Argatroban
Biên soạn và Hiệu đính
Dược sĩ Xuân Hạo
Danh pháp
Tên chung quốc tế
Tên danh pháp theo IUPAC
(2 R ,4 R )-1-[(2 S )-5-(diaminometylideneamino)-2-[(3-metyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)sulfonylamino]pentanoyl]-4 -metylpiperidin-2-axit cacboxylic
Nhóm thuốc
Thuốc chống đông, ức chế thrombin
Mã ATC
B — Máu và các cơ quan tạo máu
B01 — Thuốc chống mạch mạch
B01A — Tác nhân chống nhiễm mạch
B01AE — Thuốc ức chế thrombin trực tiếp
B01AE03 — Argatroban
Mã UNII
OCY3U280Y3
Mã CAS
74863-84-6
Cấu trúc phân tử
Công thức phân tử
C 23 H 36 N 6 O 5 S
Phân tử lượng
508.6 g/mol
Cấu trúc phân tử
Argatroban có 4 nguyên tử cacbon bất đối xứng. Một trong các nguyên tử cacbon bất đối xứng có cấu hình R (đồng phân lập thể loại I) và cấu hình S (đồng phân lập thể loại II). Argatroban bao gồm hỗn hợp các đồng phân lập thể R và S theo tỷ lệ xấp xỉ 65:35.
Các tính chất phân tử
Số liên kết hydro cho: 5
Số liên kết hydro nhận: 8
Số liên kết có thể xoay: 9
Diện tích bề mặt tôpô: 189 Ų
Số lượng nguyên tử nặng: 35
Các tính chất đặc trưng
Điểm nóng chảy: 188-191°C
Độ hòa tan trong nước: Trong nước , 51,35 mg/L ở 25 °C (est)
LogP : 1
Áp suất hơi : 1,37X10-17 mm Hg ở 25 °C (est)
Hằng số phân ly : pKa1 = 3,06; pKa2 = 11,8 (ước tính)
Cảm quan
Argatroban xuất hiện dưới dạng tinh thể từ etanol có khả năng tan được trong nước với độ tan 51,35 mg/L ở 25 °C.
Argatroban Tiêm là một dung dịch đẳng trương vô trùng, không gây sốt, trong suốt, không màu đến vàng nhạt. Nó được bảo quản trong lọ thủy tinh trong suốt dùng một lần chứa 125 mg argatroban trong 125 mL dung dịch natri clorua. Mỗi mL chứa 1 mg argatroban, 9 mg natri clorua, USP, 3 mg sorbitol, NF trong nước pha tiêm, USP. Độ pH của dung dịch nằm trong khoảng từ 3,2 đến 7,5.v
Dạng bào chế
Dung dịch để tiêm truyền: Lọ 50ml chứa 48,30 mg argatroban ~ 50mg argatroban monohydrat.
Lọ với 2,5 ml dung dịch chứa 250 mg argatroban monohydrat.
Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Argatroban
Argatroban đường tiêm là một dung dịch trong suốt, không màu đến vàng nhạt.Không sử dụng khi dung dịch tiêm đục hoặc có tủa. Bảo quản ở nhiệt độ phòng.
Nguồn gốc
Argatroban là thuốc chống đông máu , là chất ức chế trực tiếp thrombin phân tử nhỏ .
Năm 2000, argatroban đã được FDA cấp phép để dự phòng hoặc điều trị huyết khối ở bệnh nhân giảm tiểu cầu do heparin (HIT). Năm 2002, nó đã được chấp thuận sử dụng trong quá trình can thiệp mạch vành qua da ở những bệnh nhân bị HIT hoặc có nguy cơ mắc bệnh này.
Vào năm 2012, nó đã được MHRA ở Anh phê duyệt để chống đông máu ở những bệnh nhân bị giảm tiểu cầu do heparin Loại II (HIT) cần điều trị bằng thuốc chống huyết khối ngoài đường tiêu hóa.
Dược lý và cơ chế hoạt động
Argatroban phát huy tác dụng chống đông máu bằng cách ức chế các phản ứng do thrombin xúc tác hoặc gây ra, bao gồm cả sự hình thành fibrin; kích hoạt các yếu tố đông máu V, VIII và XIII; đạm C; và kết tập tiểu cầu.
Argatroban là một chất ức chế thrombin trực tiếp tổng hợp có nguồn gốc từ L-arginine được chỉ định làm thuốc chống đông máu để dự phòng hoặc điều trị huyết khối ở bệnh nhân giảm tiểu cầu do heparin. Argatroban là một chất ức chế thrombin trực tiếp liên kết thuận nghịch với vị trí hoạt động của thrombin. Argatroban không yêu cầu đồng yếu tố antithrombin III cho hoạt động chống huyết khối.
Argatroban phát huy tác dụng chống đông máu bằng cách ức chế các phản ứng do thrombin xúc tác hoặc gây ra, bao gồm cả sự hình thành fibrin; kích hoạt các yếu tố đông máu V, VIII và XIII; đạm C; và kết tập tiểu cầu. Argatroban có tính chọn lọc cao đối với thrombin với hằng số ức chế (K i) là 0,04 µM. Ở nồng độ điều trị, Argatroban có rất ít hoặc không có tác dụng đối với các serine protease có liên quan (trypsin, yếu tố Xa, plasmin và kallikrein). Nó có khả năng ức chế hoạt động của cả thrombin tự do và cục máu đông.
Ứng dụng trong y học của Argatroban
Giảm tiểu cầu do heparin
Argatroban đường tiêm được chỉ định để dự phòng hoặc điều trị huyết khối ở bệnh nhân trưởng thành bị giảm tiểu cầu do heparin (HIT).
Can thiệp mạch vành qua da
Argatroban đường tiêm được chỉ định làm thuốc chống đông máu ở bệnh nhân trưởng thành mắc hoặc có nguy cơ mắc HIT đang được can thiệp mạch vành qua da (PCI).
Khi argatroban được sử dụng bằng cách truyền liên tục, tác dụng chống đông máu và nồng độ argatroban trong huyết tương tuân theo các cấu hình phản ứng tạm thời tương tự, có thể dự đoán được, với mức độ biến thiên giữa các đối tượng thấp. Ngay sau khi bắt đầu truyền argatroban, tác dụng chống đông máu được tạo ra khi nồng độ argatroban trong huyết tương bắt đầu tăng lên. Mức độ ổn định của cả thuốc và tác dụng chống đông máu thường đạt được trong vòng 1 đến 3 giờ và được duy trì cho đến khi ngừng truyền hoặc điều chỉnh liều lượng.
Nồng độ argatroban trong huyết tương ở trạng thái ổn định tăng tỷ lệ thuận với liều dùng (đối với liều truyền lên đến 40 mcg/kg/phút ở những đối tượng khỏe mạnh) và tương quan tốt với tác dụng chống đông máu ở trạng thái ổn định. Đối với liều truyền lên đến 40 mcg/kg/phút, nồng độ tăng phụ thuộc vào liều, thời gian thromboplastin từng phần được kích hoạt (aPTT), thời gian đông máu được kích hoạt (ACT), thời gian prothrombin (PT), Tỷ lệ chuẩn hóa quốc tế ( INR) và thời gian thrombin (TT) ở những người tình nguyện khỏe mạnh và bệnh nhân tim mạch. Nồng độ argatroban trong huyết tương ở trạng thái ổn định tiêu biểu và tác dụng chống đông máu được thể hiện dưới đây đối với liều truyền lên đến 10 mcg/kg/phút.
Dược động học
Hấp thu
Argatroban có nồng độ ổn định và tác dụng chống đông máu đạt được trong vòng 1-3 giờ. Nồng độ ổn định trong huyết thanh tăng tỷ lệ thuận với liều dùng (lên đến 40 microgram/kg/phút ở người khỏe mạnh) và có tương quan cao với tác dụng chống đông máu ở trạng thái ổn định.
Tác dụng chống đông máu ngay lập tức.
Phân phối
Chủ yếu được tìm thấy trong dịch ngoại bào, thể tích phân bố trạng thái ổn định là 174 ml/kg.
Không biết liệu nó có được phân phối vào sữa mẹ hay không.
Chuyển hóa
Sự trao đổi chất của argatroban chưa được mô tả đầy đủ. Nó liên kết khoảng 4% với protein huyết tương (20% với albumin và 34% với glycoprotein α1-acid).
Các chất chuyển hóa (M-1, M-2 và M-3) được hình thành bằng cách hydroxyl hóa và hình thành vòng thơm của 3-methyltetrahydroquinoline trong gan. Chất chuyển hóa chính (M-1) có hoạt tính antithrombin yếu hơn 40 lần so với argatroban. Các chất chuyển hóa M-1, M-2 và M-3 được phát hiện trong nước tiểu, và M-1 được phát hiện trong huyết thanh và phân.
Đào thải
Chủ yếu bài tiết qua phân (65%), nó cũng có thể được bài tiết qua mật. Bài tiết qua nước tiểu (22%). Loại bỏ một phần bằng chạy thận nhân tạo.
Thời gian bán hủy loại bỏ là 39-51 phút.
Độc tính của Argatroban
Có thể kiểm soát tình trạng kháng đông quá mức, có hoặc không có chảy máu, bằng cách ngừng sử dụng argatroban hoặc giảm liều. Trong các nghiên cứu lâm sàng, các thông số chống đông máu thường trở lại từ mức điều trị về mức ban đầu trong vòng 2 đến 4 giờ sau khi ngừng thuốc. Việc đảo ngược tác dụng chống đông máu có thể mất nhiều thời gian hơn ở bệnh nhân suy gan.
Không có thuốc giải độc đặc hiệu cho argatroban; nếu xảy ra chảy máu đe dọa tính mạng và nghi ngờ có quá nhiều nồng độ trong huyết tương, hãy ngừng argatroban ngay lập tức và đo aPTT cũng như các thông số đông máu khác. Khi argatroban được dùng dưới dạng truyền liên tục (2 mcg/kg/phút) trước và trong một đợt chạy thận nhân tạo kéo dài 4 giờ, khoảng 20% argatroban được loại bỏ qua quá trình chạy thận.
Tương tác của Argatroban với thuốc khác
Heparin: Nếu bắt đầu dùng argatroban sau khi ngừng điều trị bằng heparin, hãy đợi đủ thời gian để tác dụng của heparin trên aPTT giảm xuống trước khi bắt đầu điều trị bằng argatroban.
Thuốc chống đông đường uống: Tương tác thuốc-dược động học giữa argatroban và warfarin (7,5 mg liều uống duy nhất) chưa được chứng minh. Tuy nhiên, việc sử dụng đồng thời argatroban và warfarin (liều uống ban đầu 5 đến 7,5 mg, sau đó là 2,5 đến 6 mg/ngày uống trong 6 đến 10 ngày) dẫn đến kéo dài thời gian prothrombin (PT) và Tỷ lệ chuẩn hóa quốc tế (INR).
Thuốc tan huyết khối: Tính an toàn và hiệu quả của argatroban với các thuốc làm tan huyết khối chưa được thiết lập
Chất đối kháng Glycoprotein IIb/IIIa: Tính an toàn và hiệu quả của argatroban với các thuốc làm chất đối kháng Glycoprotein IIb/IIIa chưa được thiết lập
Lưu ý khi dùng Argatroban
Lưu ý và thận trọng chung
Biến chứng phổ biến nhất của argatroban là chảy máu, có thể xảy ra bất cứ nơi nào trong cơ thể. Bệnh nhân bị rối loạn chảy máu, chấn thương đường tiêu hóa hoặc loét nên đặc biệt thận trọng khi dùng thuốc này.
Phản ứng quá mẫn liên quan đến đường hô hấp, da và toàn bộ cơ thể đã được báo cáo với argatroban.
Bệnh nhân suy gan nên nhận được liều khởi đầu thấp hơn của argatroban và tăng liều dần dần để đạt được hiệu quả điều trị mong muốn. Khi ngừng , có thể mất hơn 4 giờ để đảo ngược hoàn toàn tác dụng chống đông máu của nó do giảm độ thanh thải. Argatroban nên tránh ở những bệnh nhân bị bệnh gan nặng hoặc men gan tăng cao.
Sử dụng đồng thời thuốc chống đông argatroban và coumarin có thể kéo dài thời gian prothrombin hoặc INR. Do đó, khi chuyển bệnh nhân từ argatroban sang warfarin, cần theo dõi INR.
Bệnh nhân suy thận nặng có thể cần giảm liều để tránh chống đông quá mức.
Ở những bệnh nhân trải qua can thiệp mạch vành qua da, ACT cần được theo dõi trước và sau khi tiêm bolus, bất cứ khi nào tốc độ truyền thay đổi, và khi kết thúc thủ thuật. Các bài đánh giá ACT bổ sung nên được thực hiện sau mỗi 20 đến 30 phút trong PCI.
Lưu ý cho người đang mang thai
Không có nghiên cứu đầy đủ và được kiểm soát tốt về việc sử dụng argatroban ở phụ nữ mang thai.
Các nghiên cứu phát triển được thực hiện trên chuột với argatroban ở liều tiêm tĩnh mạch lên đến 27 mg/kg/ngày (gấp 0,3 lần liều khuyến cáo tối đa cho người, dựa trên diện tích bề mặt cơ thể) và ở thỏ với liều tiêm tĩnh mạch lên đến 10,8 mg/kg/ngày (gấp 0,2 lần liều khuyến cáo tối đa cho người, dựa trên diện tích bề mặt cơ thể) không cho thấy bằng chứng nào về khả năng sinh sản bị suy giảm hoặc gây hại cho thai nhi.
Khuyến cáo chỉ sử dụng thuốc này trong thời kỳ mang thai nếu thật cần thiết.
Lưu ý cho người đang cho con bú
Không biết argatroban có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Nó được phát hiện trong sữa chuột. Vì nhiều loại thuốc được bài tiết qua sữa mẹ và do argatroban có khả năng gây ra các phản ứng có hại nghiêm trọng ở trẻ bú mẹ, nên quyết định nên ngừng cho con bú hay ngừng thuốc, có tính đến tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ
Lưu ý cho người vận hành máy móc hay lái xe
Có ảnh hưởng nhưng không quá đáng kể
Một vài nghiên cứu về Argatroban trong Y học
Theo dõi và Liều lượng Argatroban ở Bệnh nhân mắc Hội chứng Antiphospholipid
Bối cảnh: Báo cáo trường hợp này phác thảo liều argatroban và các điều chỉnh liều cần thiết ở một người đàn ông 56 tuổi có tiền sử bệnh lý về hội chứng kháng phospholipid và giảm tiểu cầu do heparin.
Phương pháp: Argatroban được bắt đầu với liều cố định 0,5 µg/kg/phút với tất cả các aPTT ban đầu đều trên mục tiêu. Argatroban được giữ lại cho một thủ thuật và bắt đầu lại ở mức 0,25 µg/kg/phút. Liều đã được tăng hoặc giảm 25% so với mức hiện tại dựa trên các aPTT trên trị liệu và dưới trị liệu, tương ứng.
Kết quả: Bệnh nhân duy trì sử dụng trong tổng cộng 6 ngày, đồng thời đạt được mức aPTT mục tiêu mà không có VTE hoặc biến cố chảy máu.
Phần kết luận:Bệnh nhân của chúng tôi đại diện cho trường hợp được báo cáo đầu tiên về việc theo dõi argatroban với aPTT ở một cá nhân mắc APS.
Tài liệu tham khảo
- Drugbank, Argatroban , truy cập ngày 09/04/2023.
- Pubchem, Argatroban , truy cập ngày 09/04/2023.
- Dooling, K., & Haan, B. (2021). Monitoring and Dosing of Argatroban in a Patient With Antiphospholipid Syndrome . Hospital Pharmacy, 56(6), 706-708.