Danh pháp

Tên chung quốc tế

Bromazepam

Tên danh pháp theo IUPAC

7-bromo-5-pyridin-2-yl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one

Nhóm thuốc

Thuốc giải lo âu nhóm benzodiazepine

Mã ATC

N – Thuốc hệ thần kinh

N05 – Thuốc an thần

N05B – Thuốc giảm lo âu

N05BA – Các dẫn chất của Benzodiazepin

N05BA08 – Bromazepam

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

D

Mã UNII

X015L14V0O

Mã CAS

1812-30-2

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C14H10BrN3O

Phân tử lượng

316.15 g/mol

Cấu trúc phân tử

Bromazepam là một dẫn xuất của benzodiazepine. Cấu trúc phân tử của nó bao gồm một diazepine nối với vòng benzen và vòng pyridin, vòng benzen có một nguyên tử nitơ duy nhất thay thế một trong các nguyên tử cacbon trong cấu trúc vòng. Nó là một 1,4-benzodiazepine, có nghĩa là nitrogens trên vòng diazepine bảy mặt nằm ở vị trí 1 và 4.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 1

Diện tích bề mặt tôpô: 54.4Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 19

Các tính chất đặc trưng

Độ tan trong nước: 0.0399 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 2.65

Chu kì bán hủy: 10-20 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 70%

Dạng bào chế

Viên nén: 1.5 mg, 3 mg, 6 mg (Bromalex, Bromazepam Biogaran 6 mg)

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Để ngăn chặn sự phân hủy và biến đổi không mong muốn, bromazepam thường được lưu trữ ở nhiệt độ phòng, tránh ánh nắng mặt trời và nhiệt độ cao. Nơi lưu trữ nên có độ ẩm thấp để tránh sự hấp thụ độ ẩm và sự hình thành của các chất bị hỏng. Chất liệu đóng gói phải đảm bảo không có sự tương tác không mong muốn giữa bromazepam và chất liệu đóng gói, nhưng cũng đảm bảo khả năng ngăn chặn ánh sáng và độ ẩm.

Nguồn gốc

Bromazepam 6mg là thuốc gì? Bromazepam là một loại thuốc an thần và chống lo âu thuộc nhóm các thuốc benzodiazepine. Nó được phát hiện và phát triển bởi hãng dược phẩm Roche.

Roche là một công ty dược phẩm toàn cầu có trụ sở tại Basel, Thụy Sĩ. Họ đã thực hiện nghiên cứu và phát triển bromazepam vào những năm đầu tiên của thập kỷ 1960. Sau đó, vào năm 1963, bromazepam được giới thiệu lần đầu tiên vào thị trường dưới tên thương hiệu Lexotan, là một biệt dược của Roche. Bromazepam sau đó đã được cấp phép và phân phối với nhiều tên thương hiệu khác nhau ở nhiều quốc gia khác nhau.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Bromazepam là một trong số các loại thuốc benzodiazepine cổ điển, bao gồm diazepam, clonazepam, oxazepam, lorazepam, nitrazepam, flurazepam và clorazepate.

Cơ chế hoạt động của bromazepam liên quan đến tác động của nó lên các thụ thể GABA trong hệ thần kinh. Bromazepam gây ra sự thay đổi hình dạng của thụ thể GABA và làm tăng tác dụng ức chế của chất GABA. Thực chất, nó hoạt động như một bộ điều biến tích cực, tăng cường phản ứng của các thụ thể khi chúng được kích hoạt bởi GABA hoặc các chất chủ vận khác (như rượu).

Trái ngược với barbital, bromazepam không phải là chất kích hoạt trực tiếp của thụ thể GABA, mà thay vào đó, nó tăng cường hoạt động tự nhiên của chất dẫn truyền thần kinh. Bromazepam được coi là một loại benzodiazepine tác dụng trung bình và có độ hòa tan ưa mỡ vừa phải so với các loại thuốc khác trong cùng nhóm, được chuyển hóa trong gan qua con đường oxy hóa. Nó không có bất kỳ hoạt tính chống trầm cảm hoặc chống loạn thần nào.

Khi sử dụng bromazepam vào ban đêm, nó dẫn đến một sự giảm đáng kể trong việc tiết axit dạ dày trong lúc ngủ, sau đó là một sự phục hồi đáng kể trong việc sản xuất axit dạ dày vào ngày hôm sau.

Bromazepam cũng làm thay đổi trạng thái điện não của não, gây ra sự gia tăng hoạt động beta và giảm hoạt động alpha trong các bản ghi điện não đồ.

Ứng dụng trong y học

Bromazepam là một loại thuốc benzodiazepine có ứng dụng quan trọng trong lĩnh vực y học. Nhờ vào khả năng ức chế hệ thần kinh trung ương và tác động an thần, bromazepam được sử dụng rộng rãi để điều trị các rối loạn tâm lý và thần kinh. Dưới đây là một số ứng dụng chính của bromazepam trong y học:

Giảm lo âu và căng thẳng: Bromazepam là một trong những thuốc chống lo âu hiệu quả, được sử dụng để giảm các triệu chứng lo lắng, căng thẳng và rối loạn giấc ngủ do căng thẳng tâm lý. Thường được dùng trong các tình huống căng thẳng ngắn hạn hoặc tình trạng lo âu cơ bản, bromazepam giúp cải thiện tâm trạng và tăng cường cảm giác thoải mái.

Điều trị rối loạn giấc ngủ: Do tác dụng an thần của mình, bromazepam được sử dụng để hỗ trợ điều trị các rối loạn giấc ngủ, đặc biệt là mất ngủ do lo lắng và căng thẳng. Thuốc giúp cải thiện chất lượng giấc ngủ và giảm thời gian mất ngủ, giúp bệnh nhân nhanh chóng hồi phục sức khỏe sau giấc ngủ không đủ.

Điều trị rối loạn trầm cảm: Bromazepam có thể được sử dụng như một phần của điều trị rối loạn trầm cảm dự phòng hoặc nhằm giảm các triệu chứng lo âu và khó chịu khi điều trị trầm cảm. Tuy nhiên, việc sử dụng bromazepam cho rối loạn trầm cảm cần cân nhắc cẩn thận để tránh tạo ra phản ứng dội ngược và phụ thuộc.

Giảm các triệu chứng rối loạn tự kỷ: Trong một số trường hợp, bromazepam có thể được sử dụng để giảm các triệu chứng rối loạn tự kỷ, như cảm giác không an toàn, lo lắng xã hội và tương tác xã hội kém.

Hỗ trợ điều trị cơn co giật: Bromazepam có thể được sử dụng như một phần của quá trình điều trị cơn co giật do tác dụng ức chế hệ thần kinh trung ương của nó. Tuy nhiên, việc sử dụng bromazepam trong trường hợp này cần được giám sát cẩn thận để tránh tình trạng lạm dụng và phản ứng dội ngược.

Giảm lo lắng và sợ hãi trước các ca phẫu thuật và quá trình chẩn đoán: Bromazepam có thể được sử dụng như một thuốc giãn cơ và an thần trước quá trình chẩn đoán hoặc phẫu thuật để giảm lo lắng và đảm bảo quá trình diễn ra thuận lợi.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống, tỷ lệ sinh khả dụng của bromazepam là 84%. Nồng độ đỉnh trong huyết tương thường đạt được trong khoảng thời gian từ 1 đến 4 giờ sau khi dùng. Bromazepam có khả năng hấp thu tốt khi dùng qua đường uống.

Phân bố

Thể tích phân bố của bromazepam là 1,56 L/kg. Nó kết hợp với protein huyết tương khoảng 70%.

Chuyển hóa

Bromazepam trải qua quá trình chuyển hóa tại gan, thông qua con đường oxy hóa, mà một trong những loại enzyme tham gia là Cytochrome P450. Một trong những chất chuyển hóa quan trọng là 3-hydroxybromazepam, có hoạt tính dược lý và thời gian bán hủy tương tự như hợp chất gốc.

Thải trừ

Quá trình loại bỏ bromazepam diễn ra chủ yếu qua nước tiểu (69%) dưới dạng chất chuyển hóa. Tốc độ thanh thải của bromazepam là 0,82 mL/phút/kg. Thời gian bán hủy sinh học của thuốc là khoảng 10-20 giờ.

Phương pháp sản xuất

Bromazepam có thể được tổng hợp theo phương trình sau:

Độc tính ở người

Bromazepam thường liên quan đến nguy cơ quá liều thuốc. Quá liều bromazepam có thể gây ra tình trạng hôn mê kiểu alpha nghiêm trọng. Độc tính của bromazepam khi dùng quá liều tăng lên khi kết hợp với các thuốc ức chế thần kinh trung ương khác, như rượu hoặc thuốc ngủ an thần. Mặc dù bromazepam là một chất điều biến tích cực và không phải là chất chủ vận, nhưng so với các sản phẩm cũ thuộc nhóm barbiturat, khả năng gây ra quá liều là ít hơn. Việc tiêu thụ bromazepam chỉ rất hiếm khi gây tử vong ở người lớn khỏe mạnh.

Tính an toàn

Bromazepam tác dụng phụ? Bromazepam, giống như các loại thuốc benzodiazepin khác, có khả năng lạm dụng, lạm dụng và gây phụ thuộc. Theo ghi nhận của nhiều chuyên gia tâm thần, bromazepam có khả năng bị lạm dụng cao hơn so với các thuốc benzodiazepin khác do khả năng tái hấp thu và bắt đầu tác dụng nhanh.

Trên toàn cầu, bromazepam bị chống chỉ định và nên sử dụng thận trọng cho phụ nữ mang thai, người già, bệnh nhân có tiền sử nghiện rượu hoặc lạm dụng các chất khác và trẻ em.

Vào năm 1987, một nhóm các nhà khoa học do Ochs dẫn đầu đã báo cáo rằng bromazepam có hiệu ứng khác nhau ở những đối tượng cao tuổi, thể hiện qua việc thời gian đào thải, nồng độ đỉnh trong huyết thanh và phần tự do trong huyết thanh tăng lên đáng kể, và độ thanh thải qua đường uống cũng như thể tích phân bố giảm đáng kể. Do đó, người cao tuổi nên được điều trị với liều thấp hơn so với bệnh nhân trẻ tuổi.

Bromazepam được phân loại là thuốc thai kỳ loại D, điều này có nghĩa là bromazepam đã được chứng minh là gây hại cho thai nhi. Tờ rơi thông tin sản phẩm của hãng Hoffman LaRoche cũng cảnh báo không nên cho con bú khi sử dụng bromazepam. Đã có ít nhất một báo cáo về hội chứng đột tử ở trẻ sơ sinh liên quan đến việc cho con bú trong khi dùng bromazepam.

Tương tác với thuốc khác

Tương tác dược lực

Thuốc Opioids: Sử dụng Bromazepam đồng thời với các loại thuốc Opioids có thể tăng nguy cơ gây chìm sâu vào giấc ngủ, ức chế hô hấp, gây mê và thậm chí tử vong do tác dụng phụ tăng cường lên hệ thần kinh trung ương.

Các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương khác: Bromazepam có thể tăng cường tác dụng trầm cảm trung ương khi kết hợp với các dẫn xuất morphin (loại thuốc giảm đau, giảm ho và các phương pháp điều trị thay thế ngoại trừ Buprenorphine); các loại thuốc chống loạn thần; thuốc an thần; các loại thuốc giải lo âu khác; thuốc gây tê; các loại thuốc chống trầm cảm; thuốc kháng histamine H1 có tác dụng an thần; thuốc giảm huyết áp trung ương; thuốc chống co giật; baclofen; thalidomide.

Buprenorphine: Khi dùng Bromazepam đồng thời, tăng nguy cơ suy hô hấp và có thể gây tử vong.

Clozapine: Khi kết hợp Bromazepam và Clozapine, tăng nguy cơ suy sụp hô hấp và/hoặc ngừng tim.

Tương tác dược động

Cần cẩn thận khi sử dụng Bromazepam đồng thời với các loại thuốc ức chế men gan CYP3A4, vì điều này có thể làm tăng nồng độ Bromazepam trong huyết tương. Nên xem xét giảm liều lượng khi dùng đồng thời với các chất ức chế CYP3A4 mạnh (ví dụ như thuốc chống nấm azole, chất ức chế protease hoặc một số loại macrolid).

Trong trường hợp sử dụng các loại thuốc giảm đau gây mê, cũng có thể xảy ra tình trạng hưng phấn, dẫn đến tăng nguy cơ phụ thuộc. Do đó, cần hết sức thận trọng trong việc sử dụng các loại thuốc này đồng thời với Bromazepam.

Lưu ý khi sử dụng Bromazepam

Tác dụng giảm dần: Việc sử dụng lặp lại Benzodiazepin và các thuốc tương tự có thể dẫn đến tác dụng giảm dần mặc dù sử dụng cùng một liều lượng trong vài tuần. Dùng Bromazepam và các loại thuốc này trong thời gian dài có thể gây lệ thuộc về thể chất và tâm lý.

Yếu tố ảnh hưởng đến lệ thuộc: Có nhiều yếu tố khác nhau có thể ảnh hưởng đến việc phát triển sự lệ thuộc, bao gồm: thời gian điều trị, liều lượng, tiền sử nghiện, bao gồm cả nghiện rượu. Sự lệ thuộc có thể xảy ra ở liều điều trị và/hoặc ở những bệnh nhân không có yếu tố nguy cơ cá nhân và điều này có thể khiến ngừng điều trị với bromazepam.

Triệu chứng phụ khi ngưng điều trị: Một số triệu chứng phổ biến khi ngừng điều trị gồm: mất ngủ, nhức đầu, tiêu chảy, lo lắng cực độ, đau cơ, căng thẳng, khó chịu, lo lắng, lú lẫn. Trong trường hợp nghiêm trọng, có thể xuất hiện các triệu chứng như chảy máu, tăng cường hoạt động hoặc thậm chí lú lẫn tạm thời, dị cảm cơ thể, tăng sự nhạy cảm với ánh sáng, tiếng ồn và tiếp xúc vật lý, cá nhân hóa, vô hiệu hóa, hiện tượng ảo giác, co giật.

Triệu chứng cai thuốc: Các triệu chứng cai thuốc có thể xuất hiện trong vòng vài ngày sau khi ngừng điều trị. Đối với thuốc Benzodiazepin tác dụng ngắn, đặc biệt nếu sử dụng liều cao, các triệu chứng thậm chí có thể xuất hiện giữa hai liều.

Thông báo cho bệnh nhân: Khi sử dụng thuốc Benzodiazepin tác dụng kéo dài, cần thông báo cho bệnh nhân rằng việc chuyển sang dùng thuốc Benzodiazepin tác dụng ngắn có thể dẫn đến các triệu chứng cai nghiện.

Tương tác và lạm dụng: Kết hợp một số loại thuốc Benzodiazepin, bất kể chỉ định giảm lo âu hoặc gây mê, có thể làm tăng nguy cơ lệ thuộc thuốc. Các trường hợp lạm dụng cũng đã được báo cáo, đặc biệt là ở những bệnh nhân lạm dụng các chất gây nghiện khác hoặc không. Bromazepam nên được sử dụng cẩn thận ở những bệnh nhân có tiền sử nghiện, bao gồm cả rượu.

Hiện tượng dội ngược: Cần lưu ý về hiện tượng dội ngược khi ngừng điều trị với thuốc. Triệu chứng như lo lắng và mất ngủ đã được điều trị bằng Benzodiazepin và các loại thuốc liên quan có thể tái phát mạnh hơn. Cần giảm dần liều lượng khi muốn ngưng thuốc.

Cảnh báo đối với người cao tuổi: Benzodiazepin và các thuốc liên quan nên được sử dụng thận trọng ở người cao tuổi vì có thể gây ảnh hưởng đến hô hấp và gây giãn cơ, gây nguy cơ té ngã và hậu quả nghiêm trọng. Nên dùng liều thấp nhất có thể ở người cao tuổi.

Không dùng một mình cho trầm cảm: Benzodiazepin và các loại thuốc liên quan không nên được sử dụng đơn độc trong điều trị trầm cảm hoặc lo lắng liên quan đến trầm cảm. Nên sử dụng Bromazepam cẩn thận và giới hạn thời gian điều trị ở những bệnh nhân có các dấu hiệu và triệu chứng của rối loạn trầm cảm hoặc có khuynh hướng tự tử. Benzodiazepin không được khuyến cáo là liệu pháp đầu tay cho các bệnh rối loạn tâm thần.

Giảm dần liều lượng: Cần giảm dần liều từ từ và thông báo cho bệnh nhân về khả năng xảy ra hiện tượng dội ngược.

Hiệu ứng ở những đối tượng đặc biệt: Ở một số người, Benzodiazepin và các thuốc liên quan có thể gây ra sự thay đổi với các mức độ khác nhau về ý thức, hành vi và trí nhớ, bao gồm mất ngủ, ác mộng, lo lắng, căng thẳng, hung hăng, tức giận, ảo tưởng, ảo giác, mơ mơ hồ hồ, loạn thần, ức chế với bốc đồng, hưng phấn, cáu kỉnh, chứng hay quên gây ra trạng thái gián đoạn trong việc ghi nhớ. Khi xảy ra những biểu hiện này cần ngưng điều trị với bromazepam. Những phản ứng này dễ xảy ra hơn ở trẻ em và người cao tuổi.

Sự tồn tại trong cơ thể: Benzodiazepin và các thuốc liên quan tồn tại trong cơ thể trong khoảng 5 lần thời gian bán hủy. Có thể cần điều chỉnh liều lượng trong trường hợp này và bệnh nhân nên được theo dõi thường xuyên khi bắt đầu điều trị để giảm liều lượng và/hoặc tần suất dùng thuốc và để ngăn ngừa sự tích lũy thuốc liên quan đến sự quá liều.

Tác dụng đối với suy hô hấp: Cần cân nhắc tác dụng gây trầm cảm của Benzodiazepin và các thuốc liên quan ở những bệnh nhân bị suy hô hấp (đặc biệt vì lo lắng và kích động có thể là dấu hiệu cảnh báo về chức năng hô hấp suy giảm, điều này cần được xem xét trong phòng chăm sóc đặc biệt). Nên giảm liều.

Một vài nghiên cứu của Bromazepam trong Y học

Bromazepam trong lo lắng tổng quát

Bromazepam được so sánh với giả dược và với chlorprothixene trong một thử nghiệm đa trung tâm so sánh nhóm mù đôi, ngẫu nhiên trong thực hành chung. Hai trăm bốn mươi lăm bệnh nhân mắc chứng rối loạn lo âu lan tỏa (DSM-III 1980) được điều trị trong 2 tuần với hai liều bromazepam, 3 mg hoặc chlorprothixene, 15 mg hoặc giả dược mỗi ngày.

Mức giảm trung bình trong xếp hạng Lo âu của Hamilton là 12 (bromazepam), 10,3 (chlorprothixene) và 7,3 (giả dược). Nghiên cứu cho thấy sự vượt trội đáng kể của bromazepam so với giả dược (sự khác biệt trung bình 3,3, giới hạn tin cậy 95%: 0,3 và 6,1) nhưng không hơn chlorprothixene (sự khác biệt trung bình 1,4, giới hạn tin cậy 95% -0,8 và +3,5).

Tỷ lệ mệt mỏi, buồn ngủ và chứng mất ngủ cao hơn đáng kể đã được tìm thấy trên bromazepam và chlorprothixene so với giả dược. Khả năng dung nạp được đánh giá là “ít nhất là tốt” ở 85,6% đối với bromazepam, 86% đối với chlorprothixene và 87,8% đối với giả dược. Việc điều trị tâm sinh lý trước đó cũng như sự hiện diện của căng thẳng tâm lý xã hội đều không có ảnh hưởng rõ rệt.

Bromazepam và chlorprothixene đều vượt trội so với giả dược trong các trạng thái lo âu tổng quát được điều trị trong thực tế nói chung, nhưng những cải thiện tự phát/tác dụng giả dược là đáng kể.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Bromazepam, truy cập ngày 26 tháng 7 năm 2023.
2. Kragh-Sørensen, P., Holm, P., Fynboe, C., Schaumburg, E., Andersen, B., Bech, P., & Pichard, J. (1990). Bromazepam in generalized anxiety. Randomized, multi-practice comparisons with both chlorprothixene and placebo. Psychopharmacology, 100(3), 383–386. https://doi.org/10.1007/BF02244611
3. Pubchem, Bromazepam, truy cập ngày 26 tháng 7 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội