Atenolol

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Atenolol

Tên danh pháp theo IUPAC

2-[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]acetamide

Nhóm thuốc

Thuốc chẹn thụ thể chọn lọc beta 1-adrenergic

Mã ATC

C — Thuốc cho hệ thống tim mạch

C07 — Thuốc chẹn beta

C07A — Thuốc chẹn beta

C07AB — Thuốc chẹn beta, có sự chọn lọc

C07AB03 — Atenolol

Mã UNII

50VV3VW0TI

Mã CAS

29122-68-7

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C14H22N2O3

Phân tử lượng

266.34 g/mol

Cấu trúc phân tử

Atenolol là một hợp chất ethanolamine có nhóm methyl (4-carbamoylmethylphenoxy) ở vị trí 1 và nhóm thế N-isopropyl. Nó có vai trò như một chất đối kháng beta-adrenergic, thuốc chống loạn nhịp tim, thuốc hạ huyết áp, tác nhân giao cảm, xenobiotic và chất gây ô nhiễm môi trường

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 3

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 8

Diện tích bề mặt tôpô: 84,6 Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 19

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 158-160oC

Độ hòa tan: 13300 mg/L (ở 25 °C)

LogP: 0.16

Hằng số phân ly : Pka=9.58

Sinh khả dụng: 40–50%

Khả năng liên kết Protein huyết tương: 6–16%

Thời gian bán thải: 6-7 giờ

Cảm quan

Atenolol có dạng bột tinh thể màu trắng. Tan tự do trong metanol ; hòa tan trong axit axetic , DMSO ; ít tan trong ethanol 96% ; tan ít trong isopropanol ; rất ít tan trong axeton , dioxan ; thực tế không tan trong axetonitril , etyl axetat ; clorofom.

Dạng bào chế

Viên nén hàm lượng: 25, 50 và 100 mg.

Thuốc tiêm tĩnh mạch với hàm lượng: 5 mg/10 ml.

Dạng phối hợp với hàm lượng: Viên nén 50mg atenolol với 12,5mg clorthalidon;

50 mg atenolol với 25 mg clorthalidon; hoặc 100 mg atenolol với 25mg clorthalidon hoặc 50mg atenolol với 5mg amlodipin.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Atenolol

Atenolol cần được bảo quản ở nhiệt độ từ 20 – 25 oC, nên đựng trong các bao bì kín khí, và tránh ánh sáng.

Nguồn gốc

Atenolol đã được cấp bằng sáng chế vào năm 1969 và được phép sử dụng trong y tế vào năm 1975. Nó được cho vào trong Danh sách thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới và có sẵn dưới dạng thuốc biệt dược gốc .

Vào năm 2020, đây là loại thuốc được kê đơn nhiều thứ 53 tại Hoa Kỳ, với hơn 12 triệu đơn thuốc.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Atenolol là một thuốc chẹn beta chọn lọc trên tim, vì nó liên kết có chọn lọc với thụ thể β1-adrenergic như một chất đối kháng lên đến 26 lần so với thụ thể β2.

Hoạt động chọn lọc tại thụ thể β1 tạo ra tính chọn lọc tim do số lượng thụ thể này cao hơn trong mô tim. Một số liên kết với thụ thể β2 và có thể cả thụ thể β3 vẫn có thể xảy ra ở liều điều trị nhưng tác dụng qua trung gian đối kháng những tác dụng này giảm đáng kể so với tác dụng của các tác nhân không chọn lọc.

Các thụ thể β1 và β2 được kết hợp với Protein Gs do đó sự đối kháng trong quá trình kích hoạt của chúng làm giảm hoạt động của adenylyl cyclase và tín hiệu xuôi dòng của nó thông qua adenosime monophosphate tuần hoàn và protein kinase A (PKA).

Trong tế bào cơ tim, PKA được cho là trung gian kích hoạt các kênh canxi loại L và thụ thể ryanodine thông qua quá trình phosphoryl hóa của chúng.

Sau đó, 16 kênh canxi loại L có thể cung cấp lượng canxi nội bào ban đầu tăng lên và kích hoạt các thụ thể ryanodine để giải phóng canxi được lưu trữ trong mạng lưới cơ tương (SR) và tăng khả năng co bóp.

PKA cũng đóng một vai trò trong việc ngừng co bóp bằng cách phosphoryl hóa phospholamban, từ đó làm tăng ái lực của SR Ca 2+ATPase để tăng tái hấp thu canxi vào SR.

Nó cũng phophoryl hóa troponin I để giảm ái lực của protein với canxi. Cả hai sự kiện này dẫn đến giảm co bóp, khi kết hợp với sự gia tăng co bóp ban đầu, cho phép đạp xe nhanh hơn và do đó nhịp tim cao hơn với khả năng co bóp tăng lên. Các kênh canxi loại L cũng là tác nhân chính gây khử cực tim và sự kích hoạt của chúng có thể làm tăng tần số của điện thế hoạt động và có thể là tỷ lệ mắc điện thế lạc chỗ.

Các sự kiện ức chế tương tự xảy ra ở cơ trơn phế quản để làm trung gian thư giãn bao gồm quá trình phosphoryl hóa kinase chuỗi nhẹ myosin, làm giảm ái lực của nó với canxi.

PKA cũng ức chế con đường kết hợp protein Gq kích thích bằng cách phosphoryl hóa thụ thể inositol trisphosphate và phospholipase C dẫn đến ức chế giải phóng canxi nội bào. Do đó, sự đối kháng của hoạt động này bởi các thuốc chẹn beta như atenolol có thể gây tăng co thắt phế quản.

Ứng dụng trong y học của Atenolol

Atenolol là một thuốc chẹn beta chọn lọc trên tim và do đó tác dụng hầu hết lên tim. Nó hoạt động như một chất đối kháng với sự bảo toàn giao cảm và ngăn ngừa sự gia tăng nhịp tim, tính dẫn điện và sự co bóp của tim do tăng giải phóng norepinephrine từ hệ thống thần kinh ngoại vi.

Vì một mức độ hoạt động giao cảm là cần thiết để duy trì chức năng tim, nên khả năng co bóp giảm do atenolol gây ra có thể thúc đẩy hoặc làm trầm trọng thêm tình trạng suy tim, đặc biệt là khi quá tải thể tích.

Tác dụng của atenolol đối với huyết áp đã được thiết lập, mặc dù nó kém hiệu quả hơn so với các thuốc chẹn beta thay thế. Tuy nhiên, người ta cho rằng tác dụng hạ huyết áp của atenolol có thể liên quan đến tác động lên hệ thần kinh trung ương (CNS) hoặc nó ức chế hệ thống renin-aldosterone-angiotensin hơn là tác động trực tiếp lên mạch máu.

Atenolol là một loại thuốc chọn lọc β1, nó không hoạt động thông qua tác dụng giãn mạch do các tác nhân không chọn lọc tạo ra.

Mặc dù vậy, có sự giảm liên tục sức cản mạch máu ngoại vi, và do đó, huyết áp, cùng với sự giảm cung lượng tim.

Atenolol tạo ra tác dụng thần kinh trung ương tương tự như các thuốc chẹn beta khác, nhưng tác dụng này ở mức độ thấp hơn do làm giảm khả năng đi qua hàng rào máu não.

Atenolol gây ra một số tác dụng trên hệ hô hấp mặc dù ở mức độ thấp hơn nhiều so với các thuốc chẹn beta không chọn lọc. Tương tác với các thụ thể β2 trong đường thở có thể tạo ra co thắt phế quản bằng cách ngăn chặn sự thư giãn của cơ trơn phế quản qua trung gian của hệ thần kinh giao cảm.

Không giống như một số loại thuốc chẹn beta khác, atenolol không có hoạt tính ổn định giao cảm hoặc ổn định màng nội tại cũng như không tạo ra những thay đổi trong kiểm soát đường huyết

Dược động học

Hấp thu

Khoảng 50% liều uống được hấp thu qua đường tiêu hóa, phần còn lại được bài tiết dưới dạng không đổi qua phân. Dùng atenolol cùng với thức ăn có thể làm giảm AUC khoảng 20%. Mặc dù atenolol có thể đi qua hàng rào máu não nhưng nó đi rất chậm và ở một mức độ nhỏ.

Phân bố

Tổng Vd là 63,8-112,5 L. Atenolol phân phối vào thể tích trung tâm là 12,8-17,5 L cùng với hai ngăn ngoại vi với thể tích kết hợp là 51-95 L. Thời gian phân phối mất khoảng 3 giờ đối với ngăn trung tâm, 4 giờ đối với ngăn nông hơn ngăn ngoại vi và 5-6 giờ cho ngăn ngoại vi sâu hơn.

6-16% liên kết trong huyết tương. Atenolol liên kết với hai vị trí trên albumin huyết thanh người.

Chuyển hóa

Chuyển hóa tối thiểu ở gan. Chất chuyển hóa không liên hợp duy nhất là sản phẩm của phản ứng hydroxyl hóa ở cacbon giữa các nhóm amit và benzen. Chất chuyển hóa duy nhất khác được xác nhận là chất liên hợp glucuronide. Các chất chuyển hóa này chiếm 5-8% và 2% liều bài tiết qua thận với 87-90% xuất hiện dưới dạng thuốc không đổi. Chất chuyển hóa hydroxyl hóa có tác dụng bằng 1/10 hoạt tính chẹn beta của atenolol.

Đào thải

85% được đào thải qua thận sau khi tiêm tĩnh mạch với 10% xuất hiện trong phân.

Thời gian bán rã 6-7 giờ.

Độ thanh thải toàn phần được ước tính là 97,3-176,3 mL/phút với độ thanh thải ở thận là 95-168 mL/phút.

Độc tính của Atenolol

Độc tính trên động vật

Giá trị LD 50

Chuột: 2 g/kg (Miệng), 57 mg/kg (IV), 134 mg/kg (IP), 400 mg/kg (SC) 26

Chuột: 2 g/kg (Miệng), 77 mg/kg (IV), 600 mg/kg (SC) 26

Thỏ: 50 mg/kg (IV) 26

Khả năng gây ung thư & gây đột biến

Các nghiên cứu trên chuột cống và chuột nhắt với liều 300 mg/kg/ngày, tương đương gấp 150 lần liều khuyến cáo tối đa cho người, trong thời gian 18 và 24 tháng cho thấy không gây ung thư.

Một nghiên cứu trên chuột với liều 500-1500 mg/kg/ngày, gấp 250-750 lần liều tối đa ở người, dẫn đến tăng u tủy thượng thận lành tính ở cả hai giới và tăng u xơ tuyến vú ở nữ.

Atenolol không cho thấy khả năng gây đột biến trong thử nghiệm Ames sử dụng S. typhinarium , thử nghiệm gây chết trội ở chuột hoặc thử nghiệm di truyền tế bào in vivo trên tế bào buồng trứng của chuột đồng Trung Quốc.

Độc tính sinh sản

Không quan sát thấy tác dụng phụ nào đối với khả năng sinh sản ở cả chuột đực và chuột cái sau khi dùng liều 200 mg/kg/ngày, tương đương với 200 lần liều tối đa ở người. Ở người, atenolol được biết là đi qua nhau thai và thai nhi tiếp xúc với thuốc đã được báo cáo là nhỏ hơn so với dự kiến so với tuổi thai. Sự tái hấp thu phôi thai đã được quan sát thấy ở chuột với liều 50mg/kg/ngày, gấp 50 lần liều tối đa ở người, nhưng không thấy ở thỏ với liều 25mg/kg/ngày.

Cho con bú

Atenolol xuất hiện trong sữa mẹ với tỷ lệ 1,5-6,8 so với nồng độ trong huyết tương. Người ta ước tính rằng sự phơi nhiễm ở trẻ sơ sinh xảy ra ở liều lượng điều chỉnh theo cân nặng của người mẹ là 5,7-19,2%. Ảnh hưởng ở trẻ sơ sinh bao gồm nhịp tim chậm, hạ thân nhiệt và thờ ơ.

Tương tác của Atenolol với thuốc khác

Sự kết hợp của amiodarone với atenolol có tác dụng hiệp đồng trong việc kiểm soát nhịp điệu, làm chậm thêm nhịp tim và có thể dẫn đến ngừng tim.

Atenolol có tác dụng hợp tác và tăng cường tác dụng hạ huyết áp của các thuốc hạ huyết áp khác như thuốc chẹn kênh canxi (verapamil, diltiazem, nifedipine, amlodipine…), hydralazine và methyldopa. Tác dụng này thường có lợi trong điều trị nhưng đòi hỏi phải kiểm soát liều lượng chặt chẽ.

Nên tránh kết hợp thuốc chẹn beta với verapamil tiêm tĩnh mạch vì nó có thể làm trầm trọng thêm nhịp tim chậm và khối tim. Khi được sử dụng với reserpin, atenolol có thể làm tăng tác dụng hạ huyết áp và nhịp tim chậm do tác dụng làm cạn kiệt catecholamine của reserpine.

Atenolol làm trầm trọng thêm hiện tượng tăng huyết áp trở lại do ngừng clonidine đột ngột, vì vậy ở những bệnh nhân sử dụng atenolol với clonidine, nên ngưng atenolol vài ngày trước khi ngưng clonidine.

Thuốc chẹn beta được sử dụng kết hợp với thuốc chẹn a-adrenergic (như prazosin, terazosin, trimazosin, doxazosin…) có thể làm trầm trọng thêm tác dụng hạ huyết áp của liều ban đầu của thuốc chẹn alpha.

Sự kết hợp của thuốc chẹn beta và digoxin đều làm chậm quá trình dẫn truyền nhĩ thất và giảm nhịp tim, có thể làm tăng nguy cơ nhịp tim chậm.

Thuốc ức chế cyclooxygenase (chẳng hạn như indomethacin) có thể làm giảm tác dụng hạ huyết áp của thuốc chẹn beta. Tuy nhiên, không có đủ dữ liệu lâm sàng về các tương tác bất lợi của các loại thuốc này, đặc biệt là tương tác của chúng với aspirin. Những loại thuốc này vẫn có thể được sử dụng một cách an toàn và hiệu quả trong bệnh động mạch vành.

Với quinidine và thuốc chống loạn nhịp nhóm 1, có thể có tác dụng hợp tác làm tăng tác dụng nhịp tim chậm và hạ huyết áp.

Atenolol có thể che lấp nhịp tim nhanh do mức đường huyết thấp khi được sử dụng cùng với insulin hoặc thuốc hạ đường huyết đường uống.

Một vài nghiên cứu của Atenolol trong Y học

Tăng huyết áp ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo được điều trị bằng atenolol hoặc lisinopril: một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng

Bối cảnh

Mục đích của nghiên cứu này là để xác định trong số những bệnh nhân chạy thận nhân tạo duy trì có phì đại thất trái và tăng huyết áp trên siêu âm tim, liệu so với liệu pháp hạ huyết áp dựa trên thuốc chẹn beta, liệu pháp hạ huyết áp dựa trên thuốc ức chế men chuyển angiotensin có gây ra suy giảm chức năng thất trái nhiều hơn không. phì đại tâm thất.

Hypertension in hemodialysis patients treated with atenolol or lisinopril: a randomized controlled trial

Phương pháp

Các đối tượng được chỉ định ngẫu nhiên vào lisinopril nhãn mở (n = 100) hoặc atenolol (n = 100) mỗi loại dùng ba lần mỗi tuần sau khi lọc máu. Huyết áp (HA) tại nhà được theo dõi hàng tháng được kiểm soát ở mức <140/90 mmHg bằng thuốc, điều chỉnh cân nặng khô và hạn chế natri. Kết quả chính là sự thay đổi chỉ số khối cơ thất trái (LVMI) từ đường cơ sở đến 12 tháng.

Kết quả

Lúc ban đầu, huyết áp lưu động trong 44 giờ tương tự nhau ở nhóm atenolol (151,5/87,1 mmHg) và lisinopril, và cải thiện tương tự theo thời gian ở cả hai nhóm. Tuy nhiên, huyết áp đo được hàng tháng tại nhà luôn cao hơn ở nhóm lisinopril mặc dù cần dùng nhiều thuốc hạ huyết áp hơn và trọng lượng khô giảm nhiều hơn. Một hội đồng giám sát an toàn dữ liệu độc lập khuyến nghị chấm dứt vì an toàn tim mạch.

Các biến cố tim mạch nghiêm trọng ở nhóm atenolol xảy ra ở 16 đối tượng, những người có 20 biến cố, và ở nhóm lisinopril xảy ra ở 28 đối tượng, những người có 43 biến cố {tỷ lệ tỷ lệ mắc (IRR) 2,36 [khoảng tin cậy 95% (95% CI) 1,36- 4,23, P = 0,001]}. Các biến cố bất lợi nghiêm trọng kết hợp của nhồi máu cơ tim, đột quỵ và nhập viện vì suy tim hoặc tử vong do tim mạch ở nhóm atenolol xảy ra ở 10 đối tượng, có 11 biến cố và ở nhóm lisinopril xảy ra ở 17 đối tượng, có 23 biến cố (IRR 2,29, P = 0,021). Nhập viện vì suy tim nặng hơn ở nhóm lisinopril (IRR 3,13, P = 0,021). Nhập viện do mọi nguyên nhân cao hơn ở nhóm lisinopril [IRR 1,61 (KTC 95% 1,18-2,19, P = 0,002)]. LVMI được cải thiện theo thời gian; không có sự khác biệt giữa các loại thuốc đã được ghi nhận.

Kết luận

Trong số những bệnh nhân chạy thận nhân tạo bị tăng huyết áp và phì đại tâm thất trái, liệu pháp hạ huyết áp dựa trên atenolol có thể vượt trội so với liệu pháp dựa trên lisinopril trong việc ngăn ngừa bệnh lý tim mạch và nhập viện do mọi nguyên nhân.

Tài liệu tham khảo

Drugbank, Atenolol, truy cập ngày 21/02/2023
Pubchem, Atenolol, truy cập ngày 21/02/2023.
Dược thư quốc gia, Atenolol, truy cập ngày 19/02/2023.
Agarwal, R., Sinha, A. D., Pappas, M. K., Abraham, T. N., & Tegegne, G. G. (2014). Hypertension in hemodialysis patients treated with atenolol or lisinopril: a randomized controlled trial. Nephrology Dialysis Transplantation, 29(3), 672-681.