Danh pháp

Tên chung quốc tế

Raloxifene

Tên danh pháp theo IUPAC

[6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-benzothiophen-3-yl]-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone

Raloxifene thuộc nhóm nào?

Các hormone sinh dục và chất điều hòa khác của hệ sinh dục

Mã ATC

G – Genito tiết niệu và hormone sinh dục

G03 – Hormon giới tính và các chất điều hòa của hệ sinh dục

G03X – Các hormone sinh dục và chất điều hòa khác của hệ sinh dục

G03XC – Bộ điều biến thụ thể estrogen chọn lọc

G03XC01 – Raloxifene

Mã UNII

YX9162EO3I

Mã CAS

84449-90-1

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C28H27NO4S

Phân tử lượng

473.6 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 6

Số liên kết có thể xoay: 7

Diện tích bề mặt cực tôpô: 98,2

Số lượng nguyên tử nặng: 34

Liên kết cộng hóa trị: 1

Các tính chất đặc trưng

Raloxifene là thành viên của nhóm 1-benzothiophenes là 1-benzothiophene trong đó hydrogens ở vị trí 2, 3 và 6 đã được thay thế bằng p-hydroxyphenyl, p-[2-(piperidin-1-yl)ethoxy] nhóm benzoyl và nhóm hydroxy tương ứng.

Dạng bào chế

Viên nén bao phim: thuốc Raloxifene 60mg,..

Viên nén: Raloxifene HCl 60mg,..

Dược lý và cơ chế hoạt động

Raloxifene là thuốc gì? Raloxifene là một chất điều biến thụ thể estrogen chọn lọc và do đó là một chất chủ vận và đối kháng hỗn hợp của thụ thể estrogen trong các mô khác nhau. Nó có hoạt tính estrogen trong một số mô, chẳng hạn như xương và gan, và hoạt tính kháng estrogen trong các mô khác, chẳng hạn như vú và tử cung. Ái lực của nó đối với ERα xấp xỉ 50 pM, tương tự như ái lực của estradiol.So với estradiol, raloxifene đã được báo cáo là có khoảng 8 đến 34% ái lực với ERα và 0,5 đến 76% ái lực với ERβ. Raloxifene hoạt động như một chất chủ vận từng phần của ERα và là chất đối kháng thuần túy của ERβ.

Cơ chế hoạt động của raloxifene xảy ra thông qua liên kết với các thụ thể estrogen. Sự gắn kết này dẫn đến việc kích hoạt các con đường estrogen (tác dụng chủ vận estrogen) và phong tỏa (tác dụng đối kháng estrogen) trong các mô biểu hiện thụ thể estrogen. Các thụ thể này biểu hiện dưới dạng hai dạng đồng phân khác nhau, thụ thể alpha estrogen (tác dụng kích hoạt) và thụ thể beta estrogen (tác dụng ức chế). Do đó, sự biểu hiện của các thụ thể này sẽ làm thay đổi phản ứng của tế bào và mô đối với estrogen.

Trong bệnh loãng xương sau mãn kinh, tốc độ luân chuyển xương tăng lên đáng kể. Quá trình tiêu xương phát triển với tốc độ nhanh hơn quá trình hình thành xương, dẫn đến mất khối lượng xương và mật độ khoáng xương dần dần. Raloxifene có thể ức chế quá trình tái hấp thu xương nhanh cả ngắn hạn và dài hạn, làm tăng mật độ khoáng xương (BMD) và tăng cường sức mạnh của xương. Các tác nhân dược lý khác để kiểm soát bệnh loãng xương là estrogen, bisphosphonates, chất điều biến thụ thể estrogen chọn lọc (SERM), hormone tuyến cận giáp (PTH), canxi và vitamin D.

Nó có tác dụng đối kháng với estrogen trong tử cung và vú, trái ngược với tamoxifen (một chất điều biến thụ thể estrogen chọn lọc thế hệ thứ nhất), có tác dụng đối kháng với estrogen trên tử cung. Ngoài ra, raloxifene làm thay đổi các dấu hiệu nguy cơ tim mạch bằng cách giảm LDL-C, fibrinogen, lipoprotein A và tăng HDL2-C mà không làm thay đổi mức chất béo trung tính. Không có khuyến nghị nào về việc sử dụng raloxifene trong các đột biến dương tính BRCA1 và BRCA2; không có báo cáo về hiệu quả rõ ràng. Thuốc này không được dùng để điều trị cho bệnh nhân được chẩn đoán ung thư vú.

Sinh khả dụng của Raloxifene là khoảng 2%, với độ hấp thu là 60%. Thời gian bắt đầu tác dụng là 8 tuần và sự phân bố chủ yếu gắn với protein (hơn 95%). Chuyển hóa của thuốc xảy ra ở gan, thải trừ chủ yếu qua phân (hơn 93%) và nước tiểu (dưới 0,2%).

Dược động học

Hấp thu

Sự hấp thụ của Raloxifene thuốc là khoảng 60%, Raloxifene có sinh khả dụng sinh tuyệt đối là 2,0%.Nồng độ đỉnh của raloxifene trong huyết tương đạt được sau 0,5 – 6 giờ sau

Chuyển hóa

Raloxifene được trải qua quá trình tái chế gan ruột và chuyển hóa ở gan. Raloxifene trải qua quá trình chuyển hóa thông qua glucuronid hóa và không được chuyển hóa bởi hệ thống cytochrom P450.

Phân bố

Raloxifene được phân phối rộng khắp cơ thể bao gồm phổi và thận, gan, huyết thanh. Thể tích phân bố khi dùng liều 30 – 150 mg raloxifene khoảng là 2348 L/kg

Thải trừ

Raloxifene được bài tiết chủ yếu qua mật, phân. Dưới 0,2% Raloxifene được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng không đổi và được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng liên hợp glucuronide dưới 6%

Ứng dụng trong y học

Raloxifene dược thư được chỉ định trong:

• Raloxifene là chất điều biến thụ thể estrogen chọn lọc thế hệ thứ hai (SERM) được FDA phê chuẩn, một loại thuốc có tác dụng chủ vận estrogen trên xương, làm tăng mật độ và khối lượng khoáng xương bằng cách giảm sự tái hấp thu xương. Nó được chỉ định trong điều trị và phòng ngừa loãng xương sau mãn kinh.
• Raloxifene cũng được chỉ định để giảm nguy cơ ung thư vú xâm lấn ở phụ nữ sau mãn kinh, chứng tỏ nguy cơ cao mắc bệnh ung thư vú xâm lấn hoặc phụ nữ bị loãng xương.
• Các nghiên cứu đang được tiến hành về raloxifene như một phương pháp điều trị bổ trợ cho phụ nữ mãn kinh bị tâm thần phân liệt. Nó cho thấy những kết quả đặc biệt hứa hẹn trong các biểu hiện nhẹ của bệnh tâm thần phân liệt.

Tác dụng phụ

Tác dụng phụ được ghi nhận phổ biến nhất của Raloxifene là bốc hỏa, triệu chứng giống cúm, co thắt cơ, đau khớp và nhiễm trùng. Tác dụng ít gặp hơn là mất ngủ, nôn mửa, viêm xoang, huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT), viêm phế quản, viêm họng, đau vú. [9] Phụ nữ điều trị bằng raloxifene báo cáo phù ngoại vi ( raloxifene 14,1% so với giả dược 11,7%), co thắt cơ/chuột rút ở chân (12,1% so với 8,3%), bốc hỏa (7,8% so với 4,7%), sỏi mật (3,3% so với 2,6% ) và biến cố huyết khối tĩnh mạch 2,0% so với 1,4%).

Phản ứng bất lợi nghiêm trọng nhất liên quan đến raloxifene là huyết khối tĩnh mạch (thuyên tắc phổi, huyết khối tĩnh mạch sâu và huyết khối tĩnh mạch võng mạc). Trong quá trình thử nghiệm lâm sàng, điều trị bằng raloxifene trong 2,6 năm, thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE) xảy ra ở khoảng 1 trên 100 bệnh nhân. Tổng cộng có 26 phụ nữ tiếp xúc với raloxifene bị VTE so với 11 phụ nữ dùng giả dược và nguy cơ mắc VTE cao nhất là trong 4 tháng đầu của giai đoạn điều trị bằng raloxifene.

Liều dùng

Raloxifene hydrochloride dùng qua đường uống. Raloxifene hydrochloride có sẵn dưới dạng viên 60 mg.

• Chỉ định của thuốc là điều trị và phòng ngừa loãng xương sau mãn kinh. Liều khuyến cáo cho bệnh loãng xương là 60 mg uống mỗi ngày. Để phòng ngừa hoặc điều trị loãng xương, cần bổ sung canxi và/hoặc vitamin D vào chế độ ăn khi lượng tiêu thụ hàng ngày không đủ. Phụ nữ sau mãn kinh cần trung bình 400-800 IU vitamin D và 1500 mg canxi nguyên tố mỗi ngày. Những bệnh nhân có nguy cơ cao bị thiếu vitamin D (ví dụ, hội chứng kém hấp thu đường tiêu hóa, bệnh mãn tính, phải vào viện dưỡng lão, trên 70 tuổi) có thể cần bổ sung vitamin D.
• Nó cũng được kê toa để phòng ngừa và giảm nguy cơ ung thư vú xâm lấn ở phụ nữ sau mãn kinh có nguy cơ cao mắc ung thư vú xâm lấn. Liều khuyến cáo để phòng ngừa ung thư vú là 60 mg uống mỗi ngày trong 5 năm.
• Các thử nghiệm lâm sàng đã báo cáo một số tác dụng có lợi của raloxifene trong thời kỳ mãn kinh, làm giảm mức LDL và giảm nguy cơ sa cơ quan vùng chậu và ung thư vú. Không có báo cáo nào về tác động lên tâm trạng nhận thức hoặc rối loạn giấc ngủ.
• Bệnh nhân suy thận: Sử dụng thận trọng; Tính an toàn và hiệu quả chưa được biết rõ ở bệnh nhân suy thận vừa hoặc nặng.
• Bệnh nhân suy gan: Tính an toàn và hiệu quả chưa được biết rõ ở bệnh nhân suy gan.

Độc tính ở người

Có một số tài liệu về việc tăng nguy cơ huyết khối tĩnh mạch sâu, tai biến mạch máu não do tắc mạch và thuyên tắc phổi khi sử dụng thuốc này. Những bệnh nhân mới xuất hiện chảy máu âm đạo sẽ cần được điều trị, bao gồm sinh thiết nội mạc tử cung và tư vấn sản/phụ khoa. Có một số báo cáo về việc tăng nguy cơ tử vong do tai biến mạch máu não trong các thử nghiệm trên phụ nữ sau mãn kinh mắc bệnh tim mạch vành hoặc có các yếu tố nguy cơ cao mắc bệnh động mạch vành.

Trong một nghiên cứu lâm sàng kéo dài 8 tuần, 63 phụ nữ sau mãn kinh dung nạp an toàn 600 mg raloxifene mỗi ngày. Không có trường hợp tử vong nào liên quan đến quá liều raloxifene được báo cáo trong các báo cáo tự phát sau khi đưa thuốc ra thị trường. Một bệnh nhân dùng quá liều raloxifene 1,5 gram đã được báo cáo. Các phản ứng bất lợi (chủ yếu là chuột rút ở chân và chóng mặt) đã được báo cáo ở khoảng một nửa số người trưởng thành dùng hơn 180 mg raloxifene. Độc tính quá liều đã được báo cáo với 180 mg raloxifene ở hai trẻ 18 tháng tuổi. Các phản ứng bất lợi được báo cáo bao gồm nôn mửa, mất điều hòa, tiêu chảy, chóng mặt, phát ban, đỏ bừng, run và tăng phosphatase kiềm.

Chống chỉ định

• Chống chỉ định với raloxifene bao gồm tiền sử huyết khối tĩnh mạch sâu, huyết khối tĩnh mạch thận, tắc mạch phổi, khối u ác tính, hút thuốc lá tích cực hoặc bất kỳ bệnh huyết khối nào (thiếu yếu tố V Leiden, đột biến gen protrombin G20210A, hội chứng kháng phospholipid, thiếu antitrombin, thiếu protein c và s).
• Tử vong do đột quỵ: Phụ nữ sau mãn kinh mắc bệnh tim mạch vành hoặc có nguy cơ mắc các biến cố mạch vành có nguy cơ tử vong do đột quỵ cao hơn khi điều trị bằng raloxifene. Thực hiện phân tích lợi ích rủi ro ở phụ nữ có nguy cơ đột quỵ, chẳng hạn như phụ nữ có tiền sử cơn thiếu máu não thoáng qua hoặc đột quỵ, thói quen hút thuốc lá, tăng huyết áp và rung tâm nhĩ.
• Nên sử dụng cẩn thận ở những bệnh nhân nằm viện, bất động, không thể đi lại hoặc phục hồi sau phẫu thuật, do nguy cơ cao phát triển huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi.
• Sự an toàn của raloxifene ở phụ nữ tiền mãn kinh chưa được thiết lập và việc sử dụng nó ở phụ nữ tiền mãn kinh không được khuyến khích.

Tương tác với thuốc khác

• Có báo cáo về tương tác giữa ospemifene và raloxifene; nó làm tăng tác dụng của cái kia bằng hiệp lực. Do đó, hãy theo dõi chặt chẽ các loại thuốc sau (về tương tác với raloxifene): apalutamide, cholestyramine, famciclovir, levothyroxine.
• Có một tương tác nhỏ được báo cáo của raloxifene với warfarin; nó làm tăng tác dụng của warfarin bằng cách cạnh tranh gắn với protein huyết tương.
• Không nên dùng đồng thời raloxifene với amoxicillin, ampicillin, digoxin, corticosteroid, thuốc kháng axit, cholestyramine, các loại nhựa trao đổi anion khác hoặc estrogen toàn thân.
• Nên thận trọng khi sử dụng với các thuốc có hàm lượng protein cao như diazepam, diazoxide và lidocain vì nó có thể ảnh hưởng đến sự liên kết protein của các thuốc khác.

Lưu ý khi sử dụng

• Nên theo dõi ở những bệnh nhân có triệu chứng gợi ý huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT), bao gồm đỏ, đau và viêm bắp chân và chi dưới. Trong những trường hợp như vậy, bệnh nhân nên chuyển ngay đến khoa cấp cứu. Cần siêu âm Doppler chi dưới để loại trừ huyết khối tĩnh mạch sâu ở khoa cấp cứu. Nếu xét nghiệm như vậy cho kết quả dương tính thì việc nhập viện là điều cần thiết. Ngoài ra, điều quan trọng là phải loại trừ tắc mạch phổi ở những bệnh nhân có biểu hiện đau ngực, khó thở hoặc ho ra máu.
• Các báo cáo khuyến nghị tạm ngưng raloxifene 72 giờ trước và trong khi dự kiến bất động bệnh nhân. Khi raloxifene được dùng đồng thời với warfarin hoặc các dẫn xuất warfarin khác, hãy theo dõi thời gian protrombin chặt chẽ hơn khi bắt đầu hoặc ngừng thuốc. Bổ sung vitamin D và canxi cũng là một khuyến nghị kết hợp với liệu pháp raloxifene. Ngoài ra, theo dõi hồ sơ gan và mức chất béo trung tính, do tác dụng chủ vận của estrogen đối với chất béo trung tính.
• Theo dõi bất kỳ chảy máu tử cung bất thường bất ngờ. Đối với những bệnh nhân bị chảy máu tử cung bất thường khi sử dụng raloxifene, nên tư vấn với bác sĩ sản phụ khoa và bắt đầu làm việc thêm để xác định nguồn chảy máu. Sinh thiết nội mạc tử cung được đề xuất để loại trừ ung thư nội mạc tử cung.
• Các cuộc điều tra và nghiên cứu đã được thực hiện để xác định tác dụng của raloxifene đối với tim, do tác dụng chủ vận estrogen của nó đối với các thụ thể estrogen của tim. Các báo cáo chỉ ra rằng raloxifene không gây phì đại cơ tim ở phụ nữ sau mãn kinh sau khi được điều trị trong sáu tháng
• Ý nghĩa đối với phụ nữ có thai và cho con bú: Raloxifene là thuốc thuộc nhóm X dành cho phụ nữ mang thai của FDA Hoa Kỳ. Mang thai và cho con bú là chống chỉ định sử dụng raloxifene. Phụ nữ có khả năng sinh sản muốn mang thai cần tránh hoặc ngừng dùng thuốc này. Người ta không biết liệu raloxifene có được bài tiết qua sữa mẹ hay không. Nhiều loại thuốc được bài tiết qua sữa mẹ, vì vậy hãy thận trọng khi dùng cho phụ nữ đang cho con bú.

Tài liệu tham khảo

1. Thư viện y học quốc gia, Raloxifene, pubchem. Truy cập ngày 24/08/2023.
2. Bryan S. Quintanilla Rodriguez; Ricardo Correa, Raloxifene,pubmed.com. Truy cập ngày 24/08/2023.