Benazepril

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Benazepril

Tên danh pháp theo IUPAC

2-[(3S)-3-[[(2S)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]-2-oxo-4,5-dihydro-3H-1-benzazepin-1-yl]acetic acid

Nhóm thuốc

Thuốc ức chế men chuyển angiotensin

Mã ATC

C – Hệ tim mạch

C09 – Thuốc có tác dụng trên hệ Renin – Angiotensin

C09A – Thuốc ức chế Ace, đơn chất

C09AA – Thuốc ức chế Ace, đơn chất

C09AA07 – Benazepril

Mã UNII

UDM7Q7QWP8

Mã CAS

86541-75-5

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C24H28N2O5

Phân tử lượng

424.5

Cấu trúc phân tử

Benazepril là một benzazepine có cấu trúc benazeprilat, trong đó nhóm carboxy của gốc axit 2-amino-4-phenylbutanoic đã được chuyển đổi thành este ethyl tương ứng.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 6

Số liên kết có thể xoay: 10

Diện tích bề mặt tôpô: 95.9 Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 31

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 148.5 °C

Điểm sôi: 691.2 °C

Tỷ trọng riêng: 1.3 ± 0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 19 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 3.73

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 97%

Cảm quan

Benazepril có dạng bột kết tinh màu trắng, tan được trong nước.

Dạng bào chế

Viên nén bao phim: 5 mg; 10 mg; 20 mg; 40 mg.

Viên nang: 10 mg; 20 mg; 40 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Viên nén benazepril nên được bảo quản ở nhiệt độ dưới 30 độ C, chống ẩm và đựng trong bao bì kín.

Nguồn gốc

Benazepril đã được cấp bằng sáng chế vào năm 1981 và được chấp thuận sử dụng trong y tế vào năm 1990. Nó được phát hiện bởi nhà hóa học Mahesh Desai và có sẵn như là một loại thuốc generic. Vào năm 2020, benazepril là loại thuốc được kê đơn nhiều thứ 141 ở Hoa Kỳ, với hơn 4 triệu đơn thuốc.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Benazepril là dạng ethylester của benazeprilat không có hoạt tính. Khi vào cơ thể, benazepril bị thủy phân ở gan để tạo thành benazeprilat, thể hiện tác dụng ức chế men chuyển angiotensin, ức chế bradykininase và kininase II.

Benazepril có tác dụng giãn mạch, giảm sức cản ngoại vi, hạ huyết áp thông qua ức chế chuyển angiotensin I thành angiotensin II, một chất co mạch mạnh, kích thích tổng hợp và bài tiết aldosteron và đồng thời là yếu tố tăng sinh đối với tim (gây phì đại cơ tim).

Benazepril còn có tác dụng làm giảm thoái giáng bradykinin, một chất gây giãn mạch trực tiếp và có liên quan đến sự tạo thành prostaglandin. Đây có thể là lý do các thuốc ức chế men chuyển có tác dụng ngay cả trong những trường hợp có nồng độ renin thấp.

Ngoài ra, thuốc ức chế men chuyển làm giảm tiền gánh và hậu gánh ở những bệnh nhân suy tim, từ đó làm giảm tái cấu trúc thất trái, một hậu quả thường thấy sau nhồi máu cơ tim. Do đó, benazepril có hiệu quả trong điều trị suy tim sung huyết, kể cả suy tim sau nhồi máu.

Mặt khác, các thuốc ức chế men chuyển angiotensin còn làm giảm protein niệu trên những bệnh nhân có bệnh cầu thận.

Ứng dụng trong y học

Các thuốc ức chế men chuyển nói chung được dùng để điều trị tăng huyết áp, suy tim, cải thiện tỷ lệ sống sót do nhồi máu cơ tim và dự phòng các biến cố tim mạch ở những người bệnh có các yếu tố nguy cơ. Thuốc cũng được dùng trong bệnh thận đái tháo đường và được dùng theo đường uống.

Tăng huyết áp

Benazepril làm giảm sức cản động mạch ngoại vi mà không tác động lên cung lượng tim. Sự tưới máu ở thận được duy trì hoặc tăng lên và mức lọc cầu thận thường không thay đổi. Nếu gặp hạ huyết áp nhanh ở bệnh nhân tăng huyết áp rất cao và kéo dài, mức lọc của cầu thận có thể giảm tạm thời và làm tăng creatinin và urê trong huyết thanh.

Ở bệnh nhân mắc kèm phì đại tâm thất trái, điều trị với thuốc ức chế men chuyển angiotensin nói chung trong vòng 2 – 3 tháng thì kích thước tim bệnh nhân có thể trở về bình thường.

Suy tim

Trong suy tim, thuốc ức chế men chuyển làm giảm tiền gánh và sức cản động mạch ngoại vi, dẫn đến tăng cung lượng và khả năng hoạt động của tim. Những tác dụng này khởi phát nhanh sau khi bắt đầu điều trị. Lưu lượng máu ở thận có thể tăng đến 60%.

Thuốc ức chế men chuyển angiotensin có tác dụng tích cực ở người suy tim có bệnh cơ tim và rối loạn chức năng tâm thu thất trái vì angiotensin II là yếu tố tăng sinh chính của cơ tim. Trừ khi có chống chỉ định, thuốc có thể được dùng cho tất cả những người có suy tâm thu thất trái (phân số tống máu ≤ 35%). Sự ức chế men chuyển angiotensin ở những người bệnh này có thể ngăn ngừa hoặc làm chậm tiến triển suy tim, dẫn đến làm giảm tỷ lệ đột tử và nhồi máu cơ tim.

Trong rối loạn chức năng tâm thu, benazepril có thể làm giảm sức cản của mạch ngoại vi (hậu gánh), giảm huyết áp mao mạch phổi (tiền gánh), giảm sức cản của mạch máu phổi, làm tăng cung lượng tim và tăng dung nạp với hoạt động thể lực. Thuốc cũng làm giảm sự giãn tâm thất và có chiều hướng phục hồi tim trở về hình dạng bình thường.

Bệnh thận do đái tháo đường

Ở người bệnh đái tháo đường, thuốc ức chế men chuyển angiotensin làm giảm bài tiết protein trong nước tiểu và làm chậm sự tiến triển của bệnh. Thuốc có thể làm giảm tỷ lệ tử vong và ngăn chặn tiến triển suy tim ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim có huyết động ổn định.

Dược động học

Hấp thu

Benazepril được hấp thu nhanh nhưng không hoàn toàn (37%) qua đường uống và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Các esterase ở gan phân cắt phần ester của benazepril (tiền chất) tạo thành chất chuyển hóa có hoạt tính là benazeprilat. Nồng độ đỉnh của benazepril và benazeprilat trong huyết tương đạt được trong khoảng tương ứng từ 0,5 – 1 giờ và từ 1 – 2 giờ. Thời gian tác dụng của benazepril kéo dài khoảng 24 giờ sau khi uống một liều đơn.

Phân bố

Ngoài trừ phổi, benazeprilat không tích lũy ở mô. Khả năng liên kết với protein huyết tương là 97%. Thể tích phân bố của thuốc khoảng 0,12 lít/kg.

Chuyển hóa

Benazepril được chuyển hóa gần như hoàn toàn tại gan, các chất chuyển hóa được tạo thành benazeprilat và những chất liên hợp glucuronid của benazepril và benazeprilat.

Thải trừ

Các chất chuyển hóa của benazepril được thải trừ cả trong nước tiểu và mật. Lượng bài tiết trong nước tiểu ở dạng nguyên vẹn <1%. Độ thanh thải là 0,3 – 0,4 ml/ phút/kg.

Độc tính ở người

Những triệu chứng quá liều benazepril bao gồm giảm huyết áp nhẹ và chậm nhịp tim. Ngoài ra, tăng kali huyết và suy thận có thể xảy ra ngay cả với liều điều trị, đặc biệt ở bệnh nhân có hẹp động mạch thận.

Các phản ứng bất lợi của benazepril thường nhẹ và tạm thời, không liên quan đến tuổi, thời gian điều trị hoặc tổng liều trong phạm vi từ 2 – 80 mg. Các tác dụng bất lợi thường gặp bao gồm: Ho nhất thời; Nhức đầu, chóng mặt, mệt mỏi, ngủ gà; Buồn nôn.

Các tác dụng bất lợi ít gặp khác bao gồm: Hạ huyết áp, nhịp tim nhanh, phù mạch; Lo âu, mất ngủ, tình trạng kích động; Tăng kali – huyết; Mất bạch cầu, giảm tiểu cầu; Ban, hội chứng Stevens – Johnson, ban đỏ đa dạng, mẫn cảm với ánh sáng; Táo bón, viêm dạ dày, nôn, đại tiện máu đen; Tăng trương lực, dị cảm, đau khớp, viêm khớp, đau cơ, yếu cơ; Vàng da; Liệt dương, nhiễm khuẩn đường niệu; Viêm phế quản, khó thở, viêm xoang, hen; Ra mồ hôi.

Tính an toàn

Sinh sản

Với liều 50-500 mg/kg/ngày (gấp 6 đến 60 lần liều khuyến cáo tối đa cho người dựa trên so sánh mg/m2 và gấp 37 đến 375 lần liều khuyến cáo tối đa cho người dựa trên so sánh mg/kg ), benazepril không có ảnh hưởng xấu đến năng suất sinh sản của chuột cống đực và cái.

Thời kỳ mang thai

Dùng thuốc ức chế men chuyển angiotensin trong ba tháng giữa và cuối thai kỳ làm tăng tỷ lệ tử vong và tỷ lệ mắc bệnh ở trẻ sơ sinh, trong khi dùng thuốc trong 3 tháng đầu làm tăng nguy cơ gây dị tật cho thai. Đã có báo cáo trường hợp bị ít nước ối, hạ huyết áp và thiểu niệu hoặc vô niệu ở trẻ sơ sinh. Do đó, không dùng thuốc ức chế men chuyển angiotensin cho phụ nữ mang thai.

Thời kỳ cho con bú

Benazepril và benazeprilat có thể phân bố vào trong sữa mẹ. Trẻ nhỏ bú sữa nhận được <0,1% liều của mẹ tính theo mg/kg benazepril và benazeprilat. Tuy nhiên, có thể dùng benazepril trong thời kỳ cho con bú.

Suy thận

Thuốc ức chế hệ Renin-Angiotensin-Aldosteron nói chung có thể làm suy giảm chức năng thận, biểu hiện bằng sự tăng BUN và nồng độ creatinin huyết thanh thoáng qua, đặc biệt trên những bệnh nhân tăng huyết áp mắc kèm hẹp động mạch thận một bên hoặc hai bên, bệnh nhân đã bị suy thận từ trước hoặc dùng đồng thời thuốc lợi tiểu. Cần giám sát chặt chẽ chức năng thận trong thời gian đầu điều trị cũng như theo dõi định kỳ sau đó. Mặc dù tác dụng này có thể mất đi khi ngừng thuốc ức chế men chuyển và/hoặc thuốc lợi tiểu.

Ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận đơn thuần hoặc kết hợp với bệnh mô liên kết, cần theo dõi số lượng bạch cầu trong 3 tháng đầu do khả năng mất bạch cầu hạt. Nguy cơ này tăng lên khi có bệnh mô liên kết, sử dụng thuốc giảm miễn dịch, hoặc suy thận.

Suy gan

Benazepril có thể gây vàng da và làm tăng men gan rõ rệt , dẫn đến hoại tử gan cấp và tử vong. Do đó, cần thận trọng trên những bệnh nhân có bệnh lý về gan.

Ung thư

Không tìm thấy bằng chứng về khả năng gây ung thư khi benazepril được dùng cho chuột cống và chuột nhắt trong tối đa hai năm với liều lượng lên tới 150 mg/kg/ngày. Khi so sánh dựa trên trọng lượng cơ thể, liều này gấp 110 lần liều tối đa được khuyến cáo cho con người. Khi so sánh dựa trên diện tích bề mặt cơ thể, liều này gấp 18 và 9 lần (tương ứng với chuột cống và chuột nhắt) liều khuyến cáo tối đa cho người (các tính toán giả định cân nặng của bệnh nhân là 60 kg).

Đột biến

Không có hoạt động gây đột biến nào được phát hiện trong xét nghiệm Ames ở vi khuẩn (có hoặc không có hoạt hóa trao đổi chất), trong xét nghiệm in vitro để tìm đột biến thuận trong tế bào động vật có vú được nuôi cấy hoặc trong xét nghiệm dị thường nhân.

Tương tác với thuốc khác

Thuốc chống đái tháo đường: Sử dụng đồng thời benazepril với insulin hoặc các thuốc chống đái tháo đường đường uống khác có thể gây giảm glucose máu.

Thuốc lợi tiểu: Sử dụng đồng thời benazepril cùng với thuốc lợi tiểu, có thể gây giảm huyết áp quá mức, đặc biệt là khi mới bắt đầu điều trị bằng benazepril. Nên ngừng thuốc lợi tiểu trong vòng 2 – 3 ngày trước khi bắt đầu dùng benazepril và sau đó có thể dùng lại nếu thấy cần thiết.

Thuốc gây hạ huyết áp: Sử dụng đồng thời với thuốc ức chế men chuyển angiotensin có thể gây cộng hợp tác dụng hạ huyết áp. Trong đó, thuốc điều trị tăng huyết áp gây giải phóng renin hoặc ảnh hưởng đến hoạt động giao cảm có tác dụng cộng hợp lớn nhất.

Thuốc chống viêm không steroid: Các NSAID (như phenylbutazon, mefenamic acid, naproxen, diclofenac, ibuprofen, indomethacin,…) có thể làm giảm tác dụng hạ huyết áp của thuốc ức chế men chuyển angiotensin do tác dụng ức chế tổng hợp prostaglandin ở thận và/hoặc gây giữ natri và dịch.

Thuốc đồng (chủ) vận giao cảm: Sử dụng đồng thời làm giảm tác dụng chống tăng huyết áp của thuốc ức chế men chuyển angiotensin nói chung.

Thuốc làm tăng nồng độ kali huyết: Thuốc lợi tiểu giữ kali, các thuốc làm tăng nồng độ kali huyết hoặc các thuốc bổ sung kali khác khi sử dụng đồng thời với benazepril có thể làm tăng nguy cơ tăng kali huyết.

Lithium: Sử dụng đồng thời có thể làm tăng nồng độ lithi trong máu và gây ngộ độc lithi.

Lưu ý khi sử dụng Benazepril

Các thuốc ức chế men chuyển angiotensin nói chung có thể làm giảm huyết áp, đặc biệt trên những người bệnh có giảm thể tích tuần hoàn hoặc mất Na+ do sử dụng lâu dài thuốc lợi tiểu, có chế độ ăn giảm muối, thẩm tách máu, bị tiêu chảy hoặc nôn.

Việc giảm huyết áp có thể rõ rệt trên những người bệnh suy tim sung huyết có thiểu niệu và/hoặc nồng độ urê huyết cao, đôi khi cũng có thể dẫn đến suy thận cấp và tử vong. Vì vậy khi dùng benazepril cho bệnh nhân suy tim, cần phải theo dõi chặt chẽ trong vòng ít nhất 2 tuần khi bắt đầu điều trị hoặc khi phối hợp với thuốc lợi tiểu hoặc khi thay đổi liều của 1 trong 2 thuốc này.

Khi giảm huyết áp xuất hiện, cần đặt bệnh nhân nằm ngửa và truyền tĩnh mạch dung dịch natri clorid 0,9%. Có thể tiếp tục dùng thuốc khi thể tích máu và tuần hoàn được hồi phục.

Ở một số người bệnh có thể gặp tình trạng tụt huyết áp khi mới bắt đầu điều trị, vì thế nên nằm khi liều đầu tiên. Nếu có thể, nên ngừng sử dụng các thuốc lợi tiểu trước và sau khi dùng thuốc nếu cần thiết.

Ở những người bệnh suy tim đang dùng thuốc lợi tiểu quai, hiện tượng giảm huyết áp nghiêm trọng khi dùng liều đầu tiên thường xảy ra khi dùng phối hợp với một thuốc ức chế men chuyển angiotensin. Tuy nhiên, việc ngừng thuốc lợi tiểu tạm thời có thể gây phù phổi cấp trở lại. Do đó, việc sử dụng thuốc ức chế men chuyển trong những trường hợp này nên khởi đầu với liều thấp và cần được giám sát chặt chẽ.

Trong các ca phẫu thuật lớn, hoặc khi gây mê với thuốc gây mê hạ huyết áp, thuốc ức chế men chuyển angiotensin sẽ ngăn cản tạo angiotensin II sau giải phóng renin. Từ đó gây hạ huyết áp mạnh, nhưng có thể hiệu chỉnh dễ dàng bằng cách tăng thể tích huyết tương.

Bệnh nhân phải đến khám bác sĩ ngay khi xảy ra nhiễm khuẩn, đau họng hoặc sốt, vì có thể do mất bạch cầu hạt.

Phát ban và mày đay thường mất đi khi giảm liều hoặc ngừng thuốc hoặc sử dụng thuốc kháng histamin.

Ho và vàng da thường mất đi trong vài ngày sau khi ngừng sử dụng benazepril.

Khi xảy ra phù mạch kèm theo sưng ở mặt, niêm mạc miệng, môi và các chi, cần ngừng thuốc mà không cần thực hiện các biện pháp điều trị khác, mặc dù sử dụng thuốc kháng histamin có thể làm giảm các triệu chứng này.

Một vài nghiên cứu của Benazepril trong Y học

Tác dụng lên huyết áp của sự kết hợp amlodipine-benazepril liều cao ở bệnh nhân tăng huyết áp da đen và da trắng không được kiểm soát bằng đơn trị liệu

Cơ sở: Bệnh nhân tăng huyết áp da đen kháng với đơn trị liệu bằng thuốc ức chế men chuyển (ACE) hơn bệnh nhân da trắng. Sự đề kháng này có thể được khắc phục bằng sự kết hợp của thuốc ức chế men chuyển với thuốc lợi tiểu hoặc thuốc chẹn kênh canxi (CCB).

Blood Pressure Effects of High-Dose Amlodipine-Benazepril Combination in Black and White Hypertensive Patients Not Controlled on Monotherapy

Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả hạ huyết áp của liệu pháp đơn trị liệu bằng thuốc ức chế men chuyển benazepril hoặc chẹn kênh canxi amlodipine và sự kết hợp của chúng ở bệnh nhân tăng huyết áp Da đen và Da trắng trong hai nghiên cứu riêng biệt.

Phương pháp: Đây là một phân tích hậu kỳ về dữ liệu từ hai nghiên cứu riêng biệt, được gộp lại vì những điểm tương đồng của chúng, để tăng kích thước mẫu. Bệnh nhân tăng huyết áp Da đen và Da trắng ngoại trú đã được chọn cho các nghiên cứu này.

Trong nghiên cứu H2303, 201 bệnh nhân thuộc cả hai giới tính và chủng tộc, có huyết áp tâm trương trung bình khi ngồi (MSDBP) ≥95 mmHg sau 4 tuần điều trị mù đơn bằng benazepril 40 mg/ngày, được chia ngẫu nhiên thành hai nhóm. Nhóm 1 dùng benazepril 40 mg/ngày và nhóm 2 dùng amlodipine/benazepril 5/40 mg/ngày, được tăng liều thành amlodipine/benazepril 10/40 mg/ngày vào tuần thứ 4 của nghiên cứu.

Trong nghiên cứu H2304, 812 bệnh nhân tương tự, có MSDBP ≥95 mmHg sau 4 tuần điều trị mù đơn với amlodipine 10 mg/ngày, được chia ngẫu nhiên thành ba nhóm. Nhóm 1 nhận amlodipine/benazepril 10/20 mg/ngày, tăng liều thành amlodipine/benazepril 10/40 mg/ngày sau 2 tuần. Nhóm 2 nhận amlodipine/benazepril 10/20 mg/ngày. Nhóm 3 nhận amlodipine 10 mg/ngày. Cả ba nhóm được theo dõi thêm 6 tuần nữa.

Kết quả: Báo cáo này trình bày kết quả phân tích sau đại học về dữ liệu tổng hợp từ hai nghiên cứu riêng biệt nhưng tương tự nhau. Liệu pháp kết hợp làm giảm MSDBP và huyết áp tâm thu trung bình khi ngồi (MSSBP) nhiều hơn so với đơn trị liệu bằng benazepril hoặc amlodipine (p < 0,001). Đối với liệu pháp phối hợp, sự kết hợp amlodipine/benazepril 10/20 mg/ngày giúp giảm huyết áp (HA) ở bệnh nhân Da trắng nhiều hơn so với bệnh nhân Da đen (p < 0,004).

Ngược lại, sự kết hợp amlodipine/benazepril 10/40 mg/ngày dẫn đến giảm HA tương tự ở cả bệnh nhân tăng huyết áp Da đen và Da trắng. Không có tác dụng phụ nghiêm trọng nào về mặt lâm sàng hoặc chuyển hóa được ghi nhận, ngoại trừ chứng phù bàn chân, thường gặp hơn khi dùng đơn trị liệu bằng amlodipine.

Kết luận: Nghiên cứu này cho thấy liệu pháp phối hợp amlodipine/benazepril có hiệu quả hạ HA hơn so với đơn trị liệu bằng các thuốc thành phần. Bệnh nhân tăng huyết áp da đen đáp ứng với sự kết hợp của amlodipine/benazepril; tuy nhiên, họ yêu cầu phối hợp liều cao hơn để giảm HA tương tự như đạt được ở bệnh nhân tăng huyết áp Da trắng.

Tài liệu tham khảo

Chrysant S. G. (2012). Blood pressure effects of high-dose amlodipine-benazepril combination in Black and White hypertensive patients not controlled on monotherapy. Drugs in R&D, 12(2), 57–64.
Drugbank, Benazepril, truy cập ngày 28 tháng 2 năm 2023.
Pubchem, Benazepril, truy cập ngày 28 tháng 2 năm 2023.
Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội