Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Clavulanic Acid

Tên danh pháp theo IUPAC

(2R,3Z,5R)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid

Nhóm thuốc

Thuộc kháng sinh nhóm Beta – lactamase.

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai:

Nhóm B

Mã UNII

23521W1S24

Mã CAS

58001-44-8

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C8H9NO5

Phân tử lượng

199,1608 g/mol

Các tính chất phân tử

• Số liên kết hydro cho: 2 liên kết.
• Số liên kết hydro nhận: 5 liên kết.
• Số liên kết có thể xoay: 2 liên kết.
• Diện tích bề mặt tôpô: 87,1 Ų.
• Số lượng nguyên tử nặng: 14 nguyên tử.
• Các tính chất đặc trưng
• Điểm nóng chảy (°C): 117,5 – 118 °C.
• Điểm sôi: 545,8 °C.
• Khối lượng riêng: 199.048072403 g/mol
• Phổ hồng ngoại: phủ định.
• Độ tan: 337,0 mg/mL.
• Độ pH: 4,0 – 8,0.
• Hằng số phân ly pKa: 2,7.
• Chu kì bán hủy: khoảng 0,8 giờ.
• Khả năng liên kết với Protein huyết tương: Liên kết với protein huyết tương của Amoxicillin là khoảng 25%.

Dạng bào chế

Viên nén bao phim:

Viên nén 250mg/ 125mg: chứa 125mg Acid Clavulanic và 250mg Amoxicillin.

Viên nén 500mg/ 125mg: chứa 125mg Acid Clavulanic và 500mg Amoxicillin.

Viên nén 875mg/ 125mg: chứa 125mg Acid Clavulanic và 875mg Amoxicillin.

Hỗn dịch pha uống:

125mg/ 31,25mg mỗi 5mL: chứa 31,25mg Acid Clavulanic và 125mg Amoxicillin.

200mg/ 28,5mg mỗi 5mL : chứa 28,5mg Acid Clavulanic và 200mg Amoxicillin.

250mg/ 62,5mg mỗi 5mL : chứa 62,5mg Acid Clavulanic và 250mg Amoxicillin.

400mg/ 57mg mỗi 5mL: chứa 57mg Acid Clavulanic và 400mg Amoxicillin.

Viên nhai:

Viên nhai 125mg/ 31,25mg: chứa 31,25mg Acid Clavulanic và 125mg Amoxicillin.

Viên nhai 200m / 28,5mg: chứa 28,5mg Acid Clavulanic và 200mg Amoxicillin.

Viên nhai 250mg/ 62,5mg: chứa 62,5mg Acid Clavulanic và 250mg Amoxicillin.

Viên nhai 400mg/ 57mg: chứa 57mg Acid Clavulanic và 400mg Amoxicillin.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Thuốc viên cần bảo quản ở nơi khô ráo, nhiệt độ <25 °C.

Dạng hỗn dịch, thuốc giữ được trong 7 ngày nếu được bảo quản trong tủ lạnh (không để đóng băng).

Ống tiêm bảo quản ở nơi khô và ở <25 °C.

Nguồn gốc

Acid Clavulanic được tạo ra từ quá trình lên men của vi khuẩn Streptomyces clavuligerus. Nó là một β-lactamase có cấu trúc liên quan đến các penicilin và có khả năng vô hiệu hóa nhiều β-lactamase bằng cách ngăn chặn các vị trí hoạt động của các enzym này. Acid Clavulanic đặc biệt hoạt động chống lại các β-lactamase quan trọng về mặt lâm sàng thường gây ra tình trạng kháng thuốc được chuyển sang các penicilin và cephalosporin.

Acid Clavulanic thường kết hợp với Amoxicillin và tạo nên hợp chất có tên là Co-amoxiclav. Bản thân Acid Clavulanic không có hoạt tính kháng khuẩn nhiều, nhưng do làm mất hoạt tính của beta-lactamase nên làm cho phối hợp này trở nên có tác dụng đối với các vi khuẩn sinh beta-lactamase kháng ampicilin. Các vi khuẩn này bao gồm các chủng kháng Amoxicillin

Cơ chế hoạt động

Acid clavulanic chứa một vòng beta-lactamase trong cấu trúc của nó liên kết theo kiểu không thể đảo ngược với các beta-lactamase, ngăn chúng bất hoạt một số loại kháng sinh beta-lactamase, có hiệu quả trong điều trị các bệnh nhiễm trùng gram dương và gram âm nhạy cảm. Acid Clavulanic đơn độc không tạo ra tác dụng kháng khuẩn hữu ích trên lâm sàng.

Cơ chế hoạt động của kháng sinh Ứng dụng trong y học/ Chỉ định trong y học
Acid clavulanic kết hợp với các kháng sinh khác được chỉ định để ngăn chặn sự phát triển của các loại vi khuẩn kháng thuốc và phát huy tác dụng điều trị kháng khuẩn của chúng.

Các điều kiện sau đây, khi chúng tạo ra beta-lactamase, đã được xử lý bằng sự kết hợp của amoxicillin và acid clavulanic hoặc ticarcillin và acid clavulanic:

• Viêm tai giữa cấp do H. influenzae và M. catarrhalis gây ra.
• Viêm xoang do H. influenzae và M. catarrhalis.
• Nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới do các loài Haemophilus influenzae, S.aureus, Moraxella catarrhalis và Klebsiella.
• Nhiễm khuẩn da và cấu trúc da do các loài Staphylococcus aureus, Escherichia coli và Klebsiella gây ra.
• Nhiễm khuẩn đường tiết niệu do các loài vi khuẩn E. coli, Klebsiella và các chủng vi khuẩn Enterobacter, S.marcescens hoặc S.aureus.
• Nhiễm trùng phụ khoa do nhiều chủng vi khuẩn, bao gồm P.melaninogenicus, loài Enterobacter, E.Coli, loài Klebsiella, S. aureus, S.epidermidis.
• Nhiễm trùng huyết do nhiều loại vi khuẩn, bao gồm các loài Klebsiella, E.Coli, S.aureus hoặc Pseudomonas.
• Nhiễm trùng khớp và xương do S.aureus.
• Nhiễm trùng ổ bụng do nhóm E.Coli, K.pneumoniae hoặc B.fragilis.

Dược lực học

Acid Clavulanic làm bất hoạt một số enzym beta-lactamase được tạo ra bởi vi khuẩn, do đó ngăn chặn sự phá hủy Amoxicilin do enzym. Điều này giúp điều trị nhiều loại bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn mà nếu không có khả năng kháng thuốc kháng sinh mà không bổ sung Acid Clavulanic.

Dược động học

Hấp thu

Acid clavulanic đường uống được hấp thu tốt ở đường tiêu hóa. Sau khi sử dụng Acid Clavulanic được dán nhãn phóng xạ cho bốn đối tượng thử nghiệm là người, mức hấp thu tối thiểu là 73% và sinh khả dụng tuyệt đối trung bình được tính là 64%. Cmax trung bình trong một nhóm 8 người tình nguyện nghiên cứu khỏe mạnh là 2,098 ± 0,441 microgam/ml trong một nghiên cứu dược động học. Nghiên cứu tương tự báo cáo Tmax trung bình là 1,042 ± 0,80 giờ. Tmax được báo cáo là 40-120 phút theo một nghiên cứu dược động học khác.

Phân bố

Acid Clavulanic phân phối đến các mô khác nhau và dịch kẽ. Có nồng độ đáng kể về mặt lâm sàng được đo trong túi mật, bụng, da, mỡ và các mô cơ. Dịch mật, mủ, dịch khớp và phúc mạc cũng đã được tìm thấy có nồng độ điều trị của Acid Clavulanic. Nghiên cứu trên động vật đã chứng minh được rằng Acid Clavulanic đi qua nhau thai. Khả năng liên kết với protein huyết tương của Amoxicillin là khoảng 25%.

Chuyển hóa

Khoảng 40 đến 65% Acid Clavulanic được bài tiết dưới dạng thuốc không thay đổi trong nước tiểu trong 6 giờ đầu sau khi uống. Các chất chuyển hóa của axit clavulanic được bài tiết qua nước tiểu và phân và dưới dạng carbon dioxide trong không khí hết hạn. Clavulanat được thải trừ bởi cả quá trình thận và không qua thận. Khoảng 17% liều Acid Clavulanic được dán nhãn phóng xạ được thở ra trong không khí hết hạn sử dụng và 8% liều dùng được phát hiện được thải ra ngoài qua phân.

Thải trừ

Thời gian bán thải của Acid Clavulanic được báo cáo là tương tự như Amoxicillin, và kéo dài 45 – 90 phút. Một nghiên cứu về Acid Clavulanic được dán nhãn phóng xạ được sử dụng cho bốn tình nguyện viên khỏe mạnh đã xác định thời gian bán hủy là 0,8 giờ.

Độc tính ở người

Thông tin LD50

Acid Clavulanic đã chứng minh độc tính cấp tính qua đường miệng thấp ở loài gặm nhấm trưởng thành, có LD50 trên 2000mg/kg. Độc tính của Acid Clavulanic trên chuột trước khi cai sữa cũng đã được nghiên cứu. Xảy ra rối loạn tiêu hóa và tử vong, ngay cả ở liều Acid Clavulanic thấp hơn 125mg/kg.

Thông tin quá liều

Thông tin về quá liều đã được thu thập đối với sự kết hợp của Amoxicillin và Acid Clavulanic, vì những loại thuốc này thường được sử dụng cùng nhau trong một sản phẩm. Thay đổi cân bằng chất lỏng và điện giải và các triệu chứng tiêu hóa có thể xảy ra trong trường hợp quá liều. Đưa ra phương pháp điều trị triệu chứng hoặc điều trị rối loạn tiêu hóa, đồng thời cân nhắc tầm quan trọng của cân bằng chất lỏng và điện giải. Thuốc này có thể được loại bỏ bằng một phiên chạy thận nhân tạo. Khi dùng chung với Amoxicillin, tinh thể niệu gây suy thận đã được quan sát thấy. Co giật cũng có thể xảy ra trong trường hợp dùng quá liều, hoặc ở bệnh nhân suy thận.

Tương tác với thuốc khác

Có tổng cộng 28 loại thuốc được biết là có tương tác với Acid Clavulanic, được phân loại là 6 tương tác chính, 22 tương tác trung bình và 0 tương tác nhỏ.

Bedaquiline

Dùng chung Bedaquiline với các thuốc khác được biết là gây độc cho gan có thể làm tăng nguy cơ tổn thương gan.

Clofarabine

Clofarabine có thể gây ra các vấn đề về gan và sử dụng nó với các loại thuốc khác cũng có thể ảnh hưởng đến gan.

Efavirenz

Dùng chung Efavirenz với các thuốc khác được biết là gây độc cho gan có thể làm tăng nguy cơ tổn thương gan.

Idelalisib

Idelalisib có thể gây ra các vấn đề về gan nghiêm trọng và đe dọa tính mạng, và sử dụng nó với các loại thuốc khác cũng có thể ảnh hưởng đến gan .

Levoketoconazole

Sử dụng các thuốc độc với gan cùng với Levoketoconazole có thể làm tăng nguy cơ tổn thương gan.

Naltrexone

Dùng chung Naltrexone với các thuốc khác được biết là gây độc cho gan có thể làm tăng nguy cơ tổn thương gan.

Mipomersen

Dùng chung Mipomersen với các tác nhân khác được biết là gây độc cho gan có thể làm tăng nguy cơ tổn thương gan.

Pexidartinib

Pexidartinib có thể gây tổn thương gan và sử dụng nó với các loại thuốc khác cũng có thể ảnh hưởng đến gan.

Remdesivir

Sử dụng đồng thời Remdesivir với các thuốc khác được biết là gây độc cho gan về mặt lý thuyết có thể làm tăng nguy cơ tổn thương gan.

Teriflunomide

Teriflunomide gây ra các vấn đề về gan và sử dụng nó với các loại thuốc khác cũng có thể ảnh hưởng đến gan như acid clavulanic có thể làm tăng nguy cơ đó.

Một vài nghiên cứu của Acid Clavulanic trong Y học

Các hoạt động ức chế kết hợp in vitro của thuốc kháng sinh β-Lactamase và Acid Clavulanic chống lại bla (KPC-2) – Positive Klebsiella pneumoniae

Bối cảnh: Sự lan rộng của Enterobacteriaceae sản xuất KPC đã gây ra mối quan tâm về sức khỏe cộng đồng trên toàn cầu, với các chủng dương tính với KPC-2 là phổ biến nhất ở Trung Quốc. Bằng cách này , chúng tôi đã nghiên cứu các hoạt động ức chế kết hợp in vitro của ba loại kháng sinh nhóm β-lactam và Acid Clavulanic ở các nồng độ khác nhau chống lại Klebsiella pneumoniae dương tính với bla (KPC-2) để khám phá các đặc điểm kháng khuẩn của những sự kết hợp này và các phác đồ điều trị thay thế cho các bệnh nhiễm trùng do bla (KPC-2) chủng K. pneumoniae gram dương .

Vật liệu và phương pháp: Trong nghiên cứu này, 153 chủng K. pneumoniae gram dương với bla KPC-2 được phân lập lâm sàng từ 19 tỉnh ở Trung Quốc đã được thu thập từ năm 2016 đến năm 2018. Thử nghiệm độ nhạy kháng sinh của imipenem/acid clavulanic, meropenem/acid clavulanic, ceftazidime/acid clavulanic, và riêng từng chất kháng khuẩn đã được thực hiện bằng kỹ thuật pha loãng vi sinh trong canh trường theo hướng dẫn CLSI. Tỷ lệ nồng độ của kháng sinh nhóm β-lactamase với acid clavulanic như sau: 1:1, 1:2, 1:4, 1:8, 1:16, 1:32. Tính nhạy cảm với kháng sinh của các phối hợp được xác định theo các điểm của Imipenem, meropenem và ceftazidime được thiết lập theo chỉ thị CLSI đối với Enterobacteriaceae.

Kết quả: MIC của cả ba sự kết hợp giảm dần theo sự gia tăng tỷ lệ acid clavulanic trong các phác đồ, và sự sụt giảm đáng kể nhất ở MIC 50 và MIC 90 ở các phối hợp với tỷ lệ nồng độ 1:1 (cũng là 1:2 đối với meropenem/acid clavulanic). Khi nồng độ acid clavulanic được giới hạn ở mức 4 mg/L, tính nhạy cảm của hơn 70% số chủng phân lập được với các phác đồ có thể được phục hồi với imipenem MIC 2-4 mg/L, meropenem MIC 2-8 mg/L hoặc ceftazidime MIC 8mg/L. Tuy nhiên, tỷ lệ phần trăm giảm xuống còn 30 đến 40% khi mức MIC ban đầu cao hơn.

Kết luận: Hoạt tính ức chế kết hợp cao nhất của kháng sinh β-lactam/acid clavulanic ở tỷ lệ nồng độ thấp chống lại K. pneumoniae dương tính với KPC-2 có thể đưa ra một phương pháp mới để tối ưu hóa tác dụng của các phác đồ kháng khuẩn này.

Tài liệu tham khảo

1. Drugs.com, Interactions checker, Acid Clavulanic, truy cập ngày 1 tháng 4 năm 2022.

2. Go.drugbank, Acid Clavulanic, truy cập ngày 1 tháng 4 năm 2022.

3. Peng, M., Han, R., Guo, Y., Zheng, Y., Yang, F., Xu, X., & Hu, F. (2021). In vitro Combined Inhibitory Activities of β-Lactam Antibiotics and Clavulanic Acid Against blaKPC-2-Positive Klebsiella pneumoniae. Infection and Drug Resistance, 14, 361.

4. Pubchem, Acid Clavulanic, truy cập ngày 1 tháng 4 năm 2022.

5. Pubmed, Acid Clavulanic, truy cập ngày 1 tháng 4 năm 2022.