Bretylium
Biên soạn và Hiệu đính
Dược sĩ Xuân Hạo
Danh pháp
Tên chung quốc tế
Tên danh pháp theo IUPAC
2-bromophenyl)methyl-ethyl-dimethylazanium
Nhóm thuốc
Thuốc chống loạn nhịp nhóm III
Mã ATC
C — Thuốc dùng trên hệ thống tim mạch
C01 — Thuốc điều trị cho tim mạch
C01B — Thuốc chống rung nhịp cấp I và III
C01BD — Thuốc chống loạn nhịp, loại III
C01BD02 — Bretylium
Mã UNII
RZR75EQ2KJ
Mã CAS
59-41-6
Cấu trúc phân tử
Công thức phân tử
C11H17BrN+
Phân tử lượng
243.16 g/mol
Cấu trúc phân tử
Bretylium là một cation amoni bậc bốn có 2-bromobenzyl, etyl và hai nhóm metyl gắn với nitơ.
Các tính chất phân tử
Số liên kết hydro cho: 0
Số liên kết hydro nhận: 0
Số liên kết có thể xoay: 3
Diện tích bề mặt tôpô: 0 Ų
Số lượng nguyên tử nặng: 13
Các tính chất đặc trưng
Điểm nóng chảy: 238oC
Độ hòa tan trong nước: 1,54e-04 g/L
Liên kết với protein: <5%
Thời gian bán hủy: 7-8 giờ
Cảm quan
Không có thông tin
Dạng bào chế
Thuốc tiêm ở dạng bretylium tosylate với hàm lượng 500mg/ml
Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Bretylium
Để giữ cho Bretylium ở tình trạng tốt nhất, nên lưu trữ ở nhiệt độ từ 15 đến 30 độ C và tránh ánh nắng trực tiếp. Thuốc cần được lưu giữ trong một nơi an toàn, xa tầm tay của trẻ em và vật nuôi. Không sử dụng thuốc sau khi đã hết hạn sử dụng. Nếu muốn biết cách xử lý thuốc hết hạn, cần tham khảo ý kiến của bác sĩ hoặc dược sĩ và không được vứt thuốc vào cống hoặc bồn cầu mà không có sự cho phép.
Nguồn gốc
Bretylium (cũng là bretylium tosylate ) là một chất chống loạn nhịp tim .
Lần đầu tiên được giới thiệu vào năm 1959 để điều trị tăng huyết áp. Việc sử dụng nó như một thuốc chống loạn nhịp cho rung tâm thất đã được Marvin Bacaner phát hiện và cấp bằng sáng chế vào năm 1969 tại Đại học Minnesota.
Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ đã loại bỏ bretylium khỏi hướng dẫn ECC/ACC năm 2000 của họ do hiệu quả chưa được chứng minh và các vấn đề về nguồn cung đang diễn ra. Nhiều người cho rằng những vấn đề về nguồn cung này là vấn đề về nguyên liệu thô cần thiết trong sản xuất Bretylium. Khi phát hành hướng dẫn ECC/ACC của AHA 2005, không có đề cập đến Bretylium và nó hầu như không có sẵn trên hầu hết thế giới.
Vào ngày 8 tháng 6 năm 2011, bretylium tosylate được thông báo là không có sẵn ở Hoa Kỳ sau khi Hospira Inc. yêu cầu rút NDA khỏi thị trường. Bretylium sẽ vẫn nằm trong danh sách thuốc ngừng sản xuất của FDA vì việc thu hồi thuốc này không phải do lo ngại về tính an toàn hoặc hiệu quả. Vào giữa năm 2019, nó đã được giới thiệu lại.
Dược lý và cơ chế hoạt động
Bretylium là một hợp chất amoni bậc bốn bromobenzyl tích lũy có chọn lọc trong các hạch giao cảm và các tế bào thần kinh adrenergic hậu hạch của chúng, nơi nó ức chế giải phóng norepinephrine bằng cách làm giảm tính dễ bị kích thích ở đầu dây thần kinh adrenergic. Bretylium cũng ức chế rung tâm thất và rối loạn nhịp thất.
Cơ chế hoạt động chống rung tim và chống loạn nhịp của bretylium không được công bố.
Các tác động điện sinh lý sau đây của bretylium đã được chứng minh trong các thí nghiệm trên động vật: tăng ngưỡng rung tâm thất, tăng thời gian điện thế hoạt động và thời gian trơ hiệu quả mà không làm thay đổi nhịp tim, ít ảnh hưởng đến tốc độ tăng hoặc biên độ điện thế hoạt động của tim (Giai đoạn 0) hoặc điện thế màng nghỉ (Giai đoạn 4) ở cơ tim bình thường, giảm sự chênh lệch về thời gian điện thế hoạt động giữa vùng bình thường và vùng nhồi máu,
Ứng dụng trong y học của Bretylium
Thuốc được sử dụng trong y học cấp cứu , tim mạch và các chuyên khoa khác trong suốt những năm 1980-1990 để điều trị cấp tính nhịp nhanh thất và rung tâm thất không đáp ứng với các phương pháp điều trị đầu tay khác như khử rung tim hoặc lidocain.
Nó được chống chỉ định ở những bệnh nhân bị block AV (nhĩ thất) hoặc nhiễm độc digoxin .
Bretylium chỉ nên được sử dụng trong ICU hoặc khoa cấp cứu và không được sử dụng ở nơi khác do tác dụng kịch tính và tác dụng phụ chủ yếu của nó là hạ huyết áp .
Nó được sử dụng trong nghiên cứu sinh lý và dược lý như một chất ức chế dẫn truyền giao cảm. Cơ chế hoạt động của nó là ức chế giải phóng chất dẫn truyền thần kinh từ các đầu dây thần kinh giao cảm, cả bằng cách ức chế điện thế hoạt động ở các đầu dây thần kinh và các cơ chế khác. Tính đặc hiệu của nó đối với các dây thần kinh giao cảm đạt được vì nó là chất nền cho chất vận chuyển noradrenaline; do đó, nó tích tụ bên trong các đầu dây thần kinh có chất vận chuyển này.
Bretylium gây ra sự ức chế cụ thể và lâu dài đối với nhiều phản ứng kích thích và ức chế gây ra bởi sự kích thích điện của hệ thần kinh giao cảm ngoại biên, có thể là do làm suy giảm sự dẫn truyền xung động trong tế bào thần kinh adrenergic dẫn đến sự thất bại của việc giải phóng noradrenaline và adrenaline. Hiệu ứng này, sẽ được gọi là tác dụng ngăn chặn tế bào thần kinh adrenergic, có trước tác dụng giống giao cảm yếu.
Với tác động của của bretylium, tác dụng của adrenaline và noradrenaline tăng lên, như sau khi cắt bỏ giao cảm. Nồng độ tạo ra sự ngăn chặn các tế bào thần kinh adrenergic không ngăn cản sự giải phóng adrenaline và noradrenaline từ tủy thượng thận bằng cách kích thích dây thần kinh nội tạng hoặc bằng cách tiêm dimethylphenylpiperazinium iodide, cũng như không gây ra tác dụng đối giao cảm hoặc đối giao cảm.
Phong bế thần kinh cơ giống Curare xảy ra với lượng gấp 10 đến 30 lần lượng cần thiết để phong bế đáp ứng với kích thích thần kinh adrenergic đơn thuần và đi kèm với các dấu hiệu phong bế khớp thần kinh tạm thời ở hạch thần kinh tự chủ. Thân dây thần kinh adrenergic và dây thần kinh cảm giác trên da dễ dàng bị chặn trong thời gian dài bằng cách bôi bretylium tại chỗ, trong khi dây thần kinh cơ hoành của chuột thì không.
Bretylium ít ảnh hưởng đến lực đẩy của đường tiêu hóa hoặc độ nhạy cảm của cơ trơn với acetylcholine, 5-hydroxytryptamine, adrenaline hoặc noradrenaline, nhưng một lượng vừa phải làm giảm phản xạ nhu động và độ nhạy cảm của hồi tràng chuột lang với histamine.
Dược động học
Hấp thu
Thời gian phát huy tác động là sau 20 phút và hiệu quả được kéo dài 6 giờ.
Phân bố
Thể tích phân bố vào khoảng 3 – 7 lít /kg, ít được phân bố vào thần kinh trung ương.
Tỉ lệ gắn kết với protein khá thấp chỉ khoảng < 5%.
Chuyển hóa
Không có bất kỳ chất chuyển hóa nào được tìm thấy ở người và cả động vật trên thí nghiệm
Thải trừ
Thời gian bán hủy cuối cùng ở bốn người tình nguyện bình thường trung bình là 7,8 ± 0,6 giờ (trong khoảng 6,9-8,1). Trong quá trình chạy thận nhân tạo, nồng độ bretylium trong động mạch và tĩnh mạch của bệnh nhân này giảm nhanh chóng, dẫn đến thời gian bán hủy là 13 giờ.
Chủ yếu thải trừ qua nước tiểu (khoảng 80% – 90% liều thuốc ở dạng thuốc không đổi).
Độc tính của Bretylium
Đường miệng, chuột nhắt: LD 50 = 400 mg/kg. Trong trường hợp rối loạn nhịp tim đe dọa tính mạng, việc dùng quá liều bretylium có thể gây rủi ro cho bệnh nhân cao hơn so với quá liều tiềm ẩn. Tuy nhiên, một trường hợp vô tình dùng quá liều đã được báo cáo trong đó tiêm tĩnh mạch nhanh 30 mg/kg thay vì liều dự kiến 10 mg/kg trong một đợt nhịp nhanh thất. Kết quả tăng huyết áp rõ rệt, sau đó là hạ huyết áp kháng trị kéo dài. Bệnh nhân chết sau 18 giờ trong tình trạng vô tâm thu, phức tạp do suy thận và viêm phổi do hít. Nồng độ bretylium trong huyết thanh là 8000 ng/mL.
Tương tác của Bretylium với thuốc khác
Digitalis Glycoside: Nếu nhịp tim bị rối loạn do sử dụng digitalis, không nên dùng bretylium.
Catecholamine: Cần đọc cảnh báo và sử dụng thận trọng.
Các chất ức chế monoamine Oxidase: Việc sử dụng bretylium sẽ làm tăng tác dụng của việc giải phóng catecholamin từ các đầu dây thần kinh do sự ức chế monoamine oxidase.
Lưu ý khi dùng Bretylium
Lưu ý và thận trọng chung
Thường xuyên sử dụng bretylium có thể dẫn đến hạ huyết áp tư thế, được chủ quan coi là chóng mặt, choáng váng hoặc ngất. Hạ huyết áp tư thế xảy ra ở một mức độ nào đó ở khoảng 50% bệnh nhân khi nằm ngửa. Hạ huyết áp có thể xảy ra ở liều thấp hơn liều cần thiết để ức chế rối loạn nhịp tim.
Bệnh nhân nên được giữ ở tư thế nằm ngửa cho đến khi tác dụng hạ huyết áp của bretylium có hiệu lực. Sự khởi đầu của hành động không thể dự đoán được nhưng có thể xảy ra sau vài ngày.
Do sự giải phóng ban đầu của norepinephrine từ các đầu dây thần kinh adrenergic bởi bretylium, tăng huyết áp thoáng qua hoặc tăng co thắt thất sớm và rối loạn nhịp tim khác có thể xảy ra ở một số bệnh nhân, đặc biệt là khi thuốc được dùng quá mạnh.
Việc giải phóng norepinephrine ban đầu do bretylium gây ra có thể làm nặng thêm độc tính của digitalis. Trong rối loạn nhịp tim đe dọa tính mạng, bretylium chỉ nên được sử dụng nếu nguyên nhân gây rối loạn nhịp tim không phải là độc tính digitalis và các thuốc chống loạn nhịp khác không hiệu quả. Nên tránh điều trị đồng thời với digitalis glycoside và bretylium.
Ở những bệnh nhân có cung lượng tim cố định (tức là tăng áp động mạch chủ hoặc động mạch phổi nặng), nên tránh bretylium vì hạ huyết áp nặng có thể do giảm sức cản ngoại biên mà không làm tăng cung lượng tim. Nếu cuộc sống của bệnh nhân bị đe dọa bởi rối loạn nhịp tim, bretylium có thể được sử dụng, nhưng truyền catecholamine nên được đưa ra ngay lập tức trong trường hợp hạ huyết áp nặng.
Ở một số bệnh nhân, tăng thân nhiệt đặc trưng bởi nhiệt độ vượt quá 106 ° F đã được báo cáo liên quan đến việc sử dụng bretylium. Sự gia tăng nhiệt độ có thể bắt đầu trong vòng một giờ hoặc muộn hơn sau khi dùng thuốc và đạt đỉnh trong vòng 1 đến 3 ngày. Nếu nghi ngờ hoặc chẩn đoán tăng thân nhiệt, nên ngừng sử dụng bretylium và bắt đầu điều trị thích hợp ngay lập tức.
Lưu ý cho cho phụ nữ mang thai
Các nghiên cứu sinh sản ở động vật chưa được tiến hành với dextrose hoặc bretylium. Người ta cũng không biết liệu dextrose hoặc bretylium có thể gây hại cho thai nhi khi dùng cho phụ nữ mang thai hoặc ảnh hưởng đến khả năng sinh sản hay không. Bretylium chỉ nên được sử dụng ở phụ nữ mang thai khi thực sự cần thiết.
Lưu ý khi dùng cho phụ nữ cho con bú
Không có thông tin có sẵn.
Lưu ý khi dùng cho người lái xe và vận hành máy móc
Không có thông tin có sẵn.
Một vài nghiên cứu về Bretylium trong Y học
Bretylium hủy bỏ giải phóng chất dẫn truyền thần kinh mà không nhất thiết hủy bỏ tiềm năng hoạt động của đầu dây thần kinh trong các đầu giao cảm
Cơ sở và mục đích: Bretylium chống loạn nhịp rất hữu ích trong thực nghiệm vì nó loại bỏ có chọn lọc sự giải phóng chất dẫn truyền thần kinh từ các đầu dây thần kinh ngoại vi giao cảm. Cơ chế hoạt động của nó dường như đã ổn định, nhưng các kết quả gần đây từ giám sát quang học của các thiết bị đầu cuối đơn lẻ hiện gợi ý một cách giải thích mới.
Phương pháp thử nghiệm: Vận chuyển trực giao chất chỉ thị Ca(2+) liên hợp dextran để theo dõi Ca(2+) trong các đầu dây thần kinh của ống dẫn tinh bị cô lập của chuột bằng kính hiển vi đồng tiêu. Trong một số thí nghiệm, sự giải phóng chất dẫn truyền thần kinh cục bộ được phát hiện bằng cách theo dõi các chất chuyển tiếp Ca(2+) của chất dẫn truyền thần kinh (NCT) trong các cơ trơn lân cận, một biện pháp truyền purinergic cục bộ. Các đầu giao cảm được xác định bằng huỳnh quang catecholamine (kích thích bằng tia cực tím) hoặc hóa mô miễn dịch sau thí nghiệm.
Kết quả chính: Bretylium (10 microM) đã loại bỏ NCT ở các điểm nối 60/61 trong suốt 2 giờ, cho thấy việc loại bỏ hiệu quả việc giải phóng chất dẫn truyền thần kinh. Tuy nhiên, bretylium không loại bỏ Ca(2+) thoáng qua do kích thích trường ở hầu hết các đầu dây thần kinh, nhưng lại làm tăng cả độ trễ điện thế hoạt động (lên 2+/-0,4 ms) và thời gian trơ tuyệt đối (lên 4+/-2 ms) ). Hóa mô miễn dịch đã chứng minh rằng 85-96% thiết bị đầu cuối được lấp đầy trực tiếp bằng đầu dò huỳnh quang liên hợp dextran có chứa Neuropeptide Y (NPY). Một kỹ thuật huỳnh quang catecholamine gây ra bởi formaldehyde-glutaraldehyde (FAGLU) đã được sửa đổi để cho phép xác định các đầu cuối giao cảm với sự hiện diện của chất chỉ thị Ca(2+). Hầu hết các thiết bị đầu cuối chứa catecholamine (dựa trên FAGLU) hoặc tiết ra ATP (vì NCT trong các tế bào cơ trơn liền kề bị bãi bỏ).
Kết luận: Bretylium có thể ức chế giải phóng chất dẫn truyền thần kinh ở hạ lưu dòng Ca(2+) mà không làm mất điện thế hoạt động của đầu dây thần kinh. Sự gia tăng do bretylium gây ra trong giai đoạn trơ tuyệt đối cho phép xác định các đầu giao cảm sống.
Tài liệu tham khảo
- Drugbank, Bretylium, truy cập ngày 15/03/2023.
- Pubchem, Bretylium, truy cập ngày 15/03/2023.
- Boura, A. L., & GREEN, A. F. (1959). The actions of bretylium: adrenergic neurone blocking and other effects. British Journal of Pharmacology and Chemotherapy, 14(4), 536-548.
- Brain, K. L., & Cunnane, T. C. (2008). Bretylium abolishes neurotransmitter release without necessarily abolishing the nerve terminal action potential in sympathetic terminals. British journal of pharmacology, 153(4), 831-839.