Acitretin

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Acitretin

Tên danh pháp theo IUPAC

(2E,4E,6E,8E)-9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraenoic acid

Nhóm thuốc

Thuốc trị vẩy nến (toàn thân)

Mã ATC

D – Da liễu

D05 – Thuốc trị vẩy nến

D05B – Thuốc trị vẩy nến tác dụng toàn thân

D05BB – Retinoid chữa bệnh vẩy nến

D05BB02 – Acitretin

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

X

Mã UNII

LCH760E9T7

Mã CAS

55079-83-9

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C21H26O3

Phân tử lượng

326.4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Acitretin là một Retinoid.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 6

Diện tích bề mặt tôpô: 46.5Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 24

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 228-230 °C

Điểm sôi: 521.3±38.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.1±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 0.0729mg/L

Hằng số phân ly pKa: 5.1

Chu kì bán hủy: 49 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: >99%

Dạng bào chế

Viên nang Acitretin 10mg, Acitretin 25mg

Viên nang Soriatane 25 mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Bảo quản ở nhiệt độ 15 – 25 °C, tránh ẩm, tránh ánh sáng và nhiệt độ cao.

Nguồn gốc

Acitretin được phát hiện và phát triển bởi công ty dược phẩm Hoffmann-La Roche. Nó là một dẫn xuất tổng hợp của isotretinoin, một loại thuốc được sử dụng trong điều trị mụn trứng cá. Công ty Hoffmann-La Roche đã tổng hợp và tiến hành nghiên cứu Acitretin nhằm tìm ra một loại thuốc an toàn và hiệu quả để điều trị các bệnh da liên quan đến tăng sinh tế bào da.

Sau quá trình nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng, Acitretin đã được chứng nhận và được phê duyệt bởi cơ quan quản lý dược phẩm và thực phẩm tại các quốc gia trên thế giới để sử dụng trong điều trị các bệnh da liên quan đến tăng sinh và chết tế bào da.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Acitretin là một loại retinoid và là dạng chuyển hóa của Etretinate. Mặc dù cơ chế tác động chính xác của thuốc vẫn chưa được hiểu rõ, nhưng nghiên cứu cho thấy acitretin có ảnh hưởng đến quá trình tăng sinh tế bào biểu bì và tổng hợp glycoprotein của da trong điều trị bệnh vảy nến.

Acitretin đặc biệt có khả năng ổn định việc biệt hóa tế bào và làm giảm lớp sừng trên bề mặt da bằng cách giảm tốc độ sinh trưởng của tế bào sừng. Công dụng chống viêm và ức chế tăng sinh của acitretin cũng đóng vai trò quan trọng trong việc giảm viêm và sự bài tiết tế bào da, từ đó giảm thiểu sự bong tróc da, vùng da bị đỏ và độ dày của các tổn thương vảy nến.

Tác dụng toàn thân của acitretin được cho là do thuốc ngăn chặn quá trình biệt hóa cuối cùng của các tế bào sừng, dẫn đến việc tróc lớp sừng da.

Ứng dụng trong y học

Acitretin, một loại thuốc retinoid tổng hợp, có nhiều ứng dụng quan trọng trong lĩnh vực y học. Với khả năng ổn định tế bào da và điều chỉnh quá trình tăng sinh và chết tế bào, Acitretin đã được sử dụng trong việc điều trị một số bệnh lý da phức tạp và khó điều trị.

Một trong những ứng dụng chính của Acitretin là điều trị vảy nến, một bệnh da mãn tính gây ra sự tăng sinh và chết tế bào da nhanh chóng. Acitretin có khả năng ức chế sự tăng sinh của tế bào da và giúp kiểm soát các triệu chứng như da bị sưng đỏ, đau rát và vảy nến. Thuốc cũng giúp cải thiện chức năng hàng rào biểu bì và giảm viêm nhiễm da, làm giảm khó chịu và cải thiện chất lượng cuộc sống của những người mắc phải căn bệnh này.

Ngoài ra, Acitretin cũng được sử dụng trong điều trị một số loại chàm, bao gồm chàm vùng tay và chàm vùng chân. Loại thuốc này giúp giảm viêm nhiễm và ngăn chặn quá trình tăng sinh tế bào da không bình thường trong các vùng da bị ảnh hưởng. Acitretin có thể được sử dụng một mình hoặc kết hợp với các liệu pháp khác như thuốc bôi ngoại vi và tia cực tím để đạt hiệu quả tốt hơn.

Ngoài các bệnh da liên quan đến tăng sinh tế bào da, Acitretin cũng được sử dụng trong điều trị bệnh da ban đỏ, một bệnh lý da mạn tính gây ra sự viêm nhiễm và đỏ da trên mặt và các khu vực khác của cơ thể. Thuốc có khả năng ức chế quá trình tăng sinh tế bào da, giảm viêm nhiễm và cải thiện triệu chứng như đỏ da, tổn thương và ngứa ngáy.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống, nồng độ acitretin trong máu đạt mức tối đa sau khoảng 1-5 giờ. Tỷ lệ hấp thu dao động từ 60-70%, nhưng có sự biến đổi lớn giữa các cá nhân (36-95%). Hấp thu của acitretin tăng khi được dùng cùng với bữa ăn (72%).

Sau khi uống hàng ngày trong 2 tháng với liều 50 mg/ngày, trạng thái ổn định được đạt sau khoảng 7 ngày cho acitretin và 10 ngày cho chất chuyển hóa trực tiếp là isome 13-cis-acitretin.

Phân bố

Acitretin có khả năng cao hấp thụ vào mô mỡ và dễ dàng phân bố trong các mô khác. Nó gắn kết chủ yếu vào protein huyết tương, với hơn 99% được gắn vào albumin và một tỷ lệ nhỏ gắn vào lipoprotein. Acitretin có thể đi qua nhau thai và được bài tiết qua sữa mẹ.

Chuyển hóa

Acitretin trải qua quá trình chuyển hóa thành hai dạng chất có hoạt tính là 13-cis-acitretin và một lượng nhỏ etretinat. Tuy nhiên, chỉ có một số bệnh nhân sử dụng acitretin mới phát hiện được sự hiện diện của etretinat trong huyết thanh. Uống rượu có thể làm tăng tỷ lệ chuyển hóa acitretin thành etretinat, thậm chí sau khi ngừng sử dụng thuốc.

Thải trừ

Nửa thời gian thải trừ của acitretin khoảng 49 giờ, của 13-cis-acitretin là 63 giờ, và etretinat có nửa thời gian thải trừ là 120 ngày. Acitretin và chất chuyển hóa 13-cis-acitretin được thải qua mật và nước tiểu dưới dạng hợp chất liên kết. Hợp chất này có thể dự trữ trong các tế bào mỡ trong nhiều tháng và thậm chí trong vài năm.

Phương pháp sản xuất

Đang cập nhật

Độc tính ở người

Các triệu chứng quá liều của acitretin tương tự như triệu chứng thừa vitamin A cấp tính, bao gồm nhức đầu và chóng mặt.

Một số người sử dụng acitretin đã báo cáo tăng lipid trong máu ở mức 25-50%. Tuy hiếm nhưng đã có trường hợp báo cáo tăng triglycerid đến mức liên quan đến viêm tụy cấp tính gây tử vong. Ngoài ra, cũng đã có báo cáo về trường hợp viêm tụy hiếm mà không có tăng triglycerid máu.

Đã có báo cáo về trường hợp một bệnh nhân nữ bị vảy nến sử dụng acitretin gây ra phù mạch (không phải mề đay).

Acitretin có thể được coi là nguyên nhân gây đột quỵ do hình thành huyết khối.

Tính an toàn

Việc sử dụng acitretin không được khuyến nghị cho trẻ em do có thể gây đóng sớm đầu xương. Nếu phải sử dụng acitretin cho trẻ em sau khi các loại thuốc khác không hiệu quả, cần tiến hành kiểm tra X-quang xương định kỳ, bao gồm cả đầu gối.

Acitretin gây hại cho thai nhi, do đó là một loại thuốc chống chỉ định tuyệt đối cho phụ nữ mang thai. Trước khi bắt đầu điều trị bằng acitretin, cần xác định chắc chắn rằng bệnh nhân không mang thai (thực hiện xét nghiệm thai trong vòng 2 tuần trước khi sử dụng thuốc và tiếp tục theo dõi hàng tháng trong quá trình điều trị, bệnh nhân nên bắt đầu điều trị vào ngày thứ 2 hoặc 3 của chu kỳ kinh nguyệt).

Phụ nữ đang điều trị bằng acitretin (bao gồm cả những người không có tiền sử vô sinh) cần tránh mang thai ít nhất 1 tháng trước khi bắt đầu điều trị, trong quá trình điều trị và trong 3 năm sau khi ngừng sử dụng thuốc.

Vì acitretin có thể được bài tiết qua sữa mẹ, không khuyến nghị sử dụng acitretin cho phụ nữ cho con bú. Trẻ em không nên được cho bú mẹ ít nhất trong 3 năm sau khi ngừng sử dụng acitretin, vì acitretin có thể gây tác động không lợi đến trẻ khi được cho bú mẹ.

Tương tác với thuốc khác

Đồ uống chứa cồn (ethanol): Sử dụng acitretin kèm theo uống rượu có thể làm tăng tỷ lệ chuyển hóa acitretin thành etretinat, một chất hoạt động với khả năng tích tụ trong cơ thể và tăng nguy cơ gây bất thường thai nhi ở phụ nữ sử dụng acitretin.

Cyclosporin: Etretinat làm giảm quá trình chuyển hóa cyclosporin và các chất chuyển hóa khác của nó qua hệ thống cytochrome P450. Acitretin cũng có thể có tác dụng tương tự, do đó, có thể cần điều chỉnh liều cyclosporin.

Glyburid: Acitretin có thể làm tăng quá trình tiết glucose, do đó có thể cần điều chỉnh liều glyburid.

Các loại thuốc gây tổn thương gan, đặc biệt là methotrexat: Sử dụng acitretin cùng lúc với các loại thuốc này có thể làm tăng độc tính đối với gan, không nên sử dụng đồng thời.

Hydantoin: Hydantoin có thể bị đẩy ra khỏi liên kết protein huyết tương bởi acitretin, làm tăng tỷ lệ thuốc ở dạng tự do. Do đó, có thể cần điều chỉnh liều hydantoin.

Thuốc tránh thai chứa progestin: Acitretin làm giảm hiệu quả của các biện pháp tránh thai này. Tránh việc kết hợp sử dụng.

Thuốc tránh thai uống chứa estrogen: Acitretin làm giảm hiệu quả của các biện pháp tránh thai này.

Các chất dẫn xuất retinoid khác dùng uống (như etretinat, isotretinoin, tretinoin) hoặc dùng ngoài da (như adapalen, tretinoin), cũng như vitamin A: Có thể gây ra triệu chứng quá liều vitamin A.

Tetracyclin dùng uống: Có thể tăng áp lực nội sọ. Không nên sử dụng cùng lúc.

Lưu ý khi sử dụng Acitretin

Việc kê đơn acitretin cho phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ chỉ có thể được thực hiện khi người bệnh đáp ứng đầy đủ các yêu cầu sau:

• Bệnh nhân phải mắc bệnh nặng và cần thiết phải sử dụng acitretin.
• Bệnh nhân hiểu rõ về tầm quan trọng của nguy cơ gây quái thai do thuốc gây ra và tuân thủ các biện pháp thận trọng khi sử dụng thuốc.
• Kết quả xét nghiệm thai âm tính phải được xác nhận trong vòng 1 tuần trước khi bắt đầu điều trị, và việc điều trị bằng acitretin nên bắt đầu vào ngày thứ 2 hoặc thứ 3 của chu kỳ kinh nguyệt tiếp theo. Xét nghiệm thai cần được lặp lại hàng tháng.
• Bệnh nhân phải sử dụng phương pháp tránh thai hiệu quả liên tục ít nhất 1 tháng trước khi bắt đầu điều trị, trong suốt quá trình điều trị và trong 3 năm sau khi ngừng sử dụng acitretin.

Bệnh nhân phải cam kết không uống rượu trong suốt thời gian sử dụng thuốc và 2 tháng sau khi ngừng sử dụng.

Triệu chứng bệnh vảy nến có thể tăng trọng hoặc trở nên nặng hơn sau khi bắt đầu điều trị. Hiệu quả tối đa có thể đạt được sau 2-3 tháng sử dụng thuốc.

Khi sử dụng acitretin cho bệnh nhân đái tháo đường, bệnh nhân viêm tụy, đặc biệt là khi đang viêm tụy, hoặc bệnh nhân suy thận hoặc suy gan, cần xem xét lợi ích và nguy cơ.

Bệnh nhân không được hiến máu trong suốt quá trình điều trị và trong 3 năm sau khi ngừng sử dụng acitretin, đặc biệt là không nên hiến máu cho phụ nữ mang thai và phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ vì nguy cơ gây quái thai.

Cần theo dõi chức năng gan trước khi bắt đầu điều trị, sau đó định kỳ kiểm tra mỗi 2-4 tuần trong 2 tháng đầu và sau đó mỗi 3 tháng. Nếu kết quả xét nghiệm cho thấy enzym transaminase vượt quá 2 lần giá trị bình thường, cần kiểm tra lại sau 8 ngày. Nếu các chỉ số chức năng gan vẫn không trở về bình thường, cần ngừng sử dụng acitretin và tiến hành xác định nguyên nhân và theo dõi chức năng gan trong 3 tháng.

Cần theo dõi định kỳ nồng độ cholesterol toàn phần và triglyceride khi sử dụng acitretin trong thời gian dài và đối với những người có nguy cơ cao như nghiện rượu, béo phì, đái tháo đường, và rối loạn chuyển hóa mỡ. Việc theo dõi này nên được thực hiện mỗi 1-2 tuần trong 2 tháng đầu và sau đó mỗi 3 tháng. Trong trường hợp các chỉ số này tăng, cần điều chỉnh chế độ ăn và sử dụng thuốc để làm giảm mức lipid máu, và giảm liều acitretin nếu cần thiết.

Acitretin có ảnh hưởng đến khả năng dung nạp glucose, do đó cần kiểm tra định kỳ nồng độ glucose máu của bệnh nhân, đặc biệt là ở những người đái tháo đường đang sử dụng sulfamid hạ đường huyết.

Nếu sử dụng acitretin trong thời gian dài, cần theo dõi định kỳ các rối loạn cốt hóa xương.

Khi sử dụng acitretin, cần tránh ánh nắng mặt trời mạnh và sử dụng đèn chiếu mạnh, vì dẫn xuất retinoid có thể làm tăng tác động của tia tử ngoại.

Thuốc có thể làm giảm khả năng lái xe và vận hành máy móc do có thể gây chóng mặt và làm giảm khả năng nhìn, đặc biệt là vào buổi tối.

Cần hạn chế việc sử dụng acitretin đồng thời với kháng sinh nhóm cyclin, liều cao vitamin A (trên 4000-5000 đơn vị mỗi ngày) và các loại thuốc tiêu sừng.

Acitretin chỉ nên được sử dụng như một biện pháp cuối cùng, khi các loại thuốc khác không hiệu quả.

Một vài nghiên cứu của Acitretin trong Y học

Hiệu quả của acitretin liều thấp trong điều trị bệnh vảy nến

Mục tiêu: Kinh nghiệm lâm sàng ủng hộ acitretin liều thấp để giảm tác dụng phụ nhưng vẫn duy trì hiệu quả. Các nhà nghiên cứu đã xem xét lại các thử nghiệm acitretin then chốt để so sánh hiệu quả của acitretin liều cao so với liều thấp.

Vật liệu và phương pháp: Phân tích dữ liệu từ hai thử nghiệm ngẫu nhiên lớn có giai đoạn 8 tuần, mù đôi (DB), kiểm soát giả dược, sau đó là giai đoạn mở nhãn (OL) 16 tuần. Trong giai đoạn DB, bệnh nhân được dùng giả dược, 10, 25, 50 hoặc 75 mg acitretin mỗi ngày. Cho phép điều chỉnh liều trong giai đoạn OL, trong đó điều trị liều cao được xác định là khoảng 50 mg/ngày và liều thấp là khoảng 25 mg/ngày.

Điểm cuối chính là cải thiện bệnh vẩy nến dựa trên đánh giá tổng quát tĩnh của điều tra viên (ISGA) và giảm diện tích bề mặt cơ thể bị ảnh hưởng (BSA).

Kết quả: Vào cuối giai đoạn OL (tuần 24), tỷ lệ điều trị thành công ở tất cả các nhóm là tương tự nhau (29%-33%) – ngoại trừ nhóm được điều trị liều thấp cho cả hai giai đoạn DB và OL (47% thành công). Giảm BSA cũng cao nhất trong nhóm này (73% so với 28% đến 54%).

Kết luận: Cá nhân hóa liều lượng acitretin là rất quan trọng để giảm thiểu tác dụng phụ và sẽ giúp cải thiện hiệu quả và tuân thủ điều trị. Phân tích này hỗ trợ công dụng của acitretin liều thấp đối với bệnh vẩy nến trong thời gian điều trị kéo dài.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Acitretin, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
2. Haushalter, K., Murad, E. J., Dabade, T. S., Rowell, R., Pearce, D. J., & Feldman, S. R. (2012). Efficacy of low-dose acitretin in the treatment of psoriasis. The Journal of dermatological treatment, 23(6), 400–403. https://doi.org/10.3109/09546634.2011.588192
3. Pubchem, Acitretin, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội