Danh pháp

Tên chung quốc tế

Amoxicillin

Tên danh pháp theo IUPAC

(2S,5R,6R)-6-[[(2R)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid

Nhóm thuốc

Kháng sinh nhóm beta-lactam, aminopenicilin

Mã ATC

J – Kháng khuẩn tác dụng toàn thân

J01 – Kháng khuẩn tác dụng toàn thân

J01C – Kháng khuẩn nhóm Beta – Lactam, các Penicilin

J01CA – Các Penicilin phổ rộng

J01CA04 – Amoxicillin

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

B

Mã UNII

9EM05410Q9

Mã CAS

26787-78-0

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C16H19N3O5S

Phân tử lượng

365.4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Amoxicillin là một penicillin trong đó nhóm thế ở vị trí 6 của vòng penam là nhóm acetamido 2-amino-2- (4-hydroxyphenyl).

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 4

Số liên kết hydro nhận: 7

Số liên kết có thể xoay: 4

Diện tích bề mặt tôpô: 158Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 25

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 194°C

Điểm sôi: 743.2°C

Tỷ trọng riêng: 1.5±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: <1 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 2.6

Chu kì bán hủy: 1 – 1,5 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 17 – 20%

Dạng bào chế

Viên nang Amoxcillin 500mg, 250 mg.

Viên nén: 125 mg, 250 mg, 500 mg và 1 g.

Bột để pha hỗn dịch uống: Gói 125 mg, 250 mg.

Bột pha tiêm: Lọ 500 mg và 1 g.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Bảo quản viên nang, viên nhai và bột pha hỗn dịch uống amoxicilin trong lọ nút kín, ở nhiệt độ dưới 20 oC; bảo quản viên nén bao phim trong lọ nút kín ở nhiệt độ dưới 25 oC. Nên bảo quản hỗn dịch uống amoxicilin sau khi pha ở tủ lạnh (2 – 8 oC), hỗn dịch này có thể bền vững trong 14 ngày ở nhiệt độ phòng hoặc nhiệt độ 2 – 8 oC.

Dung dịch thuốc tiêm phải được dùng ngay sau khi pha.

Không được trộn chung dung dịch tiêm amoxicilin với bất kỳ một thuốc nào trong cùng một bơm tiêm.

Dung dịch tiêm amoxicilin pha loãng trong dung dịch natri clorid 0,9% ở 23 oC bền trong 6 giờ; pha loãng bằng dung dịch dextrose bền trong 1 giờ và pha trong dung dịch natri lactat bền trong 3 giờ.

Nguồn gốc

Amoxicillin 250mg là thuốc gì? Amoxicillin, một trong những dẫn xuất tổng hợp của axit 6-aminopenicillanic (6-APA), đã được phát triển bởi Tập đoàn Beecham trong những năm 1960. Công trình này được thực hiện bởi hai nhà khoa học người Anh là Anthony Alfred Walter Long và John Herbert Charles Nayler. Sau quá trình nghiên cứu, amoxicillin đã được giới thiệu trên thị trường vào năm 1972, trở thành aminopenicillin thứ hai được tung ra sau ampicillin (năm 1961).

Dược lý và cơ chế hoạt động

Amoxicillin 500mg là thuốc gì? Amoxicillin thuộc nhóm aminopenicillin, có khả năng bền vững trong môi trường axit và tác động rộng hơn benzylpenicillin, đặc biệt hiệu quả đối với vi khuẩn Gram âm.

Tương tự như các loại penicillin khác, amoxicillin có khả năng tiêu diệt vi khuẩn bằng cách kết hợp với một hoặc nhiều protein gắn penicillin của vi khuẩn (PBP), gây ức chế quá trình tổng hợp peptidoglycan, thành phần quan trọng của tế bào vi khuẩn. Kết quả là vi khuẩn tự phân hủy do các enzym tự phá hủy của tế bào vi khuẩn (autolysin và murein hydrolase).

Amoxicillin có hoạt động mạnh hơn ampicillin trong việc kháng vi khuẩn Enterococcus faecalis, Helicobacter pylori và Salmonella spp., nhưng hiệu quả yếu hơn đối với Shigella spp. và Enterobacter.

Amoxicillin dạng uống được ưa chuộng hơn ampicillin dạng uống, đặc biệt trong điều trị nhiễm trùng đường hô hấp, bởi vì nó được hấp thu hoàn toàn hơn từ đường tiêu hóa, có nồng độ trong huyết thanh, mô và dịch cao hơn, ít gây tác dụng phụ (như tiêu chảy) và có tần suất uống ít hơn.

Amoxicillin có phổ tác động rộng, tương tự như các aminopenicillin khác, bao gồm hoạt động chống vi khuẩn đối với hầu hết các vi khuẩn Gram dương và Gram âm ưa khí (trừ các chủng sản xuất penicillinase), một số vi khuẩn ưa khí và kỵ khí Gram dương và một số vi khuẩn xoắn. Thuốc cũng có khả năng chống vi khuẩn Mycoplasma, Rickettsia, nấm và virus.

Vi khuẩn nhạy cảm khi nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của amoxicillin ≤ 4 microgam/ml và kháng thuốc khi MIC > 16 microgam/ml. Đối với vi khuẩn Spneumoniae, nhạy cảm khi MIC ≤ 0,5 microgam/ml và kháng thuốc nếu MIC > 2 microgam/ml. Tỷ lệ kháng thuốc có thể thay đổi tùy theo địa điểm và thời gian; đối với một số chủng, thông tin về tỷ lệ kháng thuốc tại địa phương là cần thiết, đặc biệt là trong trường hợp bệnh nặng.

Có một số vi khuẩn nhạy cảm đối với amoxicillin, bao gồm các loại vi khuẩn ưa khí Gram dương như S. epidermidis (không tạo penicillinase), Streptococcus pneumoniae, S. aureus, Streptococci nhóm A, B, C và G; viridans Streptococci và một số chủng Enterococci, Listeria monocytogenes, Corynebacterium diptheriae, Bacillus anthracis, Erysipelothrix rhusiopathiae và một số chủng Nocardia (mặc dù đa số đã kháng).

Các vi khuẩn ưa khí Gram âm nhạy cảm bao gồm Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, N. gonorrhoeae (không tạo penicillinase) và một số chủng H. ducreyi và H. parainfluenzae, Helicobacter pylori, Pasteurella multocida, Proteus mirabilis, một số chủng Enterobacteriaceae, Enterobacter aerogenes, Salmonella và Shigella, P. vulgaris, Citrobacter freundii, Vibrio cholerae, Bordetella pertussis, Actinobacillus, Gardnerella vaginalis (Haemophilus vaginalis) và Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) không tạo beta-lactamase.

Các loại vi khuẩn kỵ khí như Actinomyces, Arachnia, Bifidobacterium, Clostridium tetani, C. perfringens, Eubacterium, Lactobacillus, Peptococcus, Peptostreptococcus và Propionibacterium, Fusobacterium cũng không nhạy cảm với amoxicillin.

Amoxicillin cũng có tác dụng chống vi khuẩn kháng thuốc như Mycobacterium, Mycoplasma, Rickettsia.

Việc kháng thuốc chéo hoàn toàn có thể thường xảy ra giữa ampicillin và amoxicillin. Theo báo cáo từ Chương trình giám sát quốc gia về tình hình kháng thuốc vi khuẩn phổ biến (ASTS, năm 1998), mức độ kháng ampicillin của E. coli là 66,7%, Streptococcus spp. là 15,4%, Shigella là 57,7%, Salmonella typhi là 50%, các vi khuẩn đường ruột khác (Klebsiella, Morganella, Citrobacter, Proteus, Enterobacter, Serratia…) là 84,1%, Acinetobacter spp. là 70,7%, các chủng Enterococcus spp. là 13,1% và các chủng vi khuẩn Gram âm khác (Flavobacterium, Achromobacter, Chriseomonas, Pasteurella…) là 66,7%.

Ngoài ra, các chủng Haemophilus influenzae và Haemophilus parainfluenzae đã trở nên ngày càng kháng thuốc.

Ứng dụng trong y học

Trong lĩnh vực y học, Amoxicillin được sử dụng để điều trị một số bệnh nhiễm trùng khác nhau. Nó được áp dụng trong trường hợp viêm tai giữa cấp tính, viêm họng do liên cầu khuẩn, viêm phổi, nhiễm trùng da, nhiễm trùng đường tiết niệu, nhiễm trùng Salmonella, bệnh Lyme và nhiễm trùng chlamydia.

Viêm tai giữa cấp tính

Đối với trẻ em mắc viêm tai giữa cấp tính dưới 6 tháng tuổi, amoxicillin hoặc các loại kháng sinh khác thường được sử dụng để điều trị.

Mặc dù hầu hết trẻ em trên hai tuổi không đạt được lợi ích từ việc sử dụng amoxicillin hoặc các loại kháng sinh khác để điều trị viêm tai giữa cấp tính, nhưng trong trường hợp trẻ em dưới hai tuổi mắc viêm tai giữa cấp tính hai bên hoặc kèm theo chảy dịch tai, việc sử dụng này có thể hữu ích.

Liều dùng Amoxicillin cho trẻ em? Cách sử dụng amoxicillin trước đây yêu cầu uống ba lần mỗi ngày, nhưng hiện nay đã có bằng chứng cho thấy việc uống hai lần mỗi ngày hoặc một lần mỗi ngày cũng có hiệu quả tương tự.

Nhiễm trùng đường hô hấp

Trong việc điều trị viêm xoang và các bệnh nhiễm trùng đường hô hấp khác, amoxicillin và amoxicillin-clavulanate được khuyến cáo là các lựa chọn thuốc đầu tay. Tuy nhiên, hầu hết các trường hợp viêm xoang là do vi-rút gây ra, do đó amoxicillin và amoxicillin-clavulanate không có hiệu quả.

Amoxicillin được khuyến cáo là phương pháp điều trị đầu tiên cho bệnh viêm phổi cộng đồng ở người lớn với mức độ nhẹ đến trung bình, đơn độc hoặc kết hợp với macrolide. Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) cũng khuyến cáo amoxicillin là phương pháp điều trị đầu tiên cho bệnh viêm phổi không “nghiêm trọng”.

Ngoài ra, amoxicillin còn được sử dụng để hít khi mắc phải bệnh than sau tiếp xúc và để điều trị dự phòng.

H.pylori

Amoxicillin cũng có hiệu quả trong việc điều trị nhiễm trùng dạ dày do Helicobacter pylori khi được kết hợp với thuốc ức chế bơm proton như omeprazole và kháng sinh macrolide như clarithromycin.

Lyme borreliosis

Trong trường hợp bệnh Lyme borreliosis ở giai đoạn đầu, amoxicillin có hiệu quả trong điều trị và không khác biệt về hiệu quả và an toàn so với các loại kháng sinh thông thường khác.

Nhiễm trùng da

Amoxicillin được coi là phương pháp điều trị hiệu quả cho những trường hợp mụn trứng cá không đáp ứng với các loại kháng sinh khác như doxycycline và minocycline.

Nhiễm trùng ở trẻ sơ sinh trong môi trường hạn chế về nguồn lực

Trong tình huống hạn chế nguồn lực, Tổ chức Y tế Thế giới khuyến nghị sử dụng amoxicillin để điều trị nhiễm trùng phổi ở trẻ sơ sinh khi cha mẹ không thể hoặc không muốn cho trẻ nhập viện. Kết hợp amoxicillin với gentamicin được khuyến cáo để điều trị nhiễm trùng nặng ở trẻ sơ sinh khi không thể nhập viện.

Phòng ngừa viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn

Amoxicillin cũng được sử dụng để ngăn ngừa viêm nội tâm mạc do vi khuẩn và làm thuốc giảm đau cho những người có nguy cơ cao phải làm răng, để ngăn ngừa Streptococcus pneumoniae và các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn khác ở những người không có lá lách, như những người mắc bệnh hồng cầu hình liềm.

Tuy nhiên, Vương quốc Anh không khuyến cáo sử dụng amoxicillin để dự phòng viêm nội tâm mạc nhiễm trùng. Tuy các khuyến nghị này không thay đổi tỷ lệ nhiễm trùng viêm nội tâm mạc.

Điều trị kết hợp

Amoxicillin dễ bị phân hủy bởi vi khuẩn sản xuất beta-lactamase, kháng hầu hết các loại kháng sinh beta-lactam, chẳng hạn như penicillin. Vì thế, nó thường được sử dụng kết hợp với axit clavulanic, một chất ức chế beta-lactamase (Amoxicillin/clavulanic acid 875 mg/125 mg hoặc amoxicillin 500 mg + acid clavulanic 125 mg).

Dược động học

Hấp thu

Trong môi trường acid dịch vị, amoxicillin vẫn bền vững và cũng không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Mặc dù tốc độ hấp thu có thể giảm khi dùng cùng thức ăn, nhưng tổng lượng hấp thu vẫn không thay đổi.

Amoxicilin được hấp thu nhanh và hiệu quả qua đường tiêu hóa, với tỷ lệ hấp thu khoảng 74-92% của liều đơn sau khi uống. So với ampicilin, amoxicilin có tỷ lệ hấp thu cao hơn. Khi sử dụng đồng thời với ampicilin ở cùng một mức liều, nồng độ đỉnh amoxicilin trong huyết tương cao hơn từ 2-2,5 lần. Sau khi uống một liều 250 hoặc 500 mg, nồng độ đỉnh của amoxicilin trong máu đạt khoảng 3,5-5 microgam/ml hoặc 5,5-11 microgam/ml.

Nồng độ của amoxicillin trong huyết thanh giảm đến mức thấp hoặc không thể phát hiện được sau 6-8 giờ dùng thuốc. Amoxicilin uống hoặc tiêm đều tạo ra nồng độ thuốc tương tự trong huyết tương. Nồng độ thuốc tối đa trong máu và diện tích dưới đường cong nồng độ – thời gian (AUC) tăng tỷ lệ thuận với liều dùng.

Nghiên cứu sơ bộ cho thấy uống nang amoxicilin kèm với nhiều nước (250 ml) có thể ảnh hưởng đến tốc độ hấp thu của thuốc, điều này không xảy ra với ampicilin, có thể do ampicilin hòa tan trong nước nhiều hơn amoxicilin.

Phân bố

Sau khi uống hoặc tiêm, amoxicillin nhanh chóng phân bố vào hầu hết các mô và dịch trong cơ thể, ngoại trừ não và dịch não tủy. Tuy nhiên, khi màng não bị viêm, amoxicilin có khả năng thâm nhập vào dễ dàng. Thuốc cũng đi qua hàng rào nhau thai và lượng nhỏ được phân bố trong sữa mẹ. Amoxicilin kết hợp với protein huyết tương với tỷ lệ 17-20%.

Chuyển hóa

Amoxicilin trải qua quá trình chuyển hóa với một phần tạo thành acid penicilloic không có hoạt tính chống vi khuẩn.

Thải trừ

Quá trình loại trừ amoxicilin diễn ra theo nửa đời khoảng 1-1,5 giờ, kéo dài hơn ở trẻ sơ sinh (khoảng 3,7 giờ) và người cao tuổi. Ở người mắc suy thận nặng với hệ số thanh thải creatinin dưới 10 ml/phút, thời gian loại trừ thuốc kéo dài khoảng 7-21 giờ.

Ở người khỏe mạnh (chức năng thận bình thường), hệ số thanh thải amoxicilin trong huyết thanh là 283 ml/phút. Khoảng 43-80% liều uống được thải nguyên vẹn qua nước tiểu trong khoảng từ 6-8 giờ, và 5-10% liều uống khác vào mật. Sau khi uống một liều 250 mg, nồng độ amoxicilin trong nước tiểu khoảng 300 microgam/ml.

Trong mật, amoxicilin hiện diện với nồng độ cao và một phần được bài tiết qua phân. Quá trình thẩm phân máu thông thường loại bỏ khoảng 30-40% liều uống hoặc liều tiêm nếu dùng thuốc trước quá trình thẩm phân, với thời gian thẩm phân từ 4-6 giờ.

Phương pháp sản xuất

Đang cập nhật

Độc tính ở người

Quá liều amoxicilin có thể gây ra những tác dụng phụ như tiểu máu, thiểu niệu, đau bụng, suy thận cấp, nôn mửa, tiêu chảy, phát ban, hiếu động thái quá và buồn ngủ.

Tính an toàn

Tính an toàn của việc sử dụng amoxicilin trong thời kỳ mang thai chưa được xác định rõ. Do đó, thuốc chỉ nên được sử dụng khi thật sự cần thiết trong thời kỳ mang thai. Tuy nhiên, hiện chưa có bằng chứng về tác dụng có hại cho thai nhi khi sử dụng amoxicilin cho phụ nữ mang thai.

Mặt khác, amoxicilin được coi là một lựa chọn trong điều trị nhiễm Chlamydia và điều trị bệnh than ngoài da hoặc dùng để dự phòng sau khi tiếp xúc với bào tử Bacillus anthracis cho phụ nữ mang thai.

Amoxicilin được bài tiết vào sữa mẹ, tuy nhiên lượng thuốc trong sữa rất ít và an toàn cho trẻ sơ sinh ở liều thường dùng, do đó có thể sử dụng amoxicilin cho phụ nữ đang cho con bú, nhưng cần theo dõi chặt chẽ sức khỏe của trẻ nhỏ khi sử dụng.

Tương tác với thuốc khác

Nifedipin có thể làm tăng sự hấp thu của amoxicilin.

Bệnh nhân bị tăng acid uric máu khi sử dụng đồng thời alopurinol cùng với amoxicilin sẽ làm tăng khả năng phát ban do amoxicilin.

Tương tác giữa chất diệt khuẩn amoxicilin và các chất kìm khuẩn như cloramphenicol, acid fusidic, tetracyclin có thể xảy ra.

Amoxicilin có khả năng làm giảm quá trình bài tiết methotrexat, dẫn đến tăng độc tính trên đường tiêu hóa và hệ tạo máu.

Thuốc tránh thai dạng uống có thể bị giảm tác dụng khi dùng cùng amoxicilin.

Amoxicilin làm giảm tác dụng của vắc xin thương hàn.

Các nghiên cứu không chứng minh tương tác với warfarin, nhưng kinh nghiệm cho thấy tác dụng chống đông có thể bị ảnh hưởng khi dùng warfarin và amoxicilin cùng lúc.

Probenecid khi dùng trước hoặc đồng thời với amoxicilin làm giảm quá trình loại trừ amoxicilin, làm tăng nồng độ cao nhất (Cmax) và thời gian bán thải lên 30-60%, làm tăng diện tích dưới đường cong nồng độ theo thời gian (AUC) lên 60%. Probenecid cũng làm giảm thể tích phân bố khoảng 20% khi amoxicilin được tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch, làm tăng nồng độ thuốc trong máu.

Lưu ý khi sử dụng Amoxicillin

Cần thực hiện kiểm tra định kỳ chỉ số huyết học, chức năng gan, chức năng thận trong suốt quá trình điều trị dài ngày.

Có thể xảy ra phản ứng dị ứng nghiêm trọng ở bệnh nhân có tiền sử dị ứng với penicilin hoặc các kháng sinh cùng nhóm, nên trước khi bắt đầu điều trị bằng amoxicilin cần kiểm tra kỹ tiền sử dị ứng với penicilin, cephalosporin và các kháng sinh cùng nhóm.

Việc sử dụng liều cao amoxicilin cho người suy thận hoặc người có tiền sử co giật, động kinh có thể gây ra co giật, mặc dù hiếm.

Trong trường hợp suy thận, cần điều chỉnh liều dựa trên hệ số thanh thải creatinin hoặc creatinin huyết.

Việc đi tiểu ít là nguy cơ để thuốc kết tinh, do đó cần uống đủ nước khi sử dụng thuốc.

Trong điều trị bệnh Lyme, cần chú ý sử dụng amoxicillin vì có thể xảy ra phản ứng Jarisch-Herxheimer.

Bệnh nhân tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm khuẩn có nguy cơ cao bị phát ban.

Một vài nghiên cứu của Amoxicillin trong Y học

Hiệu quả của amoxicillin và amoxicillin/axit clavulanic trong việc ngăn ngừa nhiễm trùng và khô ổ răng sau khi nhổ răng hàm thứ ba

Đặt vấn đề: Việc sử dụng dự phòng amoxicillin và amoxicillin/axit clavulanic, mặc dù còn gây tranh cãi, là phổ biến trong thực hành lâm sàng thông thường trong phẫu thuật răng cối lớn thứ ba.

Vật liệu và phương pháp: Mục tiêu là đánh giá hiệu quả của amoxicillin dự phòng có hoặc không có axit clavulanic trong việc giảm tỷ lệ khô ổ răng và/hoặc nhiễm trùng sau khi nhổ răng hàm thứ ba. Các nhà nghiên cứu đã tiến hành đánh giá có hệ thống và phân tích tổng hợp tư vấn cơ sở dữ liệu điện tử và tài liệu tham khảo trong các bài báo được truy xuất.

Các nhà nghiên cứu đã đưa vào các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên mù đôi có đối chứng giả dược được công bố cho đến tháng 6 năm 2015 để điều tra hiệu quả của amoxicillin có hoặc không có axit clavulanic đối với tỷ lệ mắc các tình trạng nói trên sau khi nhổ răng hàm thứ ba. Rủi ro tương đối (RR) được ước tính bằng cách tiếp cận phương sai nghịch đảo chung và mô hình tác động ngẫu nhiên bằng cách sử dụng Stata/IC 13 và Trình quản lý đánh giá phiên bản 5.2. Phân tích phân tầng được thực hiện theo loại kháng sinh.

Kết quả: Các nhà nghiên cứu đã đưa 10 bài báo vào tổng quan định tính và tổng hợp định lượng (lần nhổ răng năm 1997: 1072 ở nhóm thử nghiệm và 925 ở nhóm đối chứng, với 27 và 74 trường hợp khô ổ răng và/hoặc nhiễm trùng tương ứng). RR chung là 0,350 (p<0,001; KTC 95% 0,214 đến 0,574).

Các nhà nghiên cứu không tìm thấy bằng chứng về tính không đồng nhất (I2=0%, p=0,470). Số cần điều trị là 18 (95% CI 13 đến 29). Năm nghiên cứu đã báo cáo các phản ứng bất lợi (RR=1,188, KTC 95% 0,658 đến 2,146, p = 0,567). Các RR là 0,563 đối với amoxicillin (KTC 95% 0,295 đến 1,08, p=0,082) và 0,215 đối với amoxicillin/axit clavulanic (KTC 95% 0,117 đến 0,395, p<0,001).

Kết luận: Sử dụng amoxicillin dự phòng không làm giảm đáng kể nguy cơ nhiễm trùng và/hoặc khô ổ răng sau khi nhổ răng hàm thứ ba. Với amoxicillin/axit clavulanic, nguy cơ giảm đáng kể. Tuy nhiên, xem xét số lượng cần điều trị, tỷ lệ nhiễm trùng thấp, phản ứng bất lợi tiềm ẩn với kháng sinh và không có biến chứng nghiêm trọng ở nhóm giả dược, việc kê đơn thường quy amoxicillin có hoặc không có axit clavulanic là không hợp lý.

Tài liệu tham khảo

1. Arteagoitia, M. I., Barbier, L., Santamaría, J., Santamaría, G., & Ramos, E. (2016). Efficacy of amoxicillin and amoxicillin/clavulanic acid in the prevention of infection and dry socket after third molar extraction. A systematic review and meta-analysis. Medicina oral, patologia oral y cirugia bucal, 21(4), e494–e504. https://doi.org/10.4317/medoral.21139
2. Drugbank, Amoxicillin, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
3. Pubchem, Amoxicillin, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội