Bivalirudin
Biên soạn và Hiệu đính
Dược sĩ Xuân Hạo
Danh pháp
Tên chung quốc tế
Tên danh pháp theo IUPAC
(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-4-amino-2-[[2-[[2-[[2-[[2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-3-phenylpropanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]acetyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid
Nhóm thuốc
Thuốc chống đông máu, chống huyết khối, ức chế thrombin trực tiếp
Mã ATC
B — Máu và các cơ quan tạo máu
B01 — Thuốc chống nhiễm mạch
B01A — Tác nhân chống nhiễm mạch
B01AE — Thuốc ức chế thrombin trực tiếp
B01AE06 — Bivalirudin
Mã UNII
TN9BEX005G
Mã CAS
128270-60-0
Cấu trúc phân tử
Công thức phân tử
C 98 H 138 N 24 O 33
Phân tử lượng
2180.3 g/mol
Cấu trúc phân tử
Bivalirudin là một peptide tổng hợp gồm 20 axit amin, bao gồm D-Phe , Pro, Arg, Pro, Gly, Gly, Gly, Gly, Asn, Gly, Asp, Phe, Glu, Glu, Ile, Pro, Glu, Glu, Tyr , và Leu theo thứ tự. Một đồng loại của hirudin (một loại thuốc tự nhiên được tìm thấy trong nước bọt của đỉa làm thuốc)
Các tính chất phân tử
Số liên kết hydro cho: 28
Số liên kết hydro nhận: 35
Số liên kết có thể xoay: 67
Diện tích bề mặt tôpô: 902 Ų
Số lượng nguyên tử nặng: 155
Các tính chất đặc trưng
Sinh khả dụng : 100% chỉ tiêm IV
Nửa đời thải trừ: khoảng 25 phút ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường.
Cảm quan
Hoạt chất dược phẩm ở dạng bivalirudin trifluoroacetate dưới dạng bột màu trắng đến trắng nhạt. Chế phẩm trên thị trường được cung cấp dưới dạng bánh đông khô màu trắng vô trùng, đựng trong lọ liều đơn.
Dạng bào chế
Bột cô đặc để pha dung dịch tiêm hoặc truyền có hàm lượng: 250mg.
Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Bivalirudin
Không đóng băng Bivalirudin đã hoàn nguyên hoặc pha loãng. Vật liệu đã hoàn nguyên có thể được bảo quản ở 2-8o C trong tối đa 24 giờ. Bivalirudin pha loãng với nồng độ từ 0,5 mg/mL đến 5 mg/mL ổn định ở nhiệt độ phòng trong tối đa 24 giờ. Loại bỏ phần dung dịch đã hoàn nguyên chưa sử dụng còn lại trong lọ.
Nguồn gốc
Bivalirudin (Bivalitroban ), được bán dưới nhãn hiệu Angiomax và Angiox và được sản xuất bởi The Medicines Company, là một chất ức chế thrombin trực tiếp (DTI).
Dược lý và cơ chế hoạt động
Bivalirudin ức chế trực tiếp thrombin bằng cách liên kết đặc biệt với cả vị trí xúc tác và ngoại vi liên kết anion của thrombin tuần hoàn và cục máu đông. Thrombin là một proteinase serine đóng vai trò trung tâm trong quá trình tạo huyết khối, có tác dụng phân cắt fibrinogen thành các monome fibrin và kích hoạt Yếu tố XIII thành Yếu tố XIIIa, cho phép fibrin phát triển khung liên kết ngang cộng hóa trị để ổn định huyết khối; thrombin cũng kích hoạt các yếu tố V và VIII, thúc đẩy quá trình tạo thrombin hơn nữa và kích hoạt tiểu cầu, kích thích sự kết tụ và giải phóng hạt.
Liên kết của bivalirudin với thrombin có thể đảo ngược khi thrombin từ từ tách liên kết bivalirudin-Arg3- Pro4, dẫn đến phục hồi các chức năng của vị trí hoạt động của thrombin.
Trong các nghiên cứu in vitro , bivalirudin ức chế cả thrombin hòa tan (tự do) và thrombin liên kết với cục máu đông, không bị trung hòa bởi các sản phẩm của phản ứng giải phóng tiểu cầu và kéo dài thời gian hoạt hóa một phần thời gian thromboplastin (aPTT), thời gian thrombin (TT) và thời gian prothrombin (PT) của huyết tương người bình thường theo cách phụ thuộc vào nồng độ.
Ở những người tình nguyện khỏe mạnh và bệnh nhân (tắc mạch ≥70% trải qua PTCA định kỳ), bivalirudin thể hiện hoạt tính chống đông máu phụ thuộc vào liều lượng và nồng độ được chứng minh bằng sự kéo dài của ACT, aPTT, PT và TT. Tiêm tĩnh mạch bivalirudin tạo ra tác dụng chống đông máu ngay lập tức. Thời gian đông máu trở lại đường cơ sở khoảng 1 giờ sau khi ngừng dùng bivalirudin.
Ở 291 bệnh nhân bị tắc mạch ≥70% trải qua PTCA định kỳ, đã quan sát thấy mối tương quan thuận giữa liều bivalirudin và tỷ lệ bệnh nhân đạt được giá trị ACT trong 300 giây hoặc 350 giây. Với liều bivalirudin 1 mg/kg tiêm tĩnh mạch nhanh cộng với truyền tĩnh mạch 2,5 mg/kg/giờ trong 4 giờ, tiếp theo là 0,2 mg/kg/giờ, tất cả bệnh nhân đều đạt giá trị ACT tối đa >300 giây.
Ứng dụng trong y học của Bivalirudin
Sử dụng trong y tế tại Hoa Kỳ
Bivalirudin được chỉ định sử dụng như một chất chống đông máu ở những bệnh nhân bị đau thắt ngực không ổn định trải qua nong mạch vành qua da (PTCA).
Bivalirudin với việc sử dụng tạm thời chất ức chế glycoprotein IIb/IIIa (GPI) được chỉ định sử dụng làm thuốc chống đông máu ở những bệnh nhân trải qua can thiệp mạch vành qua da (PCI).
Bivalirudin được chỉ định cho những bệnh nhân có hoặc có nguy cơ bị HIT/HITTS trải qua PCI.
Bivalirudin được dùng với aspirin và chỉ được nghiên cứu ở những bệnh nhân dùng aspirin đồng thời
Sử dụng trong y tế tại châu Âu
Can thiệp mạch vành qua da (PCI), bao gồm bệnh nhân nhồi máu cơ tim có đoạn ST chênh lên (STEMI) trải qua PCI lần đầu.
Bivalirudin cũng được chỉ định để điều trị bệnh nhân trưởng thành bị đau thắt ngực không ổn định/nhồi máu cơ tim không có đoạn ST chênh lên (UA/NSTEMI) được lên kế hoạch can thiệp khẩn cấp hoặc sớm.
Bivalirudin nên được dùng cùng với aspirin và clopidogrel.
Phối hợp sử dụng cùng aspirin
Bivalirudin trong những chỉ định này được dự định sử dụng với aspirin và chỉ được nghiên cứu ở những bệnh nhân dùng aspirin đồng thời. Chỉ định này vẫn còn đang trong thời gian nghiên cứu.
Dược động học
Hấp thu
Sự hấp thu bivalirudin thông qua tiêm tĩnh mạch là rất đặc biệt, với tác dụng ngay lập tức. Nồng độ trung bình của bivalirudin ở trạng thái ổn định sau khi truyền tĩnh mạch liên tục với liều 2,5 mg / kg / giờ là 12,4 μg / ml.
Phân phối:
Bivalirudin nhanh chóng phân phối giữa huyết thanh và dịch ngoại bào. Thể tích phân phối ở trạng thái ổn định là 0,1 l / kg. Bivalirudin không liên kết với protein huyết thanh (trừ thrombin) hoặc hồng cầu.
Trao đổi chất:
Là một peptide, bivalirudin trải qua quá trình thủy phân thành các axit amin cấu thành, sau đó được tái chế trong cơ thể. Protease, bao gồm thrombin, chuyển hóa bivalirudin. Khoảng 20% bivalirudin được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu.
Bài tiết:
Bivalirudin trải qua quá trình loại bỏ với thời gian bán hủy cuối cùng là 25 ± 12 phút ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Tốc độ thanh thải tương ứng là khoảng 3,4 ± 0,5 ml / phút / kg.
Độc tính của Bivalirudin
Các trường hợp quá liều lên đến 10 lần so với liều khuyến cáo tiêm truyền liên tục của Bivalirudin đã được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng và trong các báo cáo sau khi đưa ra thị trường. Một số trường hợp quá liều được báo cáo là do không điều chỉnh liều truyền bivalirudin ở những người bị rối loạn chức năng thận bao gồm cả những người đang chạy thận nhân tạo.
Chảy máu, cũng như tử vong do xuất huyết, đã được quan sát thấy trong một số báo cáo về quá liều.
Tác dụng độc hại liên quan đến sử dụng bivalirudin chủ yếu liên quan đến chảy máu. Không có liều độc tối thiểu được liệt kê, và các biến chứng có thể xảy ra ở liều điều trị. Trong một nghiên cứu của Gleason và cộng sự, mức tác dụng phụ không được quan sát thấy, được tiêm tĩnh mạch cho chuột trong khoảng thời gian 24 giờ, là 2000mg/kg/24 giờ. Bivalirudin đã được sử dụng ở trẻ em và trẻ sơ sinh, nhưng hiện tại, không có đủ dữ liệu để khuyến nghị điều chỉnh liều lượng ở bệnh nhi.
Khoảng 1,4 đến 3,8% bệnh nhân sẽ bị xuất huyết đáng kể. Đã có các báo cáo về chảy máu nội sọ, chảy máu sau phúc mạc và chảy máu rõ ràng trên lâm sàng ở những bệnh nhân trải qua PCI để điều trị đau thắt ngực không ổn định . Nguy cơ này tăng lên khi sử dụng đồng thời aspirin và streptokinase. Ở phần lớn bệnh nhân, vị trí chảy máu chính là tại vị trí đặt ống thông.
Trong trường hợp chảy máu, việc đánh giá nhu cầu sử dụng thuốc chống đông máu và quyết định giảm hoặc ngừng truyền dịch cần có sự đánh giá lâm sàng.
Chăm sóc hỗ trợ, bao gồm truyền dịch nhanh và truyền tiểu cầu hoặc hồng cầu đặc ở bệnh nhân giảm tiểu cầu/thiếu máu, được khuyến cáo. Ở những bệnh nhân tiếp tục chảy máu, huyết tương tươi đông lạnh, nồng độ phức hợp prothrombin và kết tủa lạnh có thể đáng được xem xét. Lưu ý rằng điều này đi kèm với nguy cơ phát triển các biến cố huyết khối tắc mạch.
Không có tác nhân đảo ngược có sẵn cho bivalirudin.
Theo dõi phù hợp bao gồm CBC, thời gian prothrombin (PT), aPTT, tỷ lệ chuẩn hóa quốc tế (INR). Lưu ý rằng có thể có các phản hồi khác nhau với các giá trị này. Vì bivalirudin bài tiết chủ yếu qua thận nên chức năng thận của bệnh nhân cũng cần được theo dõi.
Tương tác của Bivalirudin với thuốc khác
Tránh phối hợp với Heparin, warfarin, thuốc tan huyết khối hoặc GPI: sẽ làm tăng nguy cơ chảy máu nặng khi sử dụng đồng thời.
Lưu ý khi dùng Bivalirudin
Lưu ý và thận trọng chung
Mặc dù hầu hết chảy máu liên quan đến việc sử dụng Bivalirudin trong PCI/PTCA xảy ra ở vị trí chọc động mạch, xuất huyết có thể xảy ra ở bất kỳ vị trí nào. Huyết áp hoặc hematocrit giảm không rõ nguyên nhân nên dẫn đến việc xem xét nghiêm túc biến cố xuất huyết và ngừng sử dụng Bivalirudin.
Bivalirudin nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có tình trạng bệnh liên quan đến tăng nguy cơ chảy máu. Huyết khối cấp tính trong stent ở bệnh nhân STEMI trải qua PCI Huyết khối stent cấp tính (AST) (<4 giờ) đã được quan sát thấy với tần suất cao hơn ở những bệnh nhân được điều trị bằng Bivalirudin (1,2%, 36/2889) so với những bệnh nhân được điều trị bằng heparin (0,2%, 6/2911) với NMCT cấp được PCI ban đầu. Trong số những bệnh nhân bị AST, một trường hợp tử vong (0,03%) xảy ra ở bệnh nhân được điều trị bằng Bivalirudin và một trường hợp tử vong (0,03%) ở bệnh nhân được điều trị bằng heparin.
Những bệnh nhân này đã được quản lý bằng phương pháp Tái tạo mạch đích (TVR). Bệnh nhân nên ở lại ít nhất 24 giờ tại cơ sở có khả năng quản lý các biến chứng thiếu máu cục bộ và nên được theo dõi cẩn thận sau PCI ban đầu về các dấu hiệu và triệu chứng phù hợp với thiếu máu cơ tim.
Tăng nguy cơ hình thành huyết khối, bao gồm cả kết quả gây tử vong, có liên quan đến việc sử dụng Bivalirudin trong xạ trị gamma gần.
Bivalirudin ảnh hưởng đến Tỷ lệ chuẩn hóa quốc tế (INR), do đó các phép đo INR được thực hiện ở những bệnh nhân đã được điều trị bằng Bivalirudin có thể không hữu ích để xác định liều warfarin thích hợp.
Lưu ý cho người đang mang thai
Các nghiên cứu về khả năng sinh sản của chuột với liều tiêm dưới da lên tới 150 mg/kg/ ngày, (gấp 1,6 lần liều khuyến cáo tối đa cho người dựa trên diện tích bề mặt cơ thể) và trên thỏ với liều tiêm dưới da lên tới 150 mg/kg/ngày (gấp 3,2 lần liều liều khuyến cáo tối đa cho người dựa trên diện tích bề mặt cơ thể).
Những nghiên cứu này cho thấy không có bằng chứng về sự suy giảm khả năng sinh sản hoặc gây hại cho thai nhi do bivalirudin. Tuy nhiên, các nghiên cứu trên khả năng sinh sản ở động vật không hoàn toàn dự đoán được tất cả các đáp ứng ở trên người, nên chỉ sử dụng Bivalirudin trong thời kỳ mang thai nếu thật sự cần thiết.
Lưu ý cho phụ nữ đang cho con bú
Không biết liệu bivalirudin có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Vì nhiều loại thuốc được bài tiết qua sữa mẹ, nên thận trọng khi dùng Bivalirudin cho phụ nữ cho con bú.
Lưu ý cho người vận hành máy móc hay lái xe
Không có báo cáo
Một vài nghiên cứu về Bivalirudin trong Y học
Bivalirudin có phải là thuốc chống đông máu thay thế cho bệnh nhân thở oxy qua màng ngoài cơ thể (ECMO) không?Một đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp
Đặt vấn đề: Chống đông rất quan trọng đối với quá trình oxy hóa qua màng ngoài cơ thể (ECMO). Heparin được sử dụng rộng rãi; tuy nhiên, trong một số trường hợp, nó không phù hợp với người bệnh. Bivalirudin gần đây đã được đề xuất cho bệnh nhân ECMO và không có bằng chứng về hiệu quả và độ an toàn của nó.
Mục tiêu: Chúng tôi nhằm mục đích xem xét một cách có hệ thống tính hiệu quả và an toàn của bivalirudin ở bệnh nhân ECMO.
Thiết kế và phương pháp nghiên cứu: PubMed, Web of Science, Thư viện Cochrane và EMBASE đã được tìm kiếm để tìm nghiên cứu liên quan về việc sử dụng bivalirudin so với heparin để chống đông máu ở bệnh nhân ECMO. Các kết quả bao gồm tỷ lệ tử vong tại bệnh viện, thời gian ECMO, các biến cố chảy máu nặng, biến cố huyết khối và các biến cố can thiệp mạch. Các loại nghiên cứu bao gồm các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên (RCT), nghiên cứu thuần tập và nghiên cứu bệnh chứng. Các báo cáo ca bệnh, các nghiên cứu thiếu so sánh với heparin và nơi bệnh nhân chuyển đổi giữa heparin và bivalirudin đều bị loại trừ. Xu hướng xuất bản được đánh giá khi số lượng nghiên cứu bao gồm nhiều hơn mười. Phân tích độ nhạy được thực hiện để kiểm tra tính ổn định của kết quả.
Kết quả: Mười bài báo đã được chọn và chín bài báo được đưa vào phân tích tổng hợp. Kết quả phân tích tổng hợp cho thấy tỷ lệ tử vong tại bệnh viện [OR = 0,65, KTC 95% (0,44, 0,95), P = 0,03] và các biến cố huyết khối giảm (OR = 0,55, KTC 95% [0,37, 0,83], P = 0,004) ở nhóm bivalirudin so với heparin ở bệnh nhân người lớn. Biến cố chảy máu nặng (OR = 0,66, KTC 95% [0,17, 2,55], P = 0,55), thời gian ECMO (MD = 18,92, KTC 95% [-29,33, 67,17], P = 0,44) và biến cố can thiệp mạch (OR = 1,67, 95%CI [0,54, 5,18], P = 0,37) ở nhóm bivalirudin không có ý nghĩa thống kê so với nhóm heparin.
Kết luận: Bivalirudin có thể mang lại lợi ích sống còn và giảm huyết khối ở bệnh nhân trưởng thành sử dụng ECMO so với heparin. Không có sự khác biệt trong điều trị các biến cố chảy máu nặng giữa nhóm bivalirudin và heparin. Tuy nhiên, vì tất cả các nghiên cứu thu nhận đều là nghiên cứu quan sát hồi cứu nên mức độ bằng chứng của tổng quan hệ thống này thấp và không thể tránh khỏi sự không đồng nhất. Cần có thêm nhiều nghiên cứu lâm sàng chất lượng cao để xác nhận những lợi ích này.
Tài liệu tham khảo
- Drugbank, Bivalirudin , truy cập ngày 10/04/2023.
- Pubchem, Bivalirudin , truy cập ngày 10/04/2023.
- Berlioz, B. E., & Sanghavi, D. (2020). Bivalirudin .
- Li, D. H., Sun, M. W., Zhang, J. C., Zhang, C., Deng, L., & Jiang, H. (2022). I s bivalirudin an alternative anticoagulant for extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) patients? A systematic review and meta-analysis . Thrombosis Research, 210, 53-62.