Agomelatin
Biên soạn và Hiệu đính
Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo – Khoa Dược, Trường Y Dược – Đại học Duy Tân.
Danh pháp
Tên chung quốc tế
Agomelatine
Tên danh pháp theo IUPAC
N-[2-(7-methoxynaphthalen-1-yl)ethyl]acetamide
Nhóm thuốc
Thuốc chống trầm cảm
Mã ATC
N – Thuốc hệ thần kinh
N06 – Thuốc hưng thần
N06A – Thuốc chống trầm cảm
N06AX – Các thuốc chống trầm cảm khác
N06AX22 – Agomelatine
Mã UNII
37R1N49AD
Mã CAS
138112-76-2
Cấu trúc phân tử
Công thức phân tử
C15H17NO2
Phân tử lượng
243.30 g/mol
Cấu trúc phân tử
Cấu trúc hóa học của agomelatine rất giống với cấu trúc của melatonin. Trong đó hệ thống vòng indole của melatonin được thay bằng naphthalene.
Các tính chất phân tử
Số liên kết hydro cho: 1
Số liên kết hydro nhận: 2
Số liên kết có thể xoay: 4
Diện tích bề mặt tôpô: 38.3 Ų
Số lượng nguyên tử nặng: 18
Các tính chất đặc trưng
Điểm nóng chảy: 108°C
Điểm sôi: 478°C
Tỉ trọng riêng: 243 g/mL
Phổ hồng ngoại: Đạt cực đại tại 1215,5 cm-1
Độ tan trong nước: 0.00776 mg/mL
Hằng số phân ly pKa: 15.96
Chu kì bán hủy: 1 – 2 giờ
Khả năng liên kết với Protein huyết tương: > 95%
Cảm quan
Agomelatine là chất bột màu trắng hoặc gần như trắng, không hút ẩm và thực tế không hòa tan trong nước.
Dạng bào chế
Viên nén bao phim: 25 mg.
Độ ổn định và điều kiện bảo quản
Agomelatine nên được bảo quản trong bao bì kín, để ở nơi khô ráo và thoáng mát.
Nguồn gốc
Agomelatine lần đầu tiên được phát hiện bởi công ty dược phẩm Châu Âu Servier Laboratories Ltd. Sau đó, loại thuốc này phát triển và tiến hành thử nghiệm giai đoạn III tại Liên minh Châu Âu.
Vào tháng 3/2005, Công ty dược phẩm Servier trình diện agomelatine cho Cơ quan Thuốc Châu Âu (EMA) dưới tên thương mại là Valdoxan và Thymanax. Tuy nhiên đến ngày 27/7/2006, EMA đã từ chối cấp phép lưu hành, nguyên nhân chính là do hiệu quả chưa được thể hiện đầy đủ, trong khi không có mối liên quan đặc biệt nào về tác dụng phụ.
Tháng 9/2007 sau đó, Servier lại gửi đơn đăng ký tiếp thị mới tới EMA và được chấp thuận vào tháng 2/2009. Đồng thời, agomelatine cũng được chấp thuận bởi Cơ quan Quản lý Sản phẩm Trị liệu (TGA) cho việc tiếp thị ở Úc vào tháng 8 năm 2010.
Vào tháng 3/2006, Servier đã bán quyền tiếp thị agomelatine tại Hoa Kỳ cho Novartis và được trải qua một số thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III tại đây. Đến tháng 10/2011, việc phát triển tại thị trường Hoa Kỳ đã bị dừng lại.
Dược lý và cơ chế hoạt động
Agomelatine hoạt động như một chất chủ vận tại các thụ thể melatonin (MT1 và MT2) và như một chất đối kháng tại các thụ thể serotonin (5-HT2C).
Theo đó, agomelatine có khả năng tái đồng bộ nhịp sinh học ở các động vật mắc hội chứng giai đoạn ngủ muộn và các rối loạn nhịp sinh học khác. Thuốc làm tăng giải phóng noradrenaline và dopamine (đặc biệt ở vỏ não trước) mà không ảnh hưởng đến nồng độ ngoại bào của serotonin.
Ở người, agomelatine có đặc tính chuyển pha tích cực, tạo ra một giai đoạn trước của giấc ngủ làm giảm nhiệt độ cơ thể và khởi phát melatonin.
Hơn nữa, agomelatine đã cho thấy một tác dụng giống như thuốc chống trầm cảm trong các mô hình trầm cảm ở động vật, (kiểm tra bất lực đã học, kiểm tra tuyệt vọng và căng thẳng nhẹ mãn tính) trong việc khử đồng bộ nhịp sinh học và trong các mô hình căng thẳng và lo lắng. Các nghiên cứu có đối chứng ở người đã chỉ ra rằng agomelatine có hiệu quả như thuốc chống trầm cảm SSRI paroxetine và sertraline trong điều trị trầm cảm nặng.
Ứng dụng trong y học
Rối loạn trầm cảm nặng
Tại châu Âu, agomelatine được sử dụng để điều trị các giai đoạn trầm cảm chính cho người lớn.
10 thử nghiệm điều tra hiệu quả ngắn hạn của agomelatine trong rối loạn trầm cảm nặng đã được thực hiện và có đối chứng với giả dược. Kết quả cho thấy agomelatine có hiệu quả đáng kể trên 6/10 nghiên cứu. Ngoài ra, hai thử nghiệm được coi là “thất bại” vì đã không phân biệt được với giả dược.
Một phân tích tổng hợp cho thấy tác dụng chống trầm cảm của agomelatine hiệu quả hơn đối với những trường hợp trầm cảm nặng hơn. Ở những người có điểm cơ bản cao (> 30 trên thang điểm HAMD17), sự khác biệt giữa agomelatine và giả dược là 4,53 điểm.
Kết quả từ các nghiên cứu kiểm soát cũng đã chỉ ra rằng, agomelatine có hiệu quả như các thuốc chống trầm cảm SSRI (escitalopram, paroxetine, sertraline và fluoxetine) trong điều trị trầm cảm nặng .
Một nghiên cứu tổng hợp so sánh 21 loại thuốc chống trầm cảm được báo cáo vào năm 2018 cho thấy, agomelatine có đặc tính dễ dung nạp và hiệu quả hơn.
Rối loạn lo âu lan toả
Agomelatine đã được phát hiện là có hiệu quả hơn giả dược trong điều trị rối loạn lo âu lan tỏa và đang được Servier phát triển để điều trị chứng rối loạn này. Mặc dù đã đạt được thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III nhưng vào tháng 8 năm 2017, việc phát triển chỉ định này bị đình chỉ.
Rối loạn giấc ngủ theo nhịp sinh học Circadian
Agomelatine đã được nghiên cứu về tác dụng đối với điều hòa giấc ngủ do cơ chế hoạt động như một chất chủ vận thụ thể melatonin. Mặc dù các kết quả cho thấy có sự cải thiện khác nhau về chất lượng chung của các chỉ số giấc ngủ, cũng như những lợi ích trong việc rối loạn giấc ngủ theo nhịp sinh học. Tuy nhiên, những nghiên cứu còn hạn chế nên agomelatine không được chấp thuận trong điều trị rối loạn này.
Rối loạn cảm xúc theo mùa
Kết quả từ nghiên cứu đánh giá của Cochrane vào năm 2019 không cho thấy có khuyến nghị nào đồng ý hoặc phản đối việc sử dụng agomelatine trong điều trị ở những người mắc chứng rối loạn cảm xúc theo mùa.
Sử dụng trên các đối tượng đặc biệt
Ở Châu Âu, agomelatine không được khuyến cáo sử dụng cho trẻ em và thiếu niên dưới 18 tuổi bởi vì các nghiên cứu hiện tại vẫn chưa chứng minh được tính an toàn và hiệu quả. Tuy nhiên, một nghiên cứu được báo cáo vào tháng 9/2020 đã cho thấy hiệu quả cao khi dùng agomelatine ở mức liều 25mg/ ngày trên trẻ từ 7 – 18 tuổi so với giả dược. Chỉ có dữ liệu hạn chế về việc sử dụng ở người cao tuổi ≥ 75 tuổi với các giai đoạn trầm cảm nặng. Ngoài ra, agomelatine cũng không được khuyến khích trong khi mang thai hoặc cho con bú.
Dược động học
Hấp thu
Sau khi uống, agomelatine nhanh chóng được hấp thu, chủ yếu ở ruột (80%). Thức ăn có thể làm chậm quá trình hấp thu nhưng diện tích dưới đường cong (AUC) thay đổi không đáng kể. Nồng độ thuốc đạt đỉnh trong huyết tương trong vòng 0,75 – 1,5 giờ (dao động từ 0,5 – 4 giờ). Sinh khả dụng của thuốc thay đổi tùy thuộc vào từng cá nhân, liên quan đến các yếu tố như: Thời gian dùng thuốc, giới tính, thuốc tránh thai và hút thuốc…
Phân bố
Agomelatine có khả năng liên kết mạnh với protein huyết tương (> 95%), chủ yếu với albumin và α1-acid glycoprotein. Thể tích phân bố trung tâm biểu kiến sau khi uống (Vc) / F) được ước tính là 1880 L.
Chuyển hóa
Tổng độ thanh thải trong huyết tương của agomelatine không phụ thuộc vào liều (khoảng 1100 ml/ phút) sau khi uống. Thuốc được chuyển hóa tại gan bởi enzyme chính là CYP1A2, ngoài ra còn có CYP2C9 và CYP2C19 nhưng hai enzyme này chỉ có khả năng chuyển hóa khi nồng agomelatine ở mức cao. Thời gian bán thải trung bình khoảng 0,2 – 1,4 giờ.
Thải trừ
Khoảng 80% agomelatine được bài tiết qua nước tiểu, hầu hết dưới dạng chất chuyển hóa, và gần 20% được bài tiết qua phân trong thời gian 168 giờ sau khi dùng một liều duy nhất 50 mg. Trong đó dạng không chuyển hóa chiếm tỷ lệ rất thấp (khoảng 0,01%).
Phương pháp sản xuất
Trong công nghiệp, agomelatine được điều chế thông qua một chuỗi các quy trình phức tạp, cụ thể như sau:
Độc tính ở người
Các độc tính khi sử dụng quá liều agomelatine chưa được báo cáo, tuy nhiên các tác dụng phụ thường gặp bao gồm các vấn đề về gan, tăng cân, mệt mỏi, buồn nôn, đau đầu và lo lắng.
Tính an toàn
Agomelatine không làm thay đổi khả năng chú ý tập trung vào ban ngày và trí nhớ ở những người khỏe mạnh.
Ở những bệnh nhân trầm cảm, việc điều trị bằng agomelatine có thể làm tăng giấc ngủ delta mà không điều chỉnh giấc ngủ REM (Rapid Eye Movement) hoặc độ trễ của REM.
Hơn nữa, agomelatine cũng làm tăng thời gian bắt đầu ngủ. Từ tuần đầu tiên của quá trình điều trị, thời gian bắt đầu ngủ và chất lượng giấc ngủ được cải thiện đáng kể mà không có bất thường nào vào ban ngày như đánh giá của bệnh nhân.
Ngoài ra, agomelatine dường như gây ra ít tác dụng phụ về tình dục và tác dụng ngưng thuốc hơn paroxetine. Đồng thời, các nghiên cứu cũng cho thấy không có khả năng lạm dụng agomelatine trong quá trình sử dụng. Do đó, không cần giảm liều agomelatine khi muốn ngừng điều trị.
Tương tác với thuốc khác
Agomelatine được chuyển hóa chủ yếu bởi các cytochromes CYP1A2 (90%) và CYP2C9 / 19 (10%), do đó các loại thuốc tương tác với các isoenzyme này có thể làm giảm hoặc tăng sinh khả dụng của agomelatine.
| Thuốc | Tương tác | Mức độ |
| Fluvoxamine | Fluvoxamine có khả năng ức chế mạnh CYP1A2, do đó ức chế chuyển hóa của agomelatine dẫn đến tăng nồng độ trong máu. | Major |
| Các kháng sinh nhóm fluoroquinolon (ciprofloxacin, enoxacin…) | Các quinolon như ciprofloxacin có khả năng ức chế mạnh CYP1A2, do đó ức chế chuyển hóa của agomelatine dẫn đến tăng nồng độ trong máu. | Major |
| Propranolol | Propranolol có khả năng ức chế CYP1A2 ở mức độ vừa phải, do đó ức chế chuyển hóa của agomelatine dẫn đến tăng nồng độ trong máu. | Moderate |
| Rifampicin | Rifampicin là một chất cảm ứng của cả ba cytochromes tham gia vào quá trình chuyển hóa agomelatine, do đó có thể làm giảm sinh khả dụng của agomelatine. | Moderate |
Một vài nghiên cứu của Agomelatine trong Y học
Melatonin và agomelatine để ngăn ngừa rối loạn cảm xúc theo mùa
Cơ sở: Rối loạn cảm xúc theo mùa (SAD) là một mô hình theo mùa của các giai đoạn trầm cảm chính tái phát thường xuyên nhất bắt đầu vào mùa thu hoặc mùa đông và thuyên giảm vào mùa xuân. Tỷ lệ mắc SAD phụ thuộc vào vĩ độ và dao động từ 1,5% đến 9%. Khía cạnh có thể dự đoán được theo mùa của SAD cung cấp một cơ hội đầy hứa hẹn để phòng ngừa ở những người có tiền sử SAD. Đây là một trong bốn đánh giá về tính hiệu quả và an toàn của các biện pháp can thiệp nhằm ngăn ngừa SAD, các nhà nghiên cứu tập trung vào agomelatine và melatonin như những biện pháp can thiệp phòng ngừa.
Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả và độ an toàn của agomelatine và melatonin (so sánh với nhau, giả dược, thuốc chống trầm cảm thế hệ thứ hai, liệu pháp ánh sáng, liệu pháp tâm lý hoặc can thiệp lối sống) trong việc ngăn ngừa SAD và cải thiện kết quả tập trung vào con người ở người lớn có tiền sử SAD.
Kết quả chính: Các nhà nghiên cứu đã xác định được 3745 trích dẫn thông qua tìm kiếm điện tử và xem xét danh sách tài liệu tham khảo sau khi loại bỏ trùng lặp kết quả tìm kiếm. Họ đã loại trừ 3619 hồ sơ trong quá trình đánh giá tiêu đề và tóm tắt và đánh giá 126 bài báo toàn văn để đưa vào đánh giá. Chỉ có một nghiên cứu, cung cấp dữ liệu của 225 người tham gia, đáp ứng các tiêu chí về tính đủ điều kiện của các nhà nghiên cứu và so sánh agomelatine (25 mg / ngày) với giả dược. Họ đánh giá nó có nguy cơ sai lệch tiêu hao cao vì gần một nửa số người tham gia đã rời khỏi nghiên cứu trước khi hoàn thành. Các nhà nghiên cứu đánh giá mức độ chắc chắn của bằng chứng là rất thấp đối với tất cả các kết quả do có nhiều rủi ro thiên vị, gián tiếp và không chính xác. giảm liên quan cũng như tăng tỷ lệ mắc SAD có liên quan bằng agomelatine (tỷ lệ rủi ro (RR) 0,83, KTC 95% 0,51 đến 1,34; 199 người tham gia; bằng chứng rất thấp). Ngoài ra, mức độ nghiêm trọng của SAD có thể giống nhau ở cả hai nhóm khi kết thúc nghiên cứu với điểm SIGH-SAD trung bình (Hướng dẫn phỏng vấn có cấu trúc cho Thang đánh giá trầm cảm Hamilton, Rối loạn liên quan theo mùa) là 8,3 (độ lệch chuẩn (SD) 9,4) ở nhóm agomelatine và 10,1 (SD 10,6) ở nhóm giả dược (sự khác biệt trung bình (MD) -1,80, KTC 95% -4,58 đến 0,98; 199 người tham gia; bằng chứng rất thấp). Tỷ lệ các tác dụng phụ và các tác dụng phụ nghiêm trọng có thể tương tự nhau ở cả hai nhóm. Trong nhóm agomelatine, 64 trong số 112 người tham gia đã trải qua ít nhất một tác dụng phụ, trong khi 61 trong số 113 người ở nhóm giả dược (RR 1,06, KTC 95% 0,84 đến 1,34; 225 người tham gia; bằng chứng rất thấp). Ba trong số 112 bệnh nhân gặp phải các tác dụng phụ nghiêm trọng ở nhóm agomelatine, so với 4 trong số 113 ở nhóm giả dược (RR 0,76, KTC 95% 0,17 đến 3,30; 225 người tham gia; bằng chứng rất thấp). Không có dữ liệu về chất lượng của cuộc sống hoặc chức năng giữa các cá nhân đã được báo cáo. Các nhà nghiên cứu không xác định bất kỳ nghiên cứu nào về melatonin.
Kết luận của các tác giả: Với bằng chứng không chắc chắn về agomelatine và không có các nghiên cứu về melatonin, không có kết luận nào về hiệu quả và độ an toàn của agomelatine và melatonin để phòng ngừa SAD hiện có thể được đưa ra. Quyết định cho hoặc chống lại việc bắt đầu điều trị dự phòng SAD và phương pháp điều trị được lựa chọn phải cân nhắc sở thích của bệnh nhân và phản ánh trên cơ sở bằng chứng của tất cả các lựa chọn điều trị hiện có.
Tài liệu tham khảo
- 1. Drugbank, Agomelatine, truy cập ngày 7 tháng 5 năm 2022.
- 2. Nussbaumer-Streit, B., Greenblatt, A., Kaminski-Hartenthaler, A., Van Noord, M. G., Forneris, C. A., Morgan, L. C., Gaynes, B. N., Wipplinger, J., Lux, L. J., Winkler, D., & Gartlehner, G. (2019). Melatonin and agomelatine for preventing seasonal affective disorder. The Cochrane database of systematic reviews, 6(6), CD011271. https://doi.org/10.1002/14651858.CD011271.pub3
- 3. Pubchem, Agomelatine, truy cập ngày 7 tháng 5 năm 2022.
- 4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội