Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Zoledronic acid

Tên danh pháp theo IUPAC

(1-hydroxy-2-imidazol-1-yl-1-phosphonoethyl)phosphonic acid

Nhóm thuốc

Thuốc ức chế hủy xương

Mã ATC

M – Hệ Cơ – Xương

M05 – Thuốc điều trị các bệnh về xương

M05B – Thuốc ảnh hưởng đến chuyển hóa muối khoáng

M05BA – Các Bisphosphonate

M05BA08 – Zoledronic acid

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

D

Mã UNII

70HZ18PH24

Mã CAS

118072-93-8

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C5H10N2O7P2

Phân tử lượng

272.09 g/mol

Cấu trúc phân tử

Axit zoledronic là một hợp chất imidazole có nhóm thế 2,2-bis (phosphono) -2-hydroxyethane-1-yl ở vị trí 1.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 5

Số liên kết hydro nhận: 8

Số liên kết có thể xoay: 4

Diện tích bề mặt tôpô: 153Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 16

Các tính chất đặc trưng

Điểm sôi: 764.0±70.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 2.1±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 3.27e+00 g/L

Hằng số phân ly pKa: 6.67

Chu kì bán hủy: 146 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 22 – 56%

Dạng bào chế

Dung dịch tiêm Zoledronic acid 5mg/100ml

Dung dịch tiêm Acid zoledronic 5mg/100ml

Dung dịch tiêm Zoledronic acid 4mg/5ml

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Dung dịch tiêm có chứa acid zoledronic được bảo quản ở nhiệt độ phòng 25°C, hoặc trong phạm vi từ 15 – 30°C . Dung dịch truyền đã pha thành 100 ml trong natri clorid 0,9% hoặc glucose 5% ổn định trong 24 giờ ở 4 – 8°C.

Nguồn gốc

Zoledronic acid ban đầu được mô tả trong tài liệu vào năm 1994 và nhận được bằng sáng chế vào năm 1986. Năm 2001, nó đã được FDA cấp phép sử dụng trong lĩnh vực y tế tại Hoa Kỳ.

Zoledronic acid là một loại bisphosphonate được sử dụng trong điều trị loãng xương và các vấn đề liên quan đến xương như u xương và hủy hoại xương do ung thư. Nó được phát hiện và phát triển bởi một công ty dược phẩm tên là Novartis Pharmaceuticals. Thuốc Zoledronic acid được chấp thuận bởi Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) vào năm 2001 với tên thương hiệu Zometa và vào năm 2002 với tên thương hiệu Reclast.

Zoledronic acid là một phần tử bisphosphonate được tổng hợp từ một chất tự nhiên gọi là pyridinylmethylphosphonate. Công ty Novartis đã tìm hiểu và phát triển thuốc này dựa trên nền tảng kiến thức về bisphosphonate và tác động của chúng đến quá trình tái hấp thụ xương.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Axit zoledronic thuộc nhóm bisphosphonat tổng hợp và là một dẫn xuất imidazol. Tương tự như alendronat, risedronat và pamidronat, axit zoledronic có cấu trúc và tác dụng tương tự. Các bisphosphonat là các chất tương tự pyrophosphat, có khả năng kết dính mạnh với hydroxyapatit trong xương và ức chế hoạt động của các tế bào phá huỷ xương. Chúng cũng ức chế quá trình tạo và phân giải tinh thể hydroxyapatit, làm giảm quá trình khoáng hóa xương.

Axit zoledronic ức chế hoạt động của các tế bào phá huỷ xương và giảm lượng calci được giải phóng từ khối u, từ đó làm giảm nồng độ calci trong máu. Đối với bệnh nhân mắc phải tình trạng tăng calci máu do khối u ác tính, axit zoledronic giúp giảm nồng độ calci và phospho trong huyết thanh, đồng thời tăng bài tiết các chất này qua nước tiểu.

Nghiên cứu trên động vật kéo dài cho thấy axit zoledronic ức chế tiêu xương mà không ảnh hưởng đến việc hình thành xương, quá trình khoáng hóa hay độc tính cơ học của xương. Ngoài tác dụng ức chế mạnh trên xương, axit zoledronic còn có tính chất kháng u, giúp nâng cao hiệu quả điều trị di căn vào xương. Các tính chất sau đã được chứng minh trong các nghiên cứu tiền lâm sàng:

• Trên động vật, axit zoledronic ức chế sự phá huỷ xương bằng cách thay đổi môi trường tủy xương, gây khó khăn cho sự phát triển của tế bào u, làm giảm hoạt tính sinh mạch máu và có tác dụng giảm đau.
• Trong nghiên cứu in vitro, axit zoledronic ức chế tăng sinh tế bào gốc, có hoạt tính chặn trực tiếp các tế bào u và góp phần vào sự tiêu diệt các tế bào u. Nó cũng có tác dụng kết hợp chặn tế bào với các thuốc chống ung thư khác, tác động ngăn chặn bám dính và xâm lấn tế bào.

Ứng dụng trong y học

Zoledronic acid là một dạng thuốc thuộc nhóm bisphosphonate, được sử dụng rộng rãi trong lĩnh vực y học. Với khả năng ức chế hoạt động của tế bào xương, thuốc này đã được chứng minh là hiệu quả trong nhiều ứng dụng khác nhau.

Một trong những ứng dụng chính của Zoledronic acid là trong điều trị loãng xương. Loãng xương là một tình trạng phổ biến, đặc biệt ở phụ nữ sau mãn kinh và người cao tuổi. Thuốc này có khả năng ngăn chặn sự mất xương, giảm nguy cơ gãy xương và cải thiện mật độ xương. Nó thường được sử dụng trong điều trị loãng xương tổng hợp, bao gồm cả bệnh loãng xương tăng tính, cũng như trong điều trị ung thư xương và phát triển xương không đồng đều.

Ngoài ra, Zoledronic acid cũng có ứng dụng trong điều trị và phòng ngừa sự lan rộng của u ác tính vào xương. Khi các khối u lan rộng vào xương, nó gây đau đớn và làm yếu xương. Zoledronic acid có thể được sử dụng để giảm đau và ngăn chặn sự phá hủy xương trong các bệnh như ung thư vú, ung thư tuyến tiền liệt, và ung thư phổi. Nó cũng được sử dụng để giảm nguy cơ gãy xương do u ác tính trong các bệnh như u ác tính của xương, u ác tính của tuyến tiền liệt và ung thư vú.

Một ứng dụng khác của Zoledronic acid là điều trị dị tật xương. Trong một số trường hợp, thuốc này có thể được sử dụng để điều trị các tình trạng như dị tật xương chôn sâu, dị tật xương xoắn ốc, và dị tật xương tăng sinh.

Dược động học

Hấp thu và phân bố

Sau khi được tiêm tĩnh mạch, Zoledronic acid nhanh chóng hấp thụ vào hệ thống tuần hoàn và di chuyển đến các vùng xương. Nó được gắn kết chặt vào các mô xương và giữ lại ở đó trong một thời gian dài. Zoledronic acid có thể tồn tại trong hệ thống tuần hoàn và tác động lên xương trong khoảng thời gian từ 5 đến 10 năm.

Tỷ lệ gắn với protein huyết tương thấp và khác nhau trong các nghiên cứu, dao động từ 22% đến 56%.

Chuyển hóa

Acid zoledronic không trải qua quá trình chuyển hóa.

Thải trừ

Khoảng 23-55% liều acid zoledronic được đào thải qua thận trong vòng 24 giờ dưới dạng nguyên vẹn, phần còn lại chủ yếu được lưu trữ trong xương và đào thải rất chậm. Nửa đời thải trừ cuối cùng của acid zoledronic là khoảng 146 giờ. Tốc độ thải trừ acid zoledronic qua thận giảm ở bệnh nhân suy thận nặng.

Phương pháp sản xuất

Bước 1: Sản xuất Zoledronic acid thường bắt đầu với việc điều chế một hợp chất trung gian gọi là 4-(Dimethylamino)butylamine. Hợp chất này có thể được tổng hợp từ aminopentanol thông qua các phản ứng hóa học cần thiết.

Bước 2: 4-(Dimethylamino)butylamine được sử dụng để hình thành một este với một axit hữu cơ, gọi là axit 3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propanoic acid. Phản ứng này tạo ra một liên kết ester giữa nhóm amine của 4-(Dimethylamino)butylamine và axit hữu cơ.

Bước 3: Trong bước này, một vòng oxazolidinone (một nhân vòng gồm oxy, nitơ và cacbon) được hình thành. Điều này đòi hỏi sự tác động của các chất hoá học, chẳng hạn như axit trifluoroacetic và 1,1′-carbonyldiimidazole, để tạo ra vòng oxazolidinone và cắt mất nhóm bảo vệ ở vị trí amine của 4-(Dimethylamino)butylamine.

Bước 4: Vòng oxazolidinone tiếp tục phản ứng với các chất hoá học khác, như các dẫn xuất phosphonate, để tạo ra sản phẩm cuối cùng – Zoledronic acid. Các phản ứng hóa học trong bước này cần sự tác động của các chất xúc tác và điều kiện phản ứng nghiêm ngặt để đảm bảo hiệu suất và chất lượng sản phẩm.

Độc tính ở người

Dưới đây là một số thông tin về độc tính của Zoledronic acid:

• Phản ứng dị ứng: Một số người dùng Zoledronic acid có thể gặp phản ứng dị ứng như sốt, mệt mỏi, đau cơ, đau đầu, buồn nôn và nôn mửa. Tuy nhiên, những phản ứng này thường là tạm thời và không nghiêm trọng.
• Rối loạn dạ dày: Zoledronic acid có thể gây ra các vấn đề về tiêu hóa như buồn nôn, nôn mửa, đau bụng, tiêu chảy hoặc táo bón.
• Rối loạn thần kinh: Một số trường hợp đã báo cáo về các tác động đến hệ thần kinh, bao gồm cả nhức đầu, chóng mặt và rối loạn giấc ngủ. Tuy nhiên, các phản ứng này không phổ biến.
• Rối loạn nội tiết: Zoledronic acid có thể gây ra rối loạn nội tiết như giảm canxi máu (hypocalcemia) và tăng acid uric máu, gây nguy cơ tăng cao bệnh gút.
• Rối loạn thị giác: Một số bệnh nhân sử dụng Zoledronic acid báo cáo về vấn đề về thị giác như mờ mắt, viễn thị hoặc cảm giác có một vật lạ trong mắt.
• Tác động đến thận: Zoledronic acid cần được sử dụng cẩn thận ở những người có vấn đề về chức năng thận vì nó có thể gây tác động tiêu cực đến thận.

Chưa có thông tin về quá liều cấp tính. Hai bệnh nhân đã nhận liều zoledronate (32 mg) trong 5 phút trong các thử nghiệm lâm sàng và không ghi nhận bất kỳ tác dụng phụ nào. Tuy nhiên, quá liều có thể gây giảm calci máu, giảm phosphat máu và giảm magie máu đáng kể.

Tính an toàn

Chưa có nghiên cứu về nguy cơ đối với thai nghén khi sử dụng acid zoledronic. Tuy nhiên, nghiên cứu trên động vật cho thấy bisphosphonat có thể chuyển vào xương thai nhi nhiều hơn là vào xương của mẹ, do đó, có giả thuyết về nguy cơ gây hại cho thai. Acid zoledronic không nên sử dụng cho phụ nữ có thai. Đối với phụ nữ đang trong độ tuổi sinh đẻ, cần sử dụng biện pháp tránh thai khi điều trị bằng acid zoledronic.

Hiệu quả và an toàn của acid zoledronic đối với việc tiếp tục cho con bú chưa được xác định.

Zoledronic acid chủ yếu được sử dụng cho người lớn để điều trị các bệnh liên quan đến xương như loãng xương và u xương. Tuy nhiên, nó không được khuyến nghị sử dụng cho trẻ em do hiệu quả và an toàn chưa được chứng minh đối với nhóm tuổi này.

Đối với người cao tuổi, việc sử dụng Zoledronic acid cần được tiếp cận cẩn thận và theo chỉ định của bác sĩ. Người cao tuổi thường có nguy cơ cao hơn về các vấn đề sức khỏe khác nhau và có thể có các vấn đề về chức năng thận. Do Zoledronic acid có thể gây tác động tiêu cực đến thận, việc sử dụng nó ở người cao tuổi cần được đánh giá kỹ lưỡng để đảm bảo an toàn.

Tương tác với thuốc khác

Acid zoledronic có thể tương tác với các thuốc lợi niệu quai và kháng sinh nhóm aminoglycosid, làm tăng nguy cơ giảm calci máu.

Các thuốc có độc tính đối với thận, thuốc chống viêm không steroid và thalidomid cũng làm tăng nguy cơ tác dụng phụ trên thận của acid zoledronic.

Không nên trộn acid zoledronic với dung dịch calci hoặc các dung dịch tiêm truyền chứa cation hóa trị 2 như dung dịch Ringer lactat.

Lưu ý khi sử dụng Zoledronic acid

Trước và sau khi sử dụng acid zoledronic, cần đảm bảo cơ thể có đủ nước, vì thiếu nước có thể gây tổn thương cho thận.

Acid zoledronic có tác động đến calci nhiều hơn các bisphosphonat khác, gây giảm calci nghiêm trọng dẫn đến hiện tượng tetany hoặc dị cảm. Cần điều trị tình trạng giảm calci máu và điều chỉnh các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xương hoặc muối khoáng trước khi bắt đầu điều trị bằng acid zoledronic. Nên kiểm soát nồng độ các chất điện giải ở những bệnh nhân này.

Thiếu hụt vitamin D cần được điều trị trước khi sử dụng acid zoledronic.

Cần thận trọng với bệnh nhân có tiền sử đau tương tự đã được điều trị bằng bisphosphonat khác.

Nên kiểm tra răng và lập kế hoạch phòng ngừa về răng trước khi sử dụng acid zoledronic, đặc biệt đối với những bệnh nhân có yếu tố nguy cơ.

Các triệu chứng đau xương, đau cơ và đau khớp nghiêm trọng đã được ghi nhận ở một số bệnh nhân sử dụng bisphosphonat, và triệu chứng này có thể kéo dài từ 1 ngày đến vài tháng. Bệnh nhân nên thông báo cho bác sĩ nếu gặp các triệu chứng này.

Cần thận trọng khi sử dụng acid zoledronic ở bệnh nhân suy gan nặng.

Bisphosphonat có thể gây co thắt khí quản ở bệnh nhân dị ứng với aspirin, do đó cần sử dụng acid zoledronic một cách cẩn thận đối với những bệnh nhân này.

Trước khi sử dụng Zoledronic acid, luôn hãy thảo luận và tuân theo hướng dẫn của bác sĩ. Bác sĩ sẽ xem xét tình trạng sức khỏe tổng quát, tiền sử bệnh và các yếu tố riêng biệt của từng cá nhân để đưa ra quyết định về việc sử dụng Zoledronic acid và liều lượng thích hợp.

Một vài nghiên cứu của Zoledronic acid trong Y học

Zoledronic acid và nguy cơ gãy xương

Mục tiêu: Axit zoledronic được sử dụng rộng rãi ở bệnh nhân loãng xương và phân tích tổng hợp này nhằm khám phá ảnh hưởng của axit zoledronic đối với nguy cơ gãy xương và tử vong ở bệnh nhân loãng xương hoặc thiếu xương.

Vật liệu và phương pháp: Tìm kiếm PubMed, Google Scholar và Thư viện Cochrane để tìm các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên so sánh axit zoledronic với can thiệp kiểm soát (tức là giả dược hoặc không có gì) đối với chứng loãng xương hoặc chứng loãng xương. Gãy xương và tỷ lệ tử vong được ước tính bằng mô hình hiệu ứng ngẫu nhiên.

Kết quả: 12 thử nghiệm ngẫu nhiên được đưa vào phân tích tổng hợp này. So với can thiệp đối chứng, axit zoledronic có liên quan đến việc giảm đáng kể tỷ lệ gãy xương sau 12 tháng, 24 tháng, 36 tháng và 72 tháng. Ngoài ra, axit zoledronic có thể làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong sau 12 tháng và 24 tháng so với can thiệp đối chứng nhưng không cho thấy ảnh hưởng đến tỷ lệ tử vong sau 36 tháng hoặc 72 tháng. Xét về tác dụng phụ, axit zoledronic có thể làm tăng rung tâm nhĩ nghiêm trọng và tử vong do đột quỵ hơn so với can thiệp đối chứng.

Kết luận: Zoledronic acid có tác dụng làm giảm tỷ lệ gãy xương, trong khi tác dụng làm giảm tỷ lệ tử vong chỉ thấy được ở thời điểm theo dõi 24 tháng.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Zoledronic acid, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
2. He, B., Zhao, J. Q., Zhang, M. Z., & Quan, Z. X. (2021). Zoledronic acid and fracture risk: a meta-analysis of 12 randomized controlled trials. European review for medical and pharmacological sciences, 25(3), 1564–1573. https://doi.org/10.26355/eurrev_202102_24865
3. Pubchem, Zoledronic acid, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội