, Bupivacain là lựa chọn thích hợp để gây tê ngoài màng cứng liên tục. Bupivacain còn được chỉ định để gây tê tủy sống trong các cuộc phẫu thuật phần chi dưới, phẫu thuật tiết niệu, bụng dưới hay phẫu thuật sản khoa.

Bupivacain cũng có tác động gây tê như trên màng tế bào có tính kích thích ở não và cơ tim.

Tác động trực tiếp của Bupivacain gây tê trên tim bao gồm gây chậm dẫn truyền xung nhịp, ức chế co bóp của cơ tim và ngừng tim.

Tác động gián tiếp trên tim mạch, như tụt huyết áp và rối loạn nhịp tim chậm, có thể xảy ra sau khi tiêm ngoài màng cứng hoặc tiêm tủy sống, tùy thuộc vào mức độ ức chế giao cảm xảy ra đồng thời.

Cơ chế tác động

Bupivacain 20ml giống như các loại thuốc gây tê khác, tác động bằng cách ngăn cản dòng ion natri vào sợi thần kinh, gây ức chế có khả năng hồi phục dẫn truyền xung động dọc theo màng tế bào thần kinh. Đây là thuốc gây tê tại chỗ thuộc nhóm amid, được cho là tác động tại kênh natri của màng tế bào thần kinh.

Tác dụng phong bế của thuốc được thực hiện bằng cách giảm tính thấm của màng tế bào thần kinh đối với ion Na+, làm cho quá trình dẫn truyền xung thần kinh khó xảy ra và có khả năng hồi phục.

Ứng dụng trong y học của Bupivacain

Bupivacain chỉ định dùng để phong bế thâm nhiễm tại chỗ, phong bế dây thần kinh ngoại vi, phong bế thần kinh giao cảm, phong bế ngoài màng cứng và xương cụt.

Bupivacain đôi khi được sử dụng kết hợp với epinephrine để ngăn chặn sự hấp thụ toàn thân và kéo dài thời gian tác dụng, tuy nhiên theo một số nghiên cứu thời gian tác dụng không có quá nhiều khác biệt so với dùng đơn độc.

Bupivacain 0,75% ( nồng độ cao nhất được cho phép) được dùng trong gây tê cục bộ được sử dụng phổ biến nhất trong gây tê ngoài màng cứng khi chuyển dạ, cũng như trong kiểm soát cơn đau sau phẫu thuật. Các công thức liposomal của bupivacaine (tên thương hiệu EXPAREL) đã cho thấy hiệu quả hơn trong việc giảm đau so với các dung dịch bupivacaine đơn thuần.

Sự kết hợp liều cố định của bupivacain với collagen loại I (tên thương hiệu Xaracoll) được chỉ định để giảm đau cấp tính sau phẫu thuật (giảm đau) trong tối đa 24 giờ ở người lớn sau khi sửa chữa thoát vị bẹn hở .

Bupivacain (Posimir) được chỉ định ở người lớn để tiêm vào khoang dưới mỏm cùng vai dưới hình ảnh nội soi khớp trực tiếp để tạo ra tác dụng giảm đau sau phẫu thuật trong tối đa 72 giờ sau khi giải ép vùng dưới mỏm cùng vai qua nội soi khớp.

Dược động học

Hấp thu

Sự hấp thu toàn thân của thuốc Bupivacain gây tê cục bộ phụ thuộc vào liều lượng và nồng độ vào tổng lượng thuốc được sử dụng, vị trí phân bố mạch máu khi tiêm và khi phối hợp về epinephrin trong dịch tiêm.

Epinephrin bitartrat khi dùng ở nồng độ thấp (5 mcg/ml) có khả năng làm giảm tốc độ hấp thu của thuốc Bupivacain, do đó, có thể cho phép sử dụng tổng liều Bupivacain tương đối lớn hơn và cũng kéo dài thời gian gây tê tại chỗ hơn.

Bupivacain sau khi tiêm để gây tê xương cụt, dây thần kinh ngoại vi hoặc ngoài màng cứng Cmax trong huyết tương của bupivacain đạt sau khoảng 30 – 45 phút.

Phân bố

Bupivacaine có khả liên kết với protein huyết tương tương đối cao ~95%.

Chuyển hóa

Thuốc gây tê tại chỗ loại amit như bupivacain được chuyển hóa chủ yếu ở gan thông qua liên hợp với axit glucuronic. Chất chuyển hóa chính của bupivacain là 2,6-pipecoloxylidin, được xúc tác chủ yếu qua cytochrom P450 3A4.

Đào thải

Chỉ 6% bupivacain được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu.

Thời gian bán hủy của Bupivacain là 2,7 giờ ở người lớn và 8,1 giờ ở trẻ sơ sinh.

Bupivacain được sử dụng cùng với meloxicam để giảm đau sau phẫu thuật có thời gian bán hủy trung bình là 15-17 giờ, tùy thuộc vào liều lượng và vị trí sử dụng.

Phương pháp sản xuất

Không có dữ liệu

Độc tính của Bupivacain

Liều bupivacain tê tủy sống gây động kinh trung bình của bupivacain được nghiên cứu trên khỉ rhesus là 4,4 mg/kg với nồng độ trung bình trong huyết tương động mạch là 4,5 mcg/mL.

LD 50 trong tĩnh mạch và dưới da ở chuột lần lượt là 6 đến 8 mg/kg và 38 đến 54 mg/kg.

Dữ liệu lâm sàng gần đây từ những bệnh nhân bị co giật do gây tê cục bộ bằng Bupivacain cho thấy sự phát triển nhanh chóng của tình trạng thiếu oxy, tăng cacbonic và nhiễm toan với bupivacain trong vòng một phút sau khi bắt đầu co giật.

Những nghiên cứu gần đây cho thấy rằng, mức tiêu thụ oxy và sản xuất carbon dioxide tăng lên rất nhiều trong quá trình co giật khi gây tê cục bộ bằng Bupivacain và sự cần thiết thông khí bằng oxy ngay lập tức và hiệu quả để có thể tránh ngừng tim.

Tương tác của Bupivacain với thuốc khác

Phối hợp Bupivacain/epinephrin với các thuốc chống trầm cảm 3 vòng hoặc các thuốc ức chế MAO sẽ làm tăng nguy cơ gây tăng huyết áp nặng.

Kết hợp các thuốc co mạch với thuốc gây tê Bupivacain có thể gây gây tai biến mạch máu não và tăng huyết áp nặng và có thể kéo dài.

Khi dùng Bupivacain với phenothiazin và/hoặc butyrophenon có thể gây giảm hoặc là thay đổi tác dụng của epinephrin theo chiều ngược lại (đối với dạng phối hợp Bupivacain/epinephrin) .

Phối hợp Bupivacain với các thuốc chống loạn nhịp nhóm I (tocainide) có thể làm tăng thêm độc tính của Bupivacain.

Không phối hợp sử dụng Bupivacain với những người đang dùng thuốc chống loạn nhịp có tác dụng gây tê tại chỗ như lidocain, vì có thể gây tăng độc tính.

Sử dụng Bupivacain với các thuốc co mạch ở người đang hoặc đã dùng cloroform, halothan, cyclopropan, triclorethylen có thể gây hiện tượng loạn nhịp tim nặng.

Lưu ý khi dùng Bupivacain

Lưu ý và thận trọng chung

Do Bupivacain được chuyển hóa tại gan, việc sử dụng phải cẩn thận đối với người bệnh có vấn đề về gan.

Bupivacain có khả năng gây độc tính cao đối với tim hơn là các loại thuốc tê tại chỗ khác, do đó, cần thận trọng khi sử dụng Bupivacain cho người có rối loạn chức năng tim mạch.

Người bệnh mắc máu nhiễm toan hoặc trường hợp thiếu oxy có thể làm giảm khả năng hấp thu của Bupivacain, bên cạnh đó làm tăng nguy cơ và mức độ nghiêm trọng của các độc tính của thuốc.

Epinephrin trong chế phẩm Bupivacain có thể gây ra phản ứng không mong muốn ở người bệnh tim mạch nặng, bao gồm tăng huyết áp, thiểu năng hoặc cường giáp trạng, hoặc giảm kali huyết.

Các loại thuốc ức chế đường hô hấp làm tăng độ nhạy cảm của tim đối với catecholamin, do đó tăng nguy cơ loạn nhịp nếu sử dụng thuốc kèm theo epinephrin.

Lưu ý cho người đang mang thai

Bupivacain được báo cáo là qua được hàng rào nhau thai. Bà mẹ mang thai sẽ nhạy cảm hơn với Bupivacain so với người bình thường, do đó cần cân nhắc giảm liều hoặc nồng độ thuốc.

Bupivacain được chỉ định trong giảm đau khi chuyển dạ và ít có tác dụng phụ lên thai nhi.

Lưu ý cho người đang cho con bú

Bupivacain được báo cáo là phân bố được vào sữa mẹ, nhưng với hàm lượng tương đối ít và không gây ảnh hưởng đến trẻ bú khi người mẹ dùng thuốc ở mức độ điều trị và liều lượng cho phép.

Lưu ý cho người vận hành máy móc hay lái xe

Cần thận trọng khi dùng Bupivacain cho nhóm đối tượng này.

Một vài nghiên cứu về Bupivacain trong Y học

Độ vô trùng và nồng độ của lọ liposomal bupivacain dùng một lần khi dùng đa liều

*Sterility and concentration of single-use liposomal bupivacaine vials for multiple dosing*

Mục tiêu: Đánh giá tính vô trùng của hỗn dịch tiêm bupivacain liposome (Nocita®) dùng đa liều trong 5 ngày.

Thiết kế nghiên cứu: Các lọ bupivacain liposome ba lần được bảo quản ở hai điều kiện, (1) nhiệt độ phòng (24°C) và (2) nhiệt độ tủ lạnh (5°C). Một phần 3 mL đã được rút ra từ mỗi lọ hàng ngày. Các mẫu được cấy ba lần trong môi trường đậu nành tryptic và sau đó được ủ trong 24 giờ ở 37°C và cấy truyền cứ sau 48 giờ trên môi trường thạch máu và môi trường thạch Sabouraud dextrose, tương ứng. Ly tâm các lượng 1,5 mL riêng biệt của bupivacain liposome ở 3500 g để tách bupivacain được bao bọc bằng liposome ra khỏi dung dịch. Nồng độ của bupivacain không bao bọc được phân tích bằng sắc ký lỏng cao áp. Dữ liệu được phân tích bằng cách sử dụng quy trình hiệu ứng hỗn hợp với nhiều phép so sánh.

Quần thể mẫu: Mười lọ hỗn dịch tiêm bupivacain liposome 20mL được bảo quản ở hai điều kiện, (1) nhiệt độ phòng (24°C) và (2) nhiệt độ tủ lạnh (5°C).

Kết quả: Năm ngày rút lặp lại từ các lọ sử dụng một lần không mang lại sự phát triển của vi khuẩn. Một lọ đối chứng, đã được mở và chọc thủng một lần vào ngày cuối cùng của thí nghiệm, đã tạo ra sự phát triển của nấm Aspergillus spp, có khả năng là một chất gây ô nhiễm môi trường. Nồng độ bupivacaine tự do không khác biệt đáng kể cho đến ngày lấy mẫu thứ năm.

Kết luận: Khi sử dụng kỹ thuật vô trùng, bupivacain liposom giữ được khả năng vô trùng trong 5 ngày. Nồng độ của bupivacain tự do không thay đổi so với ban đầu trong 4 ngày ở cả điều kiện làm lạnh và nhiệt độ phòng.

Ý nghĩa lâm sàng: Các lọ bupivacain liposomal dùng một lần có thể được sử dụng ngoài nhãn theo kiểu nhiều liều trong tối đa 4 ngày khi được bảo quản trong tủ lạnh hoặc ở nhiệt độ phòng khi sử dụng kỹ thuật vô trùng.