Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Acebutolol

Tên danh pháp theo IUPAC

N-[3-acetyl-4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]butanamide

Nhóm thuốc

Chẹn beta giao cảm (chẹn beta-adrenergic).

Mã ATC

C — Thuốc có tác động lên tim mạch

C07 — Thuốc chẹn beta

C07A — Thuốc chẹn beta

C07AB — Thuốc chẹn beta, có sự chọn lọc

C07AB04– Acebutolol

Mã UNII

67P356D8GH

Mã CAS

37517-30-9

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C18H28N2O4

Phân tử lượng

336.4

Cấu trúc phân tử

Acebutolol là một ether là 2-acetyl-4-(butanoylamino)phenyl ether của nhóm hydroxy chính của 3-(propan-2-ylamino)propan-1,2-diol

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 3

Số liên kết hydro nhận: 5

Số liên kết có thể xoay: 10

Diện tích bề mặt tôpô: 87,7

Số lượng nguyên tử nặng: 24

Dạng bào chế

Viên nén, viên nang: 100 mg, 200 mg, 400 mg

Cảm quan

Acebutolol là một loại bột màu trắng hoặc hơi trắng, hòa tan tự do trong nước và ít hòa tan trong rượu.

Nguồn gốc

Thuốc Acebutolol, được bán trên thị trường dưới tên biệt dược gốc Sectral và các thương hiệu khác, là loại thuốc chẹn beta được sử dụng để điều trị tăng huyết áp và rối loạn nhịp tim.

Acebutolol được phân loại là thuốc chẹn beta-1 đặc hiệu trên tim và có tác dụng giao cảm nội sinh. Thuốc thường được sử dụng để giảm triệu chứng đau thắt ngực

Acebutolol được cấp bằng sáng chế từ năm 1967 và được phê duyệt sử dụng trong lĩnh vực y tế từ năm 1973.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Tính chọn lọc β1 trên tim đã được chứng minh trong các nghiên cứu thực nghiệm trên động vật. Ở chó và mèo được gây mê, acebutolol có tác dụng đối kháng nhịp tim nhanh do isoproterenol gây ra (β1) mạnh hơn so với tác dụng đối kháng giãn mạch do isoproterenol gây ra (β2). Ở chuột lang và mèo, nó mạnh hơn trong việc đối kháng nhịp tim nhanh này hơn là đối kháng với sự giãn phế quản do isoproterenol gây ra (β2). ISA của acebutolol đã được chứng minh ở chuột cạn kiệt catecholamine do nhịp tim nhanh do tiêm tĩnh mạch tác nhân này. Tác dụng ổn định màng đã được phát hiện ở động vật, nhưng chỉ với nồng độ acebutolol cao.

Các nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh hoạt tính ức chế β1 ở liều khuyến cáo bằng cách: a) giảm nhịp tim lúc nghỉ ngơi và giảm nhịp tim nhanh do gắng sức; b) giảm cung lượng tim khi nghỉ và sau khi gắng sức; c) giảm huyết áp tâm thu và tâm trương khi nghỉ ngơi và sau khi tập thể dục; d) ức chế nhịp tim nhanh do isoproterenol gây ra.

Tính chọn lọc β1 của acebutolol cũng đã được chứng minh trên cơ sở các tác dụng trên mạch máu và phế quản sau:

Tác dụng trên mạch máu: Acebutolol có ít tác dụng đối kháng hơn đối với các thụ thể β2 mạch máu ngoại vi khi nghỉ ngơi và sau khi kích thích epinephrine so với các chất đối kháng beta không chọn lọc.

Tác dụng trên phế quản: Trong các nghiên cứu đơn liều trên bệnh nhân hen kiểm tra tác dụng của các thuốc chẹn beta khác nhau đối với chức năng phổi, acebutolol liều thấp tạo ra ít bằng chứng về co thắt phế quản và ít làm giảm tác dụng giãn phế quản của chất chủ vận beta2 hơn so với các thuốc không chọn lọc như propranolol nhưng nhiều hơn atenolol.

ISA đã được quan sát thấy với acebutolol ở người, thể hiện qua việc giảm nhịp tim lúc nghỉ ngơi nhỏ hơn một chút (khoảng 3 nhịp mỗi phút) khi so sánh với liều ức chế beta tương đương của propranolol, metoprolol hoặc atenolol. Điều trị mãn tính với acebutolol không gây ra sự thay đổi đáng kể nào trong thành phần lipid máu.

Acebutolol đã được chứng minh là làm chậm thời gian dẫn truyền nhĩ thất và tăng khả năng trơ của nút nhĩ thất mà không ảnh hưởng đáng kể đến thời gian phục hồi nút xoang, giai đoạn trơ của tâm nhĩ hoặc thời gian dẫn truyền HV. Tác dụng ổn định màng của acebutolol không biểu hiện ở liều sử dụng trên lâm sàng.

Giảm đáng kể nhịp tim khi nghỉ ngơi và gắng sức cũng như huyết áp tâm thu đã được quan sát thấy 1,5 giờ sau khi dùng acebutolol với tác dụng tối đa xảy ra trong khoảng từ 3 đến 8 giờ sau khi dùng thuốc ở những người tình nguyện bình thường. Acebutolol đã chứng minh tác dụng đáng kể đối với nhịp tim nhanh do tập thể dục từ 24 đến 30 giờ sau khi dùng thuốc.

Có mối tương quan đáng kể giữa nồng độ acebutolol trong huyết tương và cả việc giảm nhịp tim lúc nghỉ ngơi và phần trăm ức chế beta của nhịp tim nhanh do tập thể dục.

Tác dụng hạ huyết áp của acebutolol đã được chứng minh trong các nghiên cứu mù đôi có đối chứng vượt trội so với giả dược và tương tự như propranolol và hydrochlorothiazide. Ngoài ra, những bệnh nhân đáp ứng với acebutolol dùng hai lần mỗi ngày cũng có phản ứng tương tự cho dù chế độ dùng thuốc được thay đổi thành dùng một lần mỗi ngày hay tiếp tục chế độ điều trị. Hầu hết bệnh nhân đáp ứng với liều 400 đến 800 mg mỗi ngày chia làm nhiều lần.

Tác dụng chống loạn nhịp của acebutolol được so sánh với giả dược, propranolol và quinidine. So với giả dược, acebutolol làm giảm đáng kể tổng số nhịp ngoại tâm thất trung bình (VEB), VEB theo cặp, VEB đa dạng, nhịp R-on-T và nhịp nhanh thất (VT). Cả acebutolol và propranolol đều làm giảm đáng kể VEB và VT trung bình toàn phần và theo cặp. Acebutolol và quinidine làm giảm đáng kể VEB toàn phần và phức tạp khi nghỉ ngơi; hiệu quả chống loạn nhịp của acebutolol cũng được quan sát thấy trong khi tập thể dục.

Ứng dụng trong y học

Tăng huyết áp: Acebutolo có thể được sử dụng độc lập hoặc kết hợp với các loại thuốc hạ huyết áp khác, đặc biệt là thuốc lợi tiểu thiazide.

Loạn nhịp thất: Acebutolol cũng được chỉ định trong điều trị ngoại tâm thu thất; nó làm giảm tổng số nhịp sinh sớm, cũng như số nhịp ngoại tâm thất.

Dược động học

Hấp thu

Acebutolol được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa. Acebutolol chịu sự biến đổi sinh học lần đầu ở gan rộng rãi, với sinh khả dụng tuyệt đối khoảng 40% đối với hợp chất gốc. Trong phạm vi liều uống duy nhất từ 200 đến 400 mg, động học tỷ lệ thuận với liều lượng. Tuy nhiên, sự tuyến tính này không thấy ở liều cao hơn, có thể là do sự bão hòa của các vị trí chuyển hóa sinh học ở gan. Ngoài ra, sau khi dùng nhiều liều, sự thiếu tuyến tính cũng được thấy bởi AUC tăng khoảng 100% so với dùng liều đơn.

Thời gian để đạt nồng độ đỉnh đối với acebutolol là 2,5 giờ và đối với diacetolol sau khi uống acebutolol là 3,5 giờ.

Phân bố

Hàng rào nhau thai không ngăn cản sự thâm nhập của acebutolol và thuốc có thể được tiết ra trong sữa mẹ.

Acebutolol có ái lực gắn kết thấp với protein huyết tương (khoảng 26%). Acebutolol và chất chuyển hóa của nó, diacetolol, tương đối ưa nước và do đó, chỉ một lượng nhỏ được phát hiện trong dịch não tủy (CSF).

Chuyển hóa

Chất chuyển hóa chính, dẫn xuất N-acetyl (diacetolol), có hoạt tính dược lý. Chất chuyển hóa này tương đương với acebutolol và ở mèo thì chọn lọc trên tim hơn acebutolol; do đó, hiện tượng vượt qua lần đầu này không làm giảm hiệu quả điều trị của acebutolol. Lượng thức ăn ăn vào không có ảnh hưởng đáng kể đến diện tích dưới đường cong nồng độ trong huyết tương theo thời gian (AUC) của acebutolol mặc dù tốc độ hấp thu và nồng độ đỉnh giảm nhẹ.

Ở bệnh nhân cao tuổi, sinh khả dụng của acebutolol và chất chuyển hóa của nó tăng lên, xấp xỉ hai lần, có thể do giảm chuyển hóa lần đầu và chức năng thận ở người cao tuổi.

Thải trừ

Thải trừ qua thận khoảng 30% – 40% và theo cơ chế ngoài thận là 50% đến 60%, bao gồm bài tiết vào mật và trực tiếp qua thành ruột.

Thời gian bán thải trong huyết tương của acebutolol là khoảng 3 đến 4 giờ, trong khi của chất chuyển hóa của nó, diacetolol, là 8 đến 13 giờ.

Tác dụng phụ

Các tác dụng phụ được lựa chọn (có khả năng quan trọng) sau đây đã xảy ra ở 2% bệnh nhân dùng acebutolol:

Tim mạch: hạ huyết áp, nhịp tim chậm, suy tim.

Hệ thống thần kinh trung ương: lo lắng, tăng / giảm cảm giác, bất lực.

Da liễu: ngứa.

Tiêu hóa: nôn, đau bụng.

Tiết niệu sinh dục: tiểu khó, tiểu đêm.

Hệ thống gan và mật: Một số ít trường hợp bất thường ở gan (tăng SGOT, SGPT, LDH) đã được báo cáo có liên quan đến điều trị bằng acebutolol. Trong một số trường hợp, tăng bilirubin hoặc phosphatase kiềm, sốt, khó chịu, nước tiểu sẫm màu, chán ăn, buồn nôn, nhức đầu và/hoặc các triệu chứng khác đã được báo cáo. Trong một số trường hợp được báo cáo, các triệu chứng và dấu hiệu đã được xác nhận bằng cách dùng lại acebutolol. Những bất thường có thể đảo ngược khi ngừng điều trị bằng acebutolol.

Cơ xương: đau lưng, đau khớp.

Hô hấp: viêm họng, khò khè.

Các giác quan đặc biệt: viêm kết mạc, khô mắt, đau mắt.

Tự miễn dịch: Trong những trường hợp cực kỳ hiếm, bệnh lupus ban đỏ hệ thống đã được báo cáo.

Ngoài ra, một số tác dụng phụ không được liệt kê ở trên đã được báo cáo với các thuốc chẹn beta khác và cũng nên được coi là tác dụng phụ tiềm ẩn của acebutolol.

Hệ thống thần kinh trung ương: Suy nhược tinh thần có thể hồi phục tiến triển thành căng trương lực (một hội chứng cấp tính được đặc trưng bởi sự mất phương hướng về thời gian và địa điểm), mất trí nhớ ngắn hạn, cảm xúc không ổn định, giác quan hơi bị che mờ và giảm hiệu suất (trắc nghiệm thần kinh).

Tim mạch: Tăng cường blốc nhĩ thất

Dị ứng: Phát ban ban đỏ, sốt kết hợp với đau và đau họng, co thắt thanh quản và suy hô hấp.

Huyết học: Mất bạch cầu hạt, ban xuất huyết không giảm tiểu cầu và giảm tiểu cầu.

Tiêu hóa: Huyết khối động mạch mạc treo và viêm đại tràng thiếu máu cục bộ.

Khác: Rụng tóc có thể đảo ngược và bệnh Peyronie.

Tính an toàn

Phụ nữ mang thai

Mang thai loại B: Các nghiên cứu về khả năng sinh sản đã được thực hiện với acebutolol ở chuột cống (lên đến 630 mg/kg/ngày) và thỏ (lên đến 135 mg/kg/ngày). Những liều này tương đương với khoảng 31,5 và 6,8 lần liều điều trị tối đa được khuyến cáo ở người 60 kg, tương ứng. Hợp chất không gây quái thai ở cả hai loài. Tuy nhiên, ở thỏ, liều 135 mg/kg/ngày gây ra sự chậm phát triển nhẹ của bào thai; hiệu ứng này được coi là kết quả của độc tính ở mẹ, bằng chứng là giảm lượng thức ăn ăn vào, tỷ lệ tăng trọng lượng cơ thể thấp hơn và tỷ lệ tử vong. Các nghiên cứu cũng đã được thực hiện ở những loài này với diacetolol (với liều lên tới 450 mg/kg/ngày ở thỏ và lên đến 1800 mg/kg/ngày ở chuột cống).

Khác với sự gia tăng đáng kể về tỷ lệ mất sau khi cấy ghép với diacetolol 450 mg/kg/ngày, mức mà tại đó mức tiêu thụ thức ăn và tăng trọng lượng cơ thể đã giảm ở thỏ mẹ và sự gia tăng đáng kể về mặt thống kê tỷ lệ mắc bệnh đục thủy tinh thể hai bên ở bào thai chuột từ những con mẹ được điều trị bằng diacetolol 1800 mg/kg/ngày, không có bằng chứng gây hại cho thai nhi. Không có thử nghiệm đầy đủ và được kiểm soát tốt ở phụ nữ mang thai. Do các nghiên cứu về quái thai ở động vật không phải lúc nào cũng dự đoán được đáp ứng ở người, acebutolol chỉ nên được sử dụng trong thời kỳ mang thai nếu lợi ích tiềm năng cao hơn nguy cơ đối với thai nhi.

Các bà mẹ cho con bú

Acebutolol và diacetolol cũng xuất hiện trong sữa mẹ với tỷ lệ sữa:huyết tương lần lượt là 7,1 và 12,2. Sử dụng trong các bà mẹ cho con bú không được khuyến khích.

Sử dụng cho trẻ em

An toàn và hiệu quả ở bệnh nhi chưa được thiết lập.

Sử dụng lão khoa

Các nghiên cứu lâm sàng về acebutolol và các kinh nghiệm lâm sàng được báo cáo khác là không đủ để xác định liệu có sự khác biệt về tính an toàn hoặc hiệu quả giữa các bệnh nhân trên hoặc dưới 65 tuổi.

Tương tác với thuốc khác

Thuốc làm cạn kiệt catecholamine, chẳng hạn như reserpine, có thể có tác dụng phụ khi dùng cùng với thuốc chẹn beta. Do đó, những bệnh nhân được điều trị bằng acebutolol cộng với thuốc làm suy giảm catecholamine nên được theo dõi chặt chẽ để phát hiện bằng chứng về nhịp tim chậm hoặc hạ huyết áp rõ rệt có thể biểu hiện như chóng mặt, ngất/gần ngất, hoặc thay đổi huyết áp thế đứng mà không có nhịp tim nhanh bù. Phản ứng tăng huyết áp quá mức đã được báo cáo từ việc sử dụng kết hợp thuốc đối kháng β-adrenergic và chất kích thích α-adrenergic, bao gồm cả những chất có trong thuốc cảm lạnh độc quyền và thuốc nhỏ mũi co mạch. Bệnh nhân dùng thuốc chẹn beta nên được cảnh báo về nguy cơ tiềm ẩn này.

Đã có báo cáo về tác dụng hạ huyết áp của thuốc chẹn beta-adrenoreceptor bằng thuốc chống viêm không steroid.

Không quan sát thấy tương tác đáng kể với digoxin, hydrochlorothiazide, hydralazine, sulfinpyrazone, thuốc tránh thai, tolbutamide hoặc warfarin.

Lưu ý khi sử dụng Acebutolol

Suy tim

Kích thích giao cảm có thể cần thiết để hỗ trợ tuần hoàn ở những người bị suy giảm khả năng co bóp của cơ tim và sự ức chế của nó bằng cách phong tỏa thụ thể β-adrenergic có thể dẫn đến suy tim nặng hơn. Mặc dù nên tránh dùng thuốc chẹn bêta ở bệnh nhân suy tim rõ ràng, acebutolol có thể được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có tiền sử suy tim được kiểm soát bằng digitalis và/hoặc thuốc lợi tiểu. Cả digitalis và acebutolol đều làm giảm dẫn truyền AV. Nếu tình trạng suy tim kéo dài, nên ngừng điều trị bằng acebutolol.

Ở bệnh nhân không có tiền sử suy tim

Ở những bệnh nhân bị bệnh van động mạch chủ hoặc van hai lá hoặc chức năng tâm thất trái bị tổn thương, việc tiếp tục ức chế cơ tim bằng thuốc chẹn beta trong một thời gian có thể dẫn đến suy tim. Ở những dấu hiệu đầu tiên của sự thất bại, bệnh nhân nên được số hóa và/hoặc cho thuốc lợi tiểu và phản ứng được theo dõi chặt chẽ. Nếu tình trạng suy tim vẫn tiếp diễn mặc dù đã điều trị bằng digital và/hoặc lợi tiểu đầy đủ, nên ngừng điều trị bằng acebutolol.

Bệnh mạch máu ngoại vi

Điều trị bằng thuốc đối kháng beta làm giảm cung lượng tim và có thể thúc đẩy hoặc làm trầm trọng thêm các triệu chứng suy động mạch ở bệnh nhân mắc bệnh mạch máu ngoại biên hoặc mạc treo. Cần thận trọng với những bệnh nhân như vậy, và họ nên được theo dõi chặt chẽ để tìm bằng chứng về sự tiến triển của tắc nghẽn động mạch.

bệnh co thắt phế quản

Những bệnh nhân bị bệnh co thắt phế quản nên chung không được dùng beta-blocker. Tuy nhiên, do tính chọn lọc β1 tương đối của nó, acebutolol liều thấp có thể được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân mắc bệnh co thắt phế quản không đáp ứng hoặc không thể dung nạp với phương pháp điều trị thay thế. Vì tính chọn lọc β1 không phải là tuyệt đối và phụ thuộc vào liều lượng, nên sử dụng liều acebutolol thấp nhất có thể ban đầu, tốt nhất là chia liều để tránh nồng độ trong huyết tương cao hơn liên quan đến khoảng cách liều dài hơn. Thuốc giãn phế quản, chẳng hạn như theophylline hoặc thuốc kích thích β2, nên được cung cấp trước cùng với các hướng dẫn liên quan đến việc sử dụng.

Bệnh tiểu đường và hạ đường huyết

thuốc chẹn beta có thể làm tăng khả năng hạ đường huyết do insulin và che giấu một số biểu hiện của nó như nhịp tim nhanh; tuy nhiên, chóng mặt và đổ mồ hôi thường không bị ảnh hưởng đáng kể. Bệnh nhân tiểu đường nên được cảnh báo về khả năng hạ đường huyết ẩn.

Nhiễm độc giáp

Thuốc chẹn beta-adrenergic có thể che lấp một số dấu hiệu lâm sàng (nhịp tim nhanh) của cường giáp. Ngừng đột ngột thuốc chẹn beta có thể gây ra cơn bão tuyến giáp; do đó, những bệnh nhân nghi ngờ phát triển nhiễm độc giáp mà từ đó ngừng điều trị bằng acebutolol nên được theo dõi chặt chẽ.

Một vài nghiên cứu của Acebutolol trong Y học

Một trường hợp ngộ độc acebutolol gây tử vong

Acebutolol là chất đối kháng thụ thể adrenergic chọn lọc β1 với hoạt tính ổn định màng vừa phải và hoạt tính giao cảm nội tại; theo đó, thuốc được chỉ định trong tăng huyết áp, đau thắt ngực và rối loạn nhịp tim. Tuy nhiên, đặc tính chẹn beta của acebutolol cũng kéo dài khoảng QRS và QTc, và có thể khiến bệnh nhân dễ bị loạn nhịp nhanh thất. Ở đây, chúng tôi báo cáo kết quả khám nghiệm tử thi và độc chất học về một trường hợp tử vong do tự ngộ độc acebutolol ở một phụ nữ 70 tuổi.

Các phân tích độc tính của các mẫu sau khi chết (sử dụng phương pháp sắc ký lỏng khối phổ độ phân giải cao (LC-HR-MS)) cho thấy nồng độ cao của acebutolol và chất chuyển hóa của nó là diacetolol trong máu đùi (92,8 mg/L và 21,2 mg/L, tương ứng ) và các chất nền khác (máu tim, nước tiểu, mật và dịch dạ dày). Một cách tiếp cận mạng lưới phân tử đã cung cấp thông tin hữu ích về quá trình chuyển hóa của acebutolol và tiết lộ sự tồn tại của một chất chuyển hóa pha II chưa biết của acebutolol. Mạng phân tử cũng tạo điều kiện trực quan hóa bộ dữ liệu LC-HR-MS/MS phức tạp và so sánh giữa các mẫu để xác nhận tình trạng nhiễm độc acebutolol lớn do uống.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Acebutolol, truy cập ngày 28 tháng 4 năm 2023.
2. Pubchem, Acebutolol, truy cập ngày 28 tháng 4 năm 2023.
3. Le Daré B, Allard S, Bouvet R, Baert A, Allard PM, Morel I, Gicquel T. A case of fatal acebutolol poisoning: an illustration of the potential of molecular networking. Int J Legal Med. 2020 Jan;134(1):251-256. doi: 10.1007/s00414-019-02062-9. Epub 2019 Apr 17. Erratum in: Int J Legal Med. 2019 May 24;: PMID: 30997571.