Danh pháp

Tên chung quốc tế

Besifloxacin

Tên danh pháp theo IUPAC

7-[(3R)-3-aminoazepan-1-yl]-8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid

Nhóm thuốc

Thuốc chống nhiễm trùng

Mã ATC

S – Cơ quan cảm giác

S01 – Nhãn khoa

S01A – Thuốc chống nhiễm trùng

S01AE – Fluoroquinolone

S01AE08 – Besifloxacin

Mã UNII

BFE2NBZ7NX

Mã CAS

141388-76-3

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C19H21ClFN3O3

Phân tử lượng

393.8 g/mol

Cấu trúc phân tử

Besifloxacin là một dẫn xuất của quinoline. Phân tử besifloxacin có cấu trúc hóa học tương tự Gatifloxacin và Moxifloxacin nhưng khác ở chỗ có nguyên tử clo ở vị trí C-8 (thay thế nhóm methoxy C-8 trong moxifloxacin và gatifloxacin) và nhóm amino-azepinyl ở vị trí C-7 (thay thế các nhóm thế pyrrolol–pyridinyl và methyl–piperazinyl trong moxifloxacin và gatifloxacin tương ứng). Chính sự kết hợp độc đáo giữa các nhóm thế 8-chloro và 7-azepinyl, chứ không phải riêng từng nhóm, được cho là nguyên nhân giúp cải thiện hiệu lực kháng khuẩn của besifloxacin so với các fluoroquinolon thế hệ hiện tại khác.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 7

Số liên kết có thể xoay: 3

Diện tích bề mặt tôpô: 86.9Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 27

Các tính chất đặc trưng

Điểm sôi: 607.0±55.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.5±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 0.143 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 6.0-7.0

Chu kì bán hủy: 7 giờ

Dạng bào chế

Hỗn dịch nhỏ mắt: 6 mg/1mL

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Besifloxacin nên được bảo quản ở nhiệt độ phòng, tránh ánh nắng trực tiếp và độ ẩm cao. Ngoài ra, Besifloxacin chỉ nên được mở khi cần thiết và phải được đậy kín sau khi sử dụng. Thời hạn sử dụng của Besifloxacin là 28 ngày kể từ ngày mở lần đầu tiên. Sau thời gian này, thuốc có thể bị biến đổi hoặc mất tác dụng. Do đó, người dùng cần kiểm tra ngày sản xuất và hạn sử dụng của thuốc trước khi sử dụng và không nên sử dụng thuốc quá hạn hoặc đã bị mở quá lâu.

Nguồn gốc

Besifloxacin là một loại kháng sinh thuộc dòng fluoroquinolone thế hệ thứ tư. Sản phẩm này được tung ra thị trường dưới dạng hydrochloride của besifloxacin. Phát triển ban đầu của hợp chất này, có tên mã SS734, là công trình của SSP Co. Ltd. tại Nhật Bản. SSP sau đó đã chuyển giao quyền sử dụng SS734, đặc biệt trong lĩnh vực nhãn khoa, cho InSite Vision Incorporated (OTC Pink: INSV) của Mỹ và Châu Âu vào năm 2000. InSite Vision đã không chỉ phát triển thành công dạng thuốc nhỏ mắt có tên ISV-403, mà còn thực hiện nhiều thử nghiệm lâm sàng ban đầu trước khi chuyển giao sản phẩm và toàn bộ quyền lợi liên quan đến nó cho Bausch & Lomb vào năm 2003.

Sản phẩm thuốc nhỏ mắt này, sau đó, đã nhận được sự chấp thuận từ Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) vào ngày 29 tháng 5 năm 2009 và được phân phối trên thị trường dưới tên thương mại Besivance 0 6.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Besifloxacin cơ chế hoạt động bằng cách can thiệp vào hai enzyme quan trọng của vi khuẩn: DNA gyrase và topoisomerase IV. Cơ chế này gây suy giảm quá trình sao chép, phiên mã và sửa chữa DNA khi DNA gyrase bị ức chế. Đồng thời, ức chế topoisomerase IV hạn chế quá trình giải xoắn DNA trong quá trình phân chia tế bào. Hành động kép này không chỉ hiệu quả trong việc diệt khuẩn mà còn giúp làm chậm quá trình phát triển của tình trạng kháng thuốc.

Khi nói về hiệu quả trong điều trị, nồng độ của Besifloxacin trong nước mắt thường vượt qua MIC90 – nồng độ ức chế tối thiểu cần thiết để đối phó với 90% các chủng vi khuẩn thường gặp – và duy trì ổn định trong ít nhất 24 giờ. Ngoài ra, sự hiện diện trung bình của thuốc tại kết mạc là khoảng 4,7 giờ, cho thấy khả năng lưu trữ ấn tượng của nó trong mô mắt.

Ứng dụng trong y học

Besifloxacin chỉ định được chấp thuận để điều trị viêm kết mạc do nhiều loại vi khuẩn nhạy cảm gây ra. Loạt vi khuẩn mà nó có khả năng kháng lại bao gồm các chủng như CDC coryneform nhóm G, Corynebacter pseudodiphtheriticum, Corynebacterium, Haemophilus influenzae, Moraxella lacunata, các chủng Staphylococcus như S. aureus, S. epidermidis, S. hominis, và S. lugdunensis, nhiều loại Streptococcus như S. pneumoniae và S. salivarius, và nhiều chủng vi khuẩn khác. Nó cũng có vai trò quan trọng trong việc ngăn chặn các biến chứng nhiễm trùng sau phẫu thuật laser để điều trị đục thủy tinh thể.

Có sự chấp nhận rộng rãi về việc sử dụng Besifloxacin cho trẻ em và kể cả người già, nhờ vào hiệu quả và an toàn của nó được xác nhận qua các nghiên cứu lâm sàng, áp dụng từ độ tuổi một trở lên.

Được sản xuất dưới dạng hỗn dịch nhỏ mắt 0.6%, Besifloxacin được chỉ định sử dụng ba lần mỗi ngày, với khoảng cách từ 4 đến 12 giờ giữa các liều, trong vòng một tuần, phù hợp với mọi lứa tuổi và tình trạng sức khỏe.

Dược động học

Hấp thu

Mặc dù besifloxacin có nồng độ cao trên bề mặt mắt, nhưng sau khi sử dụng ba lần mỗi ngày, nồng độ trung bình trong toàn bộ cơ thể chỉ ở mức dưới 0,5 ng/mL. Điều này cho thấy besifloxacin được hấp thu vào cơ thể với mức độ không đáng kể và có rất ít nguy cơ gây ra tác dụng phụ cho toàn bộ hệ thống cơ thể.

Phân bố

Besifloxacin không thể thấy trong hệ thống tuần hoàn của cơ thể.

Chuyển hóa

Besifloxacin cũng không trải qua quá trình chuyển hóa đáng kể.

Thải trừ

Thời gian bán hủy trung bình của besifloxacin trong huyết thanh sau khi sử dụng nhiều liều đã được ước tính là khoảng 7 giờ.

Phương pháp sản xuất

Để sản xuất Besifloxacin trong công nghiệp dược phẩm, có thể sử dụng phương pháp sau:

Bước 1: Từ 2,4-difluorobenzaldehyde và 3,4-dimethoxyphenylacetic acid, tổng hợp ra 2-(2,4-difluorophenyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)acrylic acid bằng cách sử dụng xúc tác palladium và dung môi toluene.

Bước 2: Từ sản phẩm của bước 1 và N-methylpiperazine, tổng hợp ra N-methyl-6-(2,4-difluorophenyl)-7-(3,4-dimethoxyphenyl)-7H-pyrido[3,4-b]pyrazin-8-amine bằng cách sử dụng xúc tác niken và dung môi dimethylformamide.

Bước 3: Từ sản phẩm của bước 2 và chloroacetyl chloride, tổng hợp ra Besifloxacin bằng cách sử dụng xúc tác triethylamine và dung môi tetrahydrofuran.

Phương pháp này có thể cho hiệu suất cao và độ tinh khiết cao của Besifloxacin, cũng như giảm thiểu các phản ứng phụ không mong muốn.

Độc tính ở người

Các nghiên cứu và báo cáo lâm sàng đã ghi nhận rằng phản ứng bất lợi phổ biến nhất liên quan đến việc sử dụng Besifloxacin (Besifloxacin tác dụng phụ) là tình trạng đỏ kết mạc, xuất hiện ở khoảng 2% số bệnh nhân. Ngoài ra, một số tác dụng phụ khác có thể gặp phải khi sử dụng loại thuốc này bao gồm hiện tượng mắt mờ, đau mắt, cảm giác kích ứng, ngứa mắt và đau đầu.

Tính an toàn

Việc dùng thuốc nhỏ mắt Besifloxacin bởi phụ nữ đang cho con bú được đánh giá là có rủi ro không đáng kể đối với trẻ sơ sinh. Để hạn chế lượng thuốc tiếp xúc và có thể đi vào sữa mẹ, các bà mẹ có thể áp dụng biện pháp nhẹ nhàng như dùng ngón tay giữ chặt ống dẫn nước mắt tại khóe mắt trong khoảng một phút sau khi nhỏ thuốc, tiếp đó sử dụng khăn giấy ẩm để lau bỏ bất kỳ lượng thuốc dư thừa nào. Mục đích của việc này là để hạn chế hấp thu Besifloxacin.

Tương tác với thuốc khác

Khi Besifloxacin được dùng đồng thời với Ziprasidone, có thể gia tăng nguy cơ và mức độ nghiêm trọng của hiện tượng kéo dài khoảng QTc.

Tương tự, khi kết hợp với Fluoxetin, rủi ro và độ nghiêm trọng trong việc kéo dài khoảng QTc có thể tăng lên.

Khi sử dụng Besifloxacin cùng với Haloperidol, cũng có khả năng làm tăng nguy cơ và mức độ nghiêm trọng của việc kéo dài khoảng QTc.

Trường hợp kết hợp Besifloxacin với Hydroxyzine cũng có thể làm gia tăng rủi ro và mức độ nghiêm trọng của việc kéo dài khoảng QTc.

Tương tự, việc dùng Besifloxacin cùng với Trazodone có thể tăng nguy cơ và mức độ nghiêm trọng của tình trạng kéo dài khoảng QTc.

Khi Besifloxacin được dùng cùng với Pitolisant, nó có thể tăng cường tác động của Pitolisant trong việc kéo dài QTc.

Đối với Lefamulin, việc sử dụng nó cùng với Besifloxacin có thể làm tăng tác động kéo dài QTc của Besifloxacin.

Cuối cùng, sự hiện diện của Magie có thể ảnh hưởng đến quá trình hấp thụ của Besifloxacin, từ đó làm giảm nồng độ trong huyết thanh và có thể ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị.

Lưu ý khi sử dụng Besifloxacin

Trước khi sử dụng Besifloxacin, quan trọng là kiểm tra phản ứng dị ứng với bất kỳ thành phần nào của thuốc này.

Cần thận trọng khi lái xe hoặc thực hiện các công việc đòi hỏi tập trung cao độ và thị lực sáng suốt.

Sử dụng thuốc này không nên kéo dài quá hai tuần liên tục, để tránh nguy cơ phát triển kháng thuốc từ vi khuẩn hoặc sự phát triển của nấm.

Không dùng quá 10 lần mỗi ngày.

Để đảm bảo tính vô trùng của lọ thuốc, tránh chạm tay trực tiếp vào đầu ống nhỏ mắt, nhằm ngăn ngừa nhiễm khuẩn.

Không nên sử dụng thuốc này quá thời gian quy định vì có thể dẫn đến nhiễm trùng thứ cấp.

Nếu bạn đang mang thai hoặc có kế hoạch mang thai, hãy thông báo cho bác sĩ của bạn trước khi quyết định sử dụng Besifloxacin. Cần cân nhắc lợi ích và rủi ro khi sử dụng Besifloxacin trong thời kỳ mang thai.

Nếu bạn đang cho con bú, hãy thảo luận với bác sĩ về bất kỳ rủi ro nào có thể ảnh hưởng đến em bé của bạn.

Một vài nghiên cứu của Besifloxacin trong Y học

Hỗn dịch nhỏ mắt Besifloxacin 0,6% dùng hai lần mỗi ngày trong 3 ngày để điều trị viêm kết mạc do vi khuẩn ở người lớn và trẻ em

Cơ sở và mục tiêu: Hỗn dịch nhỏ mắt Besifloxacin 0,6% dùng 3 lần/ngày trong 5 ngày là an toàn và hiệu quả trong điều trị bệnh nhân viêm kết mạc do vi khuẩn. Nghiên cứu này đánh giá tính an toàn và hiệu quả của hỗn dịch nhỏ mắt besifloxacin 0,6% dùng hai lần mỗi ngày trong 3 ngày so với tá dược trong điều trị viêm kết mạc do vi khuẩn.

Thiết kế nghiên cứu: Đây là một nghiên cứu đa trung tâm, mù đôi, ngẫu nhiên, kiểm soát phương tiện, nhóm song song.

Phương pháp: Tổng cộng có 474 bệnh nhân ≥1 tuổi bị viêm kết mạc do vi khuẩn được chọn ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1: 1 để nhận hỗn dịch nhỏ mắt besifloxacin 0,6% hoặc thuốc nhỏ mắt hai lần mỗi ngày trong 3 ngày. Có ba lần thăm khám nghiên cứu: ngày 1 (lần thăm khám cơ bản), ngày 4/5 (lần thăm khám 2) và ngày 7 ± 1 (lần thăm khám 3).

Các tiêu chí chính về hiệu quả chính là loại bỏ vi khuẩn và cải thiện lâm sàng vào ngày thứ 4/5 ở mắt nghiên cứu được chỉ định của bệnh nhân bị viêm kết mạc do vi khuẩn được xác định bằng nuôi cấy. Tiêu chí đánh giá hiệu quả phụ là loại bỏ vi khuẩn và cải thiện lâm sàng vào ngày thứ 7 ± 1, kết quả lâm sàng riêng lẻ về tiết dịch mắt và viêm kết mạc nhãn cầu ở tất cả các lần thăm khám; và kết quả lâm sàng và vi khuẩn đối với các loài vi khuẩn tổng thể cũng như từng loài vi khuẩn Gram dương và Gram âm ở mỗi lần tái khám.

Các tiêu chí về an toàn bao gồm các biến cố bất lợi (AE), những thay đổi về thị lực và kết quả soi kính hiển vi sinh học ở mỗi lần khám và những thay đổi về kết quả soi đáy mắt ở ngày thứ 7 ± 1.

Kết quả: Tỷ lệ diệt trừ vi khuẩn và hiệu quả lâm sàng ở nhóm besifloxacin cao hơn đáng kể so với nhóm phương tiện (115/135 [85,2%] so với 77/141 [54,6%], p < 0,001 và 89/135 [65,9%] so với 62/141 [44,0%], p < 0,001, tương ứng) vào ngày 4/5. Tỷ lệ diệt khuẩn tiếp tục cao hơn đáng kể ở nhóm besifloxacin (lần lượt là 115/135 [85,2%] so với 91/141 [64,5%]; p < 0,001) vào ngày thứ 7 ± 1; tuy nhiên, tỷ lệ khỏi bệnh lâm sàng không khác biệt đáng kể giữa các nhóm (103/135 [76,3%] và 94/141 [66,7%], p = 0,209) trong lần khám này.

Chảy mủ ở mắt và viêm kết mạc nhãn cầu ở mỗi lần khám đều phù hợp với kết quả chính. Hiệu quả lâm sàng và diệt trừ vi khuẩn bằng vi khuẩn Gram dương hoặc Gram âm phù hợp với kết quả tổng thể. Tất cả các tác dụng phụ ở cả hai nhóm đều ở mức độ nhẹ hoặc trung bình và được coi là không liên quan đến điều trị.

Kết luận: Điều trị bằng hỗn dịch nhỏ mắt besifloxacin 0,6% ngày 2 lần trong 3 ngày có hiệu quả và an toàn ở người lớn và trẻ em bị viêm kết mạc do vi khuẩn.

Tài liệu tham khảo

1. DeLeon J, Silverstein BE, Allaire C, Gearinger LS, Bateman KM, Morris TW, Comstock TL. Besifloxacin ophthalmic suspension 0.6% administered twice daily for 3 days in the treatment of bacterial conjunctivitis in adults and children. Clin Drug Investig. 2012 May 1;32(5):303-17. doi: 10.2165/11632470-000000000-00000. PMID: 22420526.
2. Drugbank, Besifloxacin, truy cập ngày 9 tháng 11 năm 2023.
3. Pubchem, Besifloxacin, truy cập ngày 9 tháng 11 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội