Danh pháp

Tên chung quốc tế

Atorvastatin

Tên danh pháp theo IUPAC

(3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic axit.

Nhóm thuốc

Chống tăng lipid máu (nhóm chất chẹn HMG-CoA reductase, nhóm statin)

Mã ATC

C: Thuốc hệ tim mạch

C10: Thuốc hạ lipid huyết thanh

C10A: Thuốc hạ Triglycerid và Cholesterol

C10AA: Thuốc chẹn HMG CoA reductase.

C10AA05: Atorvastatin

Mã UNII

A0JWA85V8F

Mã CAS

134523-00-5

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C33H35FN2O5

Phân tử lượng

558,6 (g/mol)

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 4

Số liên kết hydro nhận: 6

Số liên kết có thể xoay: 12

Diện tích bề mặt tôpô: 112 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 41

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy (° C): 176 °C

Điểm sôi: 722 ºC tại 760 mmHg

LogP: 6,36

Mật độ hơi: 6,95X10-25 mm Hg ở 25 ° C

Độ tan trong nước: 1,12X10-3 mg / L ở 25 ° C

Hằng số phân ly pKa: 4,54

Chu kì bán hủy: 14 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 98%

Cảm quan

Atorvastatin có dạng bột màu trắng hoặc gần như là trắng, đa hình thù. Gần như không có khả năng tan trong nước và methylen clorid, khó tan trong Ethanol 96 %.

Biệt dược gốc và các dạng bào chế trên thị trường

Đơn chất

STT	Hoạt chất	Dạng bào chế	Tên biệt dược
1	Atorvastasin calcium	Viên nén bao phim	Lipitor

Dạng bào chế phổ biến tại Việt Nam: viên nén bao phim.

Dạng phối hợp

STT	Hoạt chất phối hợp	Dạng bào chế	Tên biệt dược
1	Amlodipine besylate	Viên nén	Caduet
2	Aspirin, ramipril	Viên nang cứng	Trinomia
3	Metformin HCl	Viên nén	Lipimet
4	Ezetimibe	Viên nén	Liptruzet
5	Irbesartan	Viên nén	Rovelito
6	Amlodipine, Perindopril arginine	Viên nén	Lipertance

Dạng bào chế

Viên nén bao phim với hàm lượng 10, 20, 40 và 80 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Atorvastatin

Atorvastatin cần được bảo quản trong bao bì kín, ở nhiệt độ từ 5 đến 30 °C, tránh ánh sáng trực tiếp từ mặt trời.

Nguồn gốc

Atorvastatin, là thuốc hạ lipid trong nhóm thuốc statin ( bao gồm cả Simvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Rosuvastatin ). Bằng cách ức chế các chất nội sinh của cholesterol trong gan, Atorvastatin làm giảm mức cholesterol và lipid bất thường, và cuối cùng là giảm nguy cơ mắc bệnh tim mạch.

Cụ thể hơn, Atorvastatin ức chế cạnh tranh enzym hydroxymethylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) Reductase, xúc tác quá trình chuyển đổi HMG-CoA thành axit mevalonic. Sự chuyển đổi này là liên quan đến quá trình sản xuất một số hợp chất liên quan đến chuyển hóa và vận chuyển lipid.

Cơ chế hoạt động

Atorvastatin là một chất có khả năng làm giảm lipid tổng hợp. Nó ức chế cạnh tranh và chọn lọc với HMG-CoA ( là một loại enzym đóng vai trò quan trọng trong việc tổng hợp ra cholesterol ở gan nhờ việc được chuyển đổi thành Mevalonat).

Atorvastatin còn có khả năng làm tăng số lượng các thụ thể của LDL trên bề mặt tế bào gan để tăng cường hấp thu và dị hóa LDL, đồng thời làm giảm quá trình sản xuất LDL và số lượng các tiểu phân LDL.

Điều này này làm giảm nồng độ cholesterol và lipoprotein trong huyết tương và điều chỉnh các phản ứng miễn dịch bằng cách ức chế MHC II (phức hợp tương thích mô chính II) trên các tế bào trình diện kháng nguyên, được kích thích bởi interferon gamma, chẳng hạn như tế bào nội mô mạch máu của người.

Chỉ định trong y học của Atorvastatin

Atorvastatin được chỉ định để điều trị một số trường hợp rối loạn lipid máu, bao gồm rối loạn lipid máu hỗn hợp ở người lớn và tăng lipid máu nguyên phát, rối loạn chuyển hóa protein máu nguyên phát, tăng triglyceride máu, tăng cholesterol máu đồng hợp tử và tăng cholesterol máu dị hợp tử ở bệnh nhân trên 12 tuổi không điều chỉnh được chế độ ăn uống.

Ngoài ra, Atorvastatin còn được chỉ định điều trị kết hợp với điều chỉnh chế độ ăn uống nhằm ngăn ngừa các biến chứng tim mạch ở những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ tim hoặc các yếu tố lipid máu bất thường.

Bên cạnh đó, Atorvastatin còn được sử dụng dự phòng cho trường hợp nhồi máu cơ tim, đột quỵ,và đau thắt ngực, ở những bệnh nhân mắc/có nguy cơ mắc các bệnh tim mạch vành và bệnh nhân đái tháo đường týp 2.

Dược động học

Hấp thu:

Atorvastatin sau khi uống được hấp thu nhanh chóng, nồng độ trong huyết tương đạt đỉnh sau 1 đến 2 giờ uống. Liều dùng của Atorvastatin càng tăng thì mức độ hấp thu và nồng độ trong huyết tương tăng tỷ lệ . Dạng viên nén cho sinh khả dụng 95 % – 99 %. Sinh khả dụng tuyệt đối của Atorvastatin đạt xấp xỉ là 14% và sinh khả dụng toàn thân cho hoạt tính ức chế men chuyển HMG-CoA là xấp xỉ 30 %.

Phân bố:

Thể tích phân bố trung bình của Atorvastatin vào khoảng 381 lít . Khả năng liên kết với protein huyết tương của đạt ≥ 98 %. Tuy nhiên, khả năng phân bổ đến hồng cầu rất thấp chỉ đạt xấp xỉ 0,25.

Chuyển hoá:

Atorvastatin được chuyển hóa chủ yếu tạo thành các dẫn xuất hydroxy hóa tại vị trí ortho, para và các dẫn xuất của sự oxy hóa ở vị trí beta. Ở động vật, sản phẩm của dẫn xuất hydroxy ở vị trí ortho còn trải qua quá trình glucuronid hóa.

Thải trừ:

Atorvastatin và các sản phẩm chuyển hóa được đào thải chủ yếu qua mật sau khi đã được chuyển hóa ở gan hoặc ở ngoài gan. Tuy nhiên, gần như không có chu trình tái tuần hoàn ruột gan được diễn ra.

Thời gian bán hủy trung bình ở người là xấp xỉ 14 giờ, nhưng thời gian bán thải cho hoạt tính ức chế cạnh tranh đối với men khử HMG-CoA là 20 – 30 giờ do sự tham gia của các chất chuyển hóa có hoạt tính.

Dưới 2 % liều dùng của Atorvastatin sau khi uống được đào thải qua nước tiểu.

Phương pháp sản xuất

Bào chế Atorvastatin dạng viên nén bằng phương pháp tạo hạt ướt

Bước 1: Rây qua rây 0,500 mm gồm Atorvastatin ở dạng muối ( canxi trihydrate) cùng với canxi cacbonat, Avicel PH 102 và monohydrat lactose. Sau đó tiến hành cân các nguyên liệu tùy theo công thức.

Bước 2: Hòa tan Tween 80 và PVP K-30 trong nước tinh khiết ( đun ấm khoảng 50◦C) bằng cách khuấy chậm, đều đến khi thấy có độ trong. Làm nguội dung dịch vừa pha được đến 30◦C, dung dịch này dùng để tạo hạt.

Bước 3: Nhào hỗn hợp bột đã rây với dung dịch tạo hạt. Sau đó, dụng máy tạo hạt để tạo hạt.

Bước 4: Làm khô hạt đến LOD yêu cầu là 2%.

Bước 5: Cho hạt đã sấy khô qua lưới #16.

Bước 6: Rây Magie stearate và Ac-Di-Sol qua rây 0,500mm.

Bước 7: Cho các hạt bước 5 và bột bước 6 vào máy trộn phù hợp. Trộn trong khoảng 1 phút.

Bước 8: Dùng máy dập viên, dập viên thành các viên với khối lượng thích hợp.

Bước 9: Chuẩn bị dung dịch polyethylene glycol 4000 và hypromellose trong hỗn hợp nước cất và ethanol 95%. Ngâm qua đêm để gelatin hóa hoàn toàn.

Bước 10: Thêm Titan dioxide và Talc vào bước 9 và đồng nhất hóa để có lớp phủ đồng nhất.

Bước 11: Phủ các viên thuốc bằng cách sử dụng máy phủ phân tán Accel Cota.

Độc tính của Atorvastatin

LD50 của atorvastatin đường uống ở chuột > 5000 mg / kg.

Trong trường hợp quá liều,thường xuất hiện những triệu chứng khó thở, vàng da, nước tiểu sẫm màu, tổn thương gan, đau cơ và co giật.

Trong một số nghiên cứu về khả năng gây ung thư khi dùng Atorvastatin với liều cao, đã nhận định được bằng chứng về các chứng u sợi, u cơ vân, u tuyến gan và ung thư biểu mô gan

Trong các nghiên cứu khác về khả năng sinh sản khi dùng với liều cao Atorvastatin,xuất hiện các triệu chứng bất sản, tinh hoàn thấp ,giảm khả năng di chuyển của tinh trùng, giảm nồng độ đầu của tinh trùng và tăng tinh trùng dị thường.

Không có trường hợp đột biến trong các thử nghiệm khi dùng Atorvastatin.

Tương tác với thuốc khác

Có hơn 600 thuốc/nhóm thuốc được tán thành là có tương tác khi dùng chung với Atorvastatin. Dưới đây là 10 thuốc/ nhóm thuốc điển hình được thử nghiệm trên lâm sàng là có tương tác với Atorvastatin.

(S) -Warfarin	Nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của chảy máu có thể tăng lên khi Atorvastatin được kết hợp với (S) -Warfarin.
4-hydroxycoumarin	Nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của chảy máu có thể tăng lên khi Atorvastatin được kết hợp với 4-hydroxycoumarin.
Acetyldigoxin	Nồng độ trong huyết thanh của Acetyldigoxin có thể tăng lên khi nó được kết hợp với Atorvastatin.
Brefeldin A	Sự chuyển hóa của Atorvastatin có thể bị giảm khi kết hợp với Brefeldin A.
Cortisone	Sự chuyển hóa của Atorvastatin có thể được tăng lên khi kết hợp với Cortisone.
Coumarin	Nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của chảy máu có thể tăng lên khi Atorvastatin được kết hợp với Coumarin.
Efonidipine	Sự chuyển hóa của Atorvastatin có thể bị giảm khi kết hợp với Efonidipine.
Fluprednidene	Sự chuyển hóa của Atorvastatin có thể được tăng lên khi kết hợp với Fluprednidene.
Midecamycin	Sự chuyển hóa của Atorvastatin có thể bị giảm khi kết hợp với Midecamycin.
Prednisolone hemisuccinate	Sự chuyển hóa của Atorvastatin có thể được tăng lên khi kết hợp với Prednisolone hemisuccinate.

Một vài nghiên cứu của Atorvastatin trong Y học

Atorvastatin làm giảm các sự kiện mạch máu đầu tiên và tiếp theo trên khắp các lãnh thổ mạch máu: Thử nghiệm SPARCL

Mục tiêu:

Mục đích của phân tích post hoc này là đánh giá sự xuất hiện của tất cả các biến cố mạch máu (đầu tiên và sau đó) và tác dụng của atorvastatin để giảm các biến cố này theo lãnh thổ mạch máu (mạch máu não, mạch vành hoặc ngoại vi) trong SPARCL.

Phương pháp:

Hiệu quả điều trị trên tổng số các biến cố mạch máu đã xét xử, tổng thể và theo lãnh thổ mạch máu, được tóm tắt bằng các mô hình nguy cơ tỷ lệ biên. Tỷ lệ biến cố mạch máu được ước tính cho từng nhóm điều trị với các hàm tỷ lệ tích lũy.

Kết quả:

Nhóm giả dược ước tính có 41,2 biến cố mạch máu đầu tiên và 62,7 tổng số biến cố mạch máu trên 100 người tham gia trong 6 năm. Có ít hơn 164 biến cố mạch máu đầu tiên và ít hơn 390 tổng số biến cố mạch máu ở nhóm atorvastatin (tổng tỷ lệ biến cố nguy hiểm: 0,68; khoảng tin cậy 95%: 0,60 đến 0,77). Tổng số biến cố giảm bao gồm ít hơn 177 biến cố mạch máu não, 170 biến cố mạch vành ít hơn và giảm 43 biến cố ngoại vi. Trong hơn 6 năm, ước tính có khoảng 20 biến cố mạch máu trên 100 người tham gia đã tránh được khi điều trị bằng atorvastatin.

Kết luận:

Ở những người tham gia bị đột quỵ gần đây hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua, tổng số biến cố mạch máu được ngăn ngừa bằng atorvastatin nhiều hơn gấp đôi số biến cố đầu tiên được ngăn ngừa. Giảm tổng số sự kiện cung cấp một thước đo toàn diện để nắm được tổng thể về hiệu quả lâm sàng của atorvastatin trong việc giảm gánh nặng bệnh tật sau đột quỵ hoặc cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua. (lipid hoặc trong phòng ngừa đột quỵ, cho bệnh nhân đã từng bị đột quỵ trước đây.

Tài liệu tham khảo

1. 1. Drugbank, Atorvastatin , truy cập ngày 17 tháng 4 năm 2022.
2. 2. Pubchem, Atorvastatin , truy cập ngày 17 tháng 4 năm 2022.
3. 3. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
4. 4. Szarek, M., Amarenco, P., Callahan, A., DeMicco, D., Fayyad, R., Goldstein, L. B., … & Welch, K. M. (2020). Atorvastatin reduces first and subsequent vascular events across vascular territories: The SPARCL trial. Journal of the American College of Cardiology, 75(17), 2110-211