Budesonid

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Budesonid

Tên danh pháp theo IUPAC

(1S,2S,4R,8S,9S,11S,12S,13R)-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-propyl-5,7-dioxapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one

Nhóm thuốc

Thuốc Corticosteroid, dự phòng co thắt phế quản.

Mã ATC

A – Đường tiêu hóa và trao đổi chất

A07 – Thuốc chống tiêu chảy, chống viêm/kháng khuẩn đường ruột

A07E – Thuốc kháng viêm đường ruột

A07EA – Corticosteroid tác dụng tại chỗ

A07EA06 – Budesonide

D – Da liễu

D07 – Corticoid, chế phẩm dùng ngoài da

D07A – Corticosteroid, dạng trơn

D07AC – Corticosteroid, mạnh

D07AC09 – Budesonide

R – Hệ hô hấp

R03 – Thuốc điều trị bệnh tắc nghẽn đường hô hấp

R03B – Thuốc điều trị bệnh tắc nghẽn đường hô hấp khác, thuốc hít

R03BA – Glucocorticoid

R03BA02 – Budesonide

R – Hệ hô hấp

R01 – Chuẩn bị mũi

R01A – Thuốc thông mũi và các chế phẩm nhỏ mũi khác dùng ngoài da

R01AD – Corticosteroid

R01AD05 – Budesonide

Mã UNII

Q3OKS62Q6X

Mã CAS

51333-22-3

Xếp hạng phân loại cho phụ nữ có thai

AU TGA loại: A (hít); B3 (uống)

US FDA loại: B (hít); C (uống)

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C 25 H 34 O 6

Phân tử lượng

430,5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Budesonid là một steroid glucocorticoid có cấu trúc pregna-1,4-diene được oxy hóa cao. Budesonid là một steroid 11 beta-hydroxy, một glucocorticoid, một acetal vòng, một steroid 20-oxo, một steroid 21-hydroxy, một 3-oxo-Delta(1),Delta(4)-steroid và một alpha-hydroxy ketone chính.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 6

Số liên kết có thể xoay: 4

Diện tích bề mặt tôpô: 93,1 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 31

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 226°C

Điểm sôi: 599.7oC

Độ hòa tan trong nước: 10,7 mg/L ở 25 °C (est)

Áp suất hơi: 8,81X10-15 mm Hg ở 25 °C (est)

LogP: 1.914

Hằng số Định luật Henry : 1,31X10-13 ctm-cu m/mol ở 25 °C (est)

Khả năng liên kết protein: 85-90%

Thời gian bán hủy: 2,0-3,6 giờ

Cảm quan

Budesonid thường được bào chế dưới dạng bột tinh thể trắng hoặc màu trắng-xám. Budesonid tan ít trong nước. Do đó, thường cần sử dụng các dạng bào chế đặc biệt như dạng phun mũi, dạng phun đường hô hấp hoặc viên nhai để đạt được hiệu quả trong điều trị.

Budesonid tan tốt trong các dung môi hữu cơ như ethanol, methanol, acetone và chloroform.

Dạng bào chế

Bình khí dung xịt mũi: 50 mcg/liều xịt, 200 liều/bình;

200 mcg/liều xịt, 100 liều/bình.

Bình khí dung xịt qua miệng: 50mcg/liều xịt, 200 liều/bình; 200mcg/liều xịt, 100 liều/bình và 200 liều/bình.

Ông hít bột khô qua miệng: 100mcg/liều hít, 200 liều/ống; 200mcg/liều hít, 100 liều/ống; 400mcg/liều hít, 50 liều/ống.

Dung dịch phun sương: 250mcg/ml, 2 ml/ống; 500 mcg/ml, 2 ml/ống có thể pha loãng tới 50% với dung dịch natri clorid 0,9%.

Nang giải phóng chậm: 3 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Budesonid

Budesonid nên được bảo quản ở nhiệt độ phòng, trong khoảng từ 20°C đến 25°C (68°F đến 77°F). Tránh tiếp xúc với nhiệt độ cực đoan hoặc ánh nắng mặt trời trực tiếp.

Để tránh tác động của độ ẩm, Budesonid nên được bảo quản ở nơi khô ráo và tránh đặt gần các nguồn nước hoặc độ ẩm cao.

Budesonid nên được bảo quản trong hộp đựng gốc hoặc bao bì được bảo vệ khỏi ánh sáng trực tiếp. Ánh sáng mặt trời và ánh sáng nhân tạo có thể làm giảm độ ổn định của thuốc.

Nguồn gốc

Năm 1973: lần đầu tiên Budesonid được cấp bằng sáng chế. Việc sử dụng thương mại như một loại thuốc điều trị hen suyễn bắt đầu vào năm 1981.

Năm 1981: Budesonid được phát minh và tổng hợp nhân tạo bởi các nhà nghiên cứu tại AstraZeneca, một công ty dược phẩm đa quốc gia có trụ sở tại Anh. Sau đó, thuốc này đã được tiến hành các nghiên cứu lâm sàng để đánh giá hiệu quả và an toàn trong điều trị các bệnh về đường hô hấp.

Năm 1994: Budesonid được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận để sử dụng trong điều trị hen phế quản ở người.

Năm 1996: Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) mở rộng sử dụng của Budesonid để điều trị viêm mũi dị ứng và hắc lào mũi (polyps mũi) ở người.

Năm 2000: Budesonid được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận để sử dụng dưới dạng viên nhai để điều trị bệnh viêm niệu đạo và bệnh loét miệng.

Từ những năm 2000 đến nay: Budesonid tiếp tục được phát triển và được sử dụng rộng rãi trên toàn thế giới trong điều trị các bệnh về đường hô hấp, viêm mũi dị ứng và các bệnh lý khác có liên quan.

Vào năm 2020, Budesonid là loại thuốc được kê đơn nhiều thứ 207 tại Hoa Kỳ, với hơn 2 triệu đơn thuốc.

Năm 2021, Budesonid đã được NHS của Vương quốc Anh khuyến nghị để điều trị COVID-19 theo từng trường hợp cụ thể cho những người từ 50 tuổi trở lên.

Budesonid là một trong số thuốc thiết yếu được Tổ chức Y tế Thế giới liệt kê vào danh sách .

Dược lý và cơ chế hoạt động

Budesonid là một corticosteroid tổng hợp, không halogen hóa. Budesonid có hoạt tính glucocorticoid tương đối mạnh nhưng hoạt tính mineralocorticoid lại yếu.

Tác dụng chống viêm tại chỗ của thuốc rất mạnh mẽ, đồng thời có khả năng chống dị ứng và ức chế miễn dịch rõ rệt. Budesonid có khả năng làm giảm các triệu chứng của phản ứng viêm bằng cách ức chế hoạt động của phospholipase A2, bên cạnh đó làm giảm tổng hợp các chất trung gian hóa học gây viêm và đau như prostaglandin và leucotrien.

Ngoài ra, Budesonid cũng được cho là làm tăng nồng độ của lipocortin-1 ( một chất có hoạt tính chống viêm.

Nhờ cơ chế này, Budesonid dưới dạng bào chế phun sương hoặc đường hít qua miệng được dùng trong điều trị viêm mũi dị ứng theo mùa, để điều trị duy trì và dự phòng cho hen phế quản.

Budesonid còn được sử dụng trong điều trị bệnh Crohn hoạt động dưới dạng nang chứa vi hạt kháng dịch vị.

Cơ chế tác động chính xác của budesonid trong điều trị bệnh Crohn vẫn chưa rõ ràng. Tuy nhiên, có thể hiểu rằng thuốc tác động bằng cách ức chế miễn dịch và chống viêm tại chỗ mạnh mẽ.

Budesonid cũng được sử dụng trong điều trị một số bệnh về da tại chỗ dưới dạng kem, thuốc mỡ 0,025% hay lotio.

Budesonid được đánh giá là có khả dụng sinh học trên toàn thân thấp hơn so với các corticoid thông thường khác,nhờ vậy mà có khả năng chống viêm tại chỗ tốt và ít có tác dụng lên toàn thân. Điều này xảy ra vì budesonid bị bất hoạt nhanh chóng ở gan sau khi hấp thụ toàn thân.

Budesonid là một corticosteroid tan được trong lipid, do đó, điều này cho phép đưa Budesonid vào đường hô hấp một cách gần như hoàn toàn mà vẫn giảm thiểu sự hấp thụ ra toàn thân.

Việc sử dụng corticosteroid hít trong thời gian dài đã được chứng minh là giúp giảm rõ rệt triệu chứng và cải thiện chức năng phổi ở người bệnh hen nhẹ. Sử dụng lâu dài corticosteroid hít cũng giảm nhu cầu sử dụng corticosteroid uống ở người bệnh hen nặng hơn.

Trái với thuốc kích thích trên beta và theophylline, corticosteroid dạng hít làm giảm tính tăng phản ứng của phế quản ở người bệnh.

Corticosteroid thể hiện hiệu quả trong điều trị hen phế quản; thuốc giảm viêm niêm mạc phế quản, làm giảm phù và tiết nhầy trong phế quản.

Do đó, việc sử dụng corticosteroid hít là lựa chọn tốt để điều trị dự phòng hen khi người bệnh phải sử dụng thuốc kích thích beta 2 tác dụng ngắn nhiều lần trong ngày. Việc dùng corticosteroid hít đều đặn và theo hướng dẫn sẽ mang lại kết quả tốt sau 3-7 ngày sử dụng.

Cơ chế tác dụng của Budesonid là do nó là một corticosteroid có khả năng chống viêm, chống dị ứng và ức chế miễn dịch rõ rệt. Budesonid giảm phản ứng viêm bằng cách ức chế hoạt động của phospholipase A2, làm giảm tổng hợp prostaglandin.

Budesonid cũng làm tăng nồng độ lipocortin, một protein có tác dụng giảm sự tổng hợp của prostaglandin từ phospholipid.

Budesonid giảm tính thấm của mao mạch bằng cách ức chế hoạt động của kinin và nội độc tố vi khuẩn, đồng thời giảm lượng histamin tiết ra từ bạch cầu ưa base.

Ứng dụng trong y học của Budesonid

Bệnh hen suyễn

Budesonid được sử dụng bằng ống hít định liều hoặc máy phun sương để duy trì và điều trị dự phòng bệnh hen suyễn, bao gồm cả những bệnh nhân cần dùng corticosteroid đường uống.

Tham khảo thêm một số thuốc điều trị hen suyễn phổ biến như Budesonid/Formoterol, Formoterol, Salbutamol.

Bệnh viêm ruột

Các công thức của budesonid giải phóng chậm là một phương pháp điều trị hiệu quả cho bệnh Crohn từ nhẹ đến trung bình liên quan đến hồi tràng và/hoặc đại tràng lên .

Budesonid giúp làm thuyên giảm bệnh ở những người bị viêm loét đại tràng.

Budesonid có hiệu quả cao và được khuyến cáo là thuốc được lựa chọn trong viêm đại tràng vi thể, để khởi phát và duy trì sự thuyên giảm cho cả viêm đại tràng lympho bào và viêm đại tràng collagen .

Viêm mũi dị ứng

Budesonid ở dạng thuốc xịt mũi là một thuốc điều trị viêm mũi dị ứng .

Viêm thực quản tăng bạch cầu ái toan

Budesonid tại chỗ có tác dụng đáng kể trong viêm thực quản tăng bạch cầu ái toan. Đối ứng dụng điều trị này, Budesonid được bào chế dưới dạng viên nén phân tán trong miệng và được bán dưới tên thương hiệu Jorveza.

Bệnh Berger

Budesonid được chỉ định để giảm protein niệu (tăng nồng độ protein trong nước tiểu) ở người lớn mắc bệnh thận immunoglobulin A (IgA) nguyên phát (bệnh Berger) có nguy cơ tiến triển bệnh nhanh chóng.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống, Budesonid được hấp thu hoàn toàn và nhanh, tuy nhiên sinh khả dụng toàn thân kém (khoảng 10%) do chuyển hóa lần đầu tại gan mạnh, đặc biệt là do isoenzym CYP3A4 cytochrom P450.

Hấp thu toàn thân

Xịt qua mũi: Đạt khoảng 34% hấp thu.

Hít qua miệng: Đạt khoảng 39% liều hít.

Uống ( viên nang giải phóng chậm): Cmax huyết tương (2,2 ng/ml) đạt được sau 0,5 – 10 giờ.

Thời gian đạt được Cmax trong huyết thanh:

Dạng uống: Từ 30 đến 600 phút.

Dạng phun sương: Từ 10 đến 30 phút.

Dạng hít qua miệng: khoảng 10 phút.

Phân bố

Thể tích phân bố của budesonid

Trẻ em 4-6 tuổi là 3 lít/kg

Người lớn là 200 lít hoặc khoảng 2,2 – 3,9 lít/kg.

Khả năng Budesonid liên kết với protein huyết tương khoảng 85 – 90%.

Budesonid có khả năng phân bố vào sữa mẹ tuy nhiên mức rất thấp, khoảng 0,3% – 1% liều dùng cho mẹ .

Chuyển hóa

Budesonid trải qua chuyển hóa bước đầu mạnh ở gan, chủ yếu do isoenzym CYP3A4 cytochrome P450, thành hai chất chuyển hóa chính là 16 alpha-hydroxyprednisolon và 6 beta-hydroxybudesonid có hoạt tính glucocorticosteroid yếu (dưới 1% so với thuốc gốc).

Sinh khả dụng

Phun sương: Ở trẻ em 4-6 tuổi đạt khoảng 6%.

Uống: Đạt khoảng 10%.

Hít qua miệng: Ở người lớn đạt khoảng 39%.

Thời gian bán thải Budesonid ở trẻ em:

Dạng phun sương: trẻ từ 4-6 tuổi khoảng 2-3 giờ.

Trẻ 10-14 tuổi là 1,5 giờ.

Người lớn là 2-3,6 giờ

Thải trừ

Budesonid được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu và phân dưới dạng các chất đã chuyển hóa; khoảng 60 – 66% liều thuốc dùng được đào thải qua thận.

Phương pháp sản xuất

Không có thông tin

Độc tính của Budesonid

Quá liều corticosteroid cấp tính hiếm khi xảy ra, tuy nhiên việc dùng corticosteroid liều cao kéo dài có thể dẫn đến cường vỏ não và ức chế trục thượng thận.

Trong nghiên cứu được thực hiện trên chuột: Liều uống 200 mg Budesonid gây tử vong cho chuột cái trong khi liều uống 400 mg gây tử vong cho chuột đực.

Tương tác của Budesonid với thuốc khác

Mặc dù thông tin về những tương tác thuốc cụ thể với Budesonid, nhưng có những báo cáo rằng Budesonid có thể tương tác với một số loại thuốc khác, như sau:

Thuốc gây cảm ứng enzym gan: Như Barbiturat, phenytoin, rifampicin có khả năng gây cảm ứng enzym gan và có thể làm tăng quá trình chuyển hóa corticosteroid, gây giảm nồng độ Budesonid trong huyết tương.

Oestrogen: Có thể làm tăng tác dụng của hydrocortison, tuy nhiên, tương tác với Budesonid vẫn chưa được báo cáo. Tuy nhiên, cần tránh phối hợp thuốc này với Budesonid

Thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs): Có thể làm tăng nguy cơ loét dạ dày – ruột khi dùng chung với corticosteroid.

Thuốc tăng đào thải kali: Có thể làm tăng tác dụng gây thải kali của corticosteroid.

Thuốc và thực phẩm ức chế enzym CYP3A4: Như erythromycin, itraconazole, clarithromycin, ketoconazole, indinavir, ritonavir, saquinavir có khả năng làm tăng nồng độ budesonid trong huyết tương. Cần theo dõi các dấu hiệu cường tuyến thượng thận và cân nhắc giảm liều Budesonid khi sử dụng chung với các thuốc này.

Uống thuốc dạng viên nang Budesonid giải phóng chậm với nước ép bưởi: Có khả năng làm tăng gấp đôi nồng độ Budesonid trong huyết tương. Nên tránh sử dụng cùng lúc.

Thuốc cường isoenzym CYP3A4: Dùng chung các thuốc này với Budesonid có thể làm giảm nồng độ Budesonid trong huyết tương.

Lưu ý khi dùng Budesonid

Lưu ý và thận trọng chung

Khi dừng dùng Budesonid toàn thân: nên ngừng thuốc 1 cách từ từ để tránh suy tuyến thượng thận nặng. Sau khi ngừng dùng corticosteroid, người bệnh cần hồi phục chức năng HPA (trục dưới đồi – tuyến yên – thượng thận) có thể mất vài tháng.

Hít Budesonid có thể gây co thắt phế quản, nếu trong trường hợp cần thiết cần ngay lập tức sử dụng kèm thuốc chủ vận p-adrenergic.

Cần phải sử dụng cẩn thận hoặc không dùng budesonid ở những người bị nhiễm khuẩn M. tuberculosis ở đường hô hấp, bị herpes mắt hay nhiễm nấm toàn thân.

Budesonid dùng qua đường miệng được báo cáo là có thể gây ra glôcôm, tăng nhãn áp hay đục thủy tinh thể. Do đó, đối với dạng dùng này, người bệnh cần thận trọng.

Sử dụng Budesonid dạng nang giải phóng kéo dài cần thận trọng đối với những người bị lao, tăng huyết áp, đái tháo đường, loãng xương, loét dạ dày tá tràng, glôcôm hoặc đục thủy tinh thể.

Sử dụng budesonid toàn thân và tại chỗ trong thời gian dài có thể gây ra quá trình phát triển quá trình miễn dịch ở miệng, họng, khí quản và phổi tuy nhiên báo cáo này vẫn chưa có đủ bằng chứng xác thực.

Bệnh nhân bị bệnh Crohn hay bệnh nhân mắc các chứng tổn thương gan mức độ vừa hoặc nặng, cần được giám sát chặt chẽ khi dùng Budesonid vì có thể làm tăng các triệu chứng và dấu hiệu của tăng năng tuyến thượng thận.

Đối với những bệnh nhân này, cần giảm liều budesonid.

Lưu ý cho người đang mang thai

Hạn chế việc sử dụng thuốc trong thời kỳ mang thai, trừ khi có lợi ích lớn hơn so với nguy cơ. Trường hợp bắt buộc phải sử dụng Budesonid trong thai kỳ, nên ưu tiên sử dụng dạng Budesonid hít để giảm tác động toàn thân.

Lưu ý cho người đang cho con bú

Nghiên cứu trên dược động học cho thấy rằng Budesonid được bài tiết vào sữa mẹ. Mặc dù chưa có báo cáo cụ thể về các tác động có hại đến trẻ bú nhưng khuyến cáo không sử dụng Budesonid cho nhóm đối tượng này.

Lưu ý cho người vận hành máy móc hay lái xe

Cần thận trọng khi dùng Budesonid cho nhóm đối tượng này.

Một vài nghiên cứu về Budesonid trong Y học

Các yếu tố dự đoán nguy cơ đợt cấp và đáp ứng với budesonide ở bệnh nhân mắc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính: một phân tích hậu kiểm của ba thử nghiệm ngẫu nhiên

Bối cảnh: Số lượng bạch cầu ái toan trong máu ngoại vi có thể giúp xác định những bệnh nhân mắc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD), những người sẽ ít bị đợt cấp hơn khi dùng corticosteroid dạng hít (ICS). Các phân tích post-hoc trước đây đã đề xuất các ngưỡng bạch cầu ái toan vừa tùy tiện vừa hạn chế trong việc đánh giá các tương tác phức tạp của đáp ứng điều trị. Chúng tôi đã lập mô hình số lượng bạch cầu ái toan như một biến số liên tục để xác định các đặc điểm xác định cả nguy cơ đợt cấp và đáp ứng lâm sàng với ICS ở bệnh nhân COPD.

Phương pháp: Chúng tôi đã phân tích dữ liệu từ ba thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng của AstraZeneca về budesonide-formoterol ở bệnh nhân COPD có tiền sử đợt cấp và số lượng bạch cầu ái toan trong máu hiện có. Bệnh nhân có tiền sử hen suyễn đã được loại trừ. Phân tích hồi quy nhị thức âm được thực hiện bằng cách sử dụng các spline để mô hình hóa các biến liên tục để nghiên cứu kết quả chính của tỷ lệ trầm trọng hàng năm được điều chỉnh theo thời gian tiếp xúc và thiết kế nghiên cứu. Các thử nghiệm được đăng ký với ClinicalTrials.gov, NCT00206167 , NCT00206154 và NCT00419744 .

Kết quả: 4528 bệnh nhân đã được nghiên cứu. Sự gia tăng phi tuyến tính của các đợt kịch phát xảy ra cùng với sự gia tăng số lượng bạch cầu ái toan ở những bệnh nhân chỉ dùng formoterol. Với số lượng bạch cầu ái toan là 0·10 × 10 9 tế bào mỗi L trở lên, hiệu quả điều trị đáng kể đã được ghi nhận đối với việc giảm đợt cấp bằng budesonide-formoterol so với chỉ dùng formoterol (tỷ lệ tỷ lệ 0·75, KTC 95% 0·57-0·99 ; p tương tác =0·015). Các tương tác đã được quan sát giữa số lượng bạch cầu ái toan và tác dụng điều trị của budesonide-formoterol so với formoterol trên Bảng câu hỏi về Hô hấp của St George (p tương tác =0·0043) và FEV 1 trước thuốc giãn phế quản (tác động tuyến tính p<0·0001, p tương tác=0·067). Chỉ số lượng bạch cầu ái toan và tiền sử hút thuốc là những yếu tố dự báo độc lập về đáp ứng với budesonide-formoterol trong việc làm giảm các đợt cấp (số lượng bạch cầu ái toan, tương tác p =0·013; tiền sử hút thuốc, tương tác p =0·015).

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Budesonid , truy cập ngày 27/07/2023.
2. Pubchem, Budesonid, truy cập ngày 27/07/2023.
3. Bafadhel, M., Peterson, S., De Blas, M. A., Calverley, P. M., Rennard, S. I., Richter, K., & Fagerås, M. (2018). Predictors of exacerbation risk and response to budesonide in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a post-hoc analysis of three randomised trials. The Lancet Respiratory Medicine, 6(2), 117-126.