Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Nebivolol

Tên danh pháp theo IUPAC

1-(6-flo-3,4-dihydro-2 H -chromen-2-yl)-2-[[2-(6-flo-3,4-dihydro-2 H -chromen-2-yl)- 2-hydroxyetyl]amino]etanol

Nhóm thuốc

Nhóm thuốc ức chế beta adrenergic

Mã ATC

C — Thuốc cho hệ tim mạch

C07 — Thuốc chẹn beta

C07A — Thuốc chẹn beta

C07AB — Thuốc chẹn beta, có chọn lọc

C07AB12 — Nebivolol

Mã UNII

030Y90569U

Mã CAS

118457-14-0

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C 22 H 25 F 2 N O 4

Phân tử lượng

405.4 g/ mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 3

Số liên kết hydro nhận: 7

Số liên kết có thể xoay: 6

Diện tích bề mặt tôpô: 71 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 29

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy (° C): 223.0-228.0 ° C

Nhiệt độ sôi: 600.5 °C

Độ hòa tan trong nước: 0,091g/100mL

LogP: 4.183

Hằng số phân ly: pKa= 8,22

Khả năng liên kết Protein huyết tương: 98%

Thời gian bán thải: 12-19 giờ

Cảm quan

Nebivolol thường được bào chế dưới muối Nebivolol HCl, có dạng rắn, màu trắng hoặc hơi vàng. Có khả năng hòa tan trong nước, độ hòa tan khi tan trong nước là 0,091g/100mL

Dạng bào chế

Viên nén bao phim và không bao phim hàm lượng: 2.5mg, 5mg, 10mg, 12.5mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Nebivolol

Nebivolol nên được bảo quản ở nhiệt độ 20 – 25 oC, đựng trong bao kín khí, và tránh ánh sáng trực tiếp.

Nguồn gốc

Nebivolol là thuốc chẹn beta dùng để điều trị cao huyết áp và suy tim . Cũng như các thuốc chẹn beta khác, đây thường là phương pháp điều trị huyết áp cao ít được ưu tiên hơn. Nebivolol đã được cấp bằng sáng chế vào năm 1983 và được đưa vào sử dụng trong y tế vào năm 1997.

Vào năm 2020, đây là loại thuốc được kê đơn nhiều thứ 239 tại Hoa Kỳ, với hơn 1 triệu đơn thuốc.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Nebivolol là chất đối kháng thụ thể adrenergic beta-1 chọn lọc làm giảm sức cản mạch máu, giúp tăng thể tích bóp và cung lượng tim, đồng thời nó không gây ảnh hưởng tiêu cực đến các chức năng của tâm thất trái.

Nó có thời gian tác dụng dài vì tác dụng có thể thấy rõ sau 48 giờ sau khi ngừng thuốc và khoảng thời gian điều trị rộng vì bệnh nhân thường dùng 5-40 mg mỗi ngày.

Bệnh nhân không nên ngừng dùng thuốc này đột ngột vì điều này có thể làm trầm trọng thêm bệnh động mạch vành. Bệnh nhân tiểu đường nên theo dõi lượng đường trong máu vì thuốc chẹn beta có thể che dấu các dấu hiệu hạ đường huyết.

Độ chọn lọc trên β1

Thuốc chẹn beta giúp bệnh nhân mắc bệnh tim mạch bằng cách ngăn chặn thụ thể β1, trong khi nhiều tác dụng phụ của những loại thuốc này là do chúng ngăn chặn thụ thể β2. Vì lý do này, thuốc chẹn beta ngăn chặn có chọn lọc thụ thể adrenergic β1 (được gọi là thuốc chẹn beta chọn lọc tim hoặc beta1 chọn lọc) tạo ra ít tác dụng phụ hơn (ví dụ như co thắt phế quản) so với những thuốc ngăn chặn không chọn lọc cả thụ thể β1 và β2.

Trong một thử nghiệm trong phòng thí nghiệm được tiến hành trên mô tim được sinh thiết, nebivolol đã chứng tỏ là thuốc chẹn beta chọn lọc β1 nhiều nhất được thử nghiệm, có tính chọn lọc beta1 cao hơn khoảng 3,5 lần so với bisoprolol .

Tuy nhiên, tính chọn lọc thụ thể của thuốc ở người phức tạp hơn và phụ thuộc vào liều lượng thuốc cũng như đặc điểm di truyền của bệnh nhân dùng thuốc.

Nebivolol là một chất đối kháng thụ thể adrenergic beta-1 chọn lọc cao với hoạt tính đối kháng thụ thể adrenergic beta-2 yếu. Ức chế thụ thể adrenergic beta-1 bằng d-nebivolol dẫn đến làm giảm nhịp tim khể cả khi nghỉ ngơi hay khi gắng sức, giảm co bóp cơ tim, huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương.

Tính chọn lọc của nebivolol sẽ giúp hạn chế mức độ tác dụng phụ của các thuốc chẹn beta nhất là trong đường thở hoặc liên quan đến độ nhạy cảm với insulin. Nebivolol cũng ức chế aldosterone, và sự đối kháng beta-1 trong bộ máy cạnh cầu thận cũng ức chế giải phóng renin. Aldosterone giảm dẫn đến giảm thể tích máu, và giảm renin dẫn đến giảm co mạch l-nebivolol chịu trách nhiệm cho hoạt động của chất chủ vận thụ thể adrenergic beta-3 kích thích tăng sinh tổng hợp oxit nitric nội mô, dẫn tới tăng nồng độ oxit nitric; dẫn đến giãn mạch, giảm sức cản mạch máu ngoại vi, tăng thể tích nhát bóp, phân suất tống máu và cung lượng tim.

Ứng dụng trong y học của Nebivolol

Tác dụng bảo vệ chức năng nội mô

Nebivolol có một số tính năng đặc biệt để làm giảm rối loạn chức năng nội mô so với các thuốc hạ huyết áp khác. Cơ chế mà nebivolol cải thiện chức năng nội mô có thể một phần liên quan đến tác dụng kích hoạt thụ thể β3-adrenoceptor bao gồm giãn mạch và chống oxy hóa.

Trái ngược với thụ thể β1-adrenoceptor, biểu hiện của thụ thể β3-adrenoceptor thường được quan sát thấy ở cơ tim và tế bào nội mô. Kích hoạt β3-adrenoceptor có thể điều chỉnh tăng hơn nữa sự biểu hiện của nitric oxide synthase nội mô (eNOS) và kích thích giải phóng NO.

Nebivolol đóng vai trò bảo vệ quan trọng trong mạch máu thông qua việc điều hòa trương lực mạch máu phụ thuộc vào nội mô thông qua con đường β3-adrenoceptor/eNOS. Do đó, nebivolol có thể mang lại hiệu quả bảo vệ tốt hơn đối với chức năng nội mô do tăng khả dụng sinh học NO so với các thuốc hạ huyết áp khác.

Tác dụng giãn mạch

Nebivolol là thuốc chẹn beta duy nhất. Không giống carvedilol , nó có tác dụng tăng cường oxit nitric (NO), giãn mạch thông qua kích thích thụ thể β3. Cùng với labetalol , celiprolol và carvedilol , đây là một trong bốn loại thuốc chẹn beta gây giãn mạch máu ngoài tác dụng lên tim.

Tác dụng hạ huyết áp

Nebivolol làm giảm huyết áp (HA) bằng cách giảm sức cản mạch máu ngoại vi và tăng đáng kể thể tích nhát bóp mà vẫn bảo toàn cung lượng tim. Hiệu quả huyết động thực của nebivolol là kết quả của sự cân bằng giữa tác dụng ức chế của thuốc chẹn beta và tác dụng duy trì cung lượng tim.

Phản ứng hạ huyết áp với nebivolol cao hơn đáng kể so với giả dược trong các thử nghiệm thu nhận các nhóm bệnh nhân được coi là đại diện cho dân số tăng huyết áp ở Hoa Kỳ, ở người da đen và ở những người được điều trị đồng thời với các thuốc hạ huyết áp khác.

Tác dụng tiềm năng cho việc giảm tử vong cho bệnh nhân suy tim

Ở những bệnh nhân cao tuổi (> hoặc = 70 tuổi) bị suy tim sung huyết ổn định về mặt lâm sàng, việc bổ sung nebivolol vào chế độ điều trị đã cải thiện thời gian dẫn đến tử vong do mọi nguyên nhân và nhập viện do tim mạch so với giả dược.

Nếu được chấp thuận, nebivolol có thể sẽ là một liệu pháp thay thế khả thi cho bệnh tăng huyết áp và suy tim; tuy nhiên, các nghiên cứu bổ sung là cần thiết ở những bệnh nhân mắc bệnh động mạch vành.

Dược động học

Hấp thu

Sự hấp thu của nebivolol không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Nebivolol có Tmax là 1,5-4 giờ.

Sinh khả dụng có thể nằm trong khoảng từ 12-96% đối với các chất chuyển hóa CYP2D6 rộng rãi đến kém.

Đối với liều 20mg, d-nebivolol có Cmax là 2,75±1,55ng/mL, l-nebivolol có Cmax là 5,29±2,06ng/mL, cả hai chất đồng phân đối ảnh đều có Cmax là 8,02±3,47ng/ mL, và nebivolol glucuronide có Cmax là 68,34±44,68ng/mL.

Đối với liều 20mg, d-nebivolol có AUC là 13,78±15,27ng*h/mL, l-nebivolol có AUC là 27,72 ± 15,32ng*h/mL, cả hai chất đối hình đều có AUC là 41,50 ± 29,76ng*h/ mL, và nebivolol glucuronide có AUC là 396,78 ± 297,94ng*h/mL

Phân bố

Đối với liều 20mg, d-nebivolol có thể tích phân bố biểu kiến là 10.290,81 ± 3911,72 Lít,

l-nebivolol có thể tích phân bố biểu kiến là 8.066,66 ± 4.055,50 Lít, và cả hai chất đồng phân đối ảnh cùng có thể tích phân bố là 10.423,42 ± 6796,50 Lít.

Nebivolol liên kết 98% với protein huyết tương, chủ yếu là với albumin huyết thanh.

Chuyển hóa

Nebivolol được chuyển hóa chủ yếu thông qua quá trình glucuronid hóa và hydroxyl hóa qua trung gian của hệ CYP2D6. Quá trình trao đổi chất bao gồm n-dealkyl hóa, hydroxyl hóa, oxy hóa và glucuronid hóa. Các chất chuyển hóa hydroxyl thơm và oxit mạch hở có hoạt tính, trong khi các chất chuyển hóa n-dealkyl hóa và glucuronide không có hoạt tính.

Đào thải

Trong các chất chuyển hóa rộng rãi của CYP2D6, 38% được thải trừ qua nước tiểu và 44% qua phân. Ở những người chuyển hóa kém CYP2D6, 67% được thải trừ qua nước tiểu và 13% qua phân. <1% liều dùng được bài tiết dưới dạng thuốc không được chuyển hóa.

d-nebivolol có thời gian bán hủy là 12 giờ ở người chuyển hóa mạnh qua CYP2D6 và 19 giờ ở người chuyển hóa kém.

Độc tính của Nebivolol

Bệnh nhân bị quá liều có thể bị nhịp tim chậm, hạ huyết áp, suy tim, chóng mặt, hạ đường huyết, mệt mỏi, nôn mửa, co thắt phế quản và blốc tim.

Điều trị quá liều bằng các biện pháp hỗ trợ chung bao gồm atropine tiêm tĩnh mạch đối với nhịp tim chậm, thuốc vận mạch và dịch truyền tĩnh mạch đối với hạ huyết áp, truyền isoproterenol đối với blốc tim, glycosid digitalis và thuốc lợi tiểu đối với suy tim sung huyết, thuốc giãn phế quản đối với co thắt phế quản và glucose tiêm tĩnh mạch đối với hạ đường huyết.

Nhiễm độc gan: Tăng nhẹ đến trung bình nồng độ aminotransferase huyết thanh xảy ra ở dưới 2% bệnh nhân dùng thuốc chẹn beta và thường thoáng qua và không có triệu chứng, sẽ hết ngay cả khi tiếp tục điều trị. Không có thông tin về tỷ lệ tăng ALT trong khi điều trị bằng nebivolol. Mặc dù được sử dụng trong một số thử nghiệm lâm sàng lớn, nebivolol không liên quan đến các trường hợp tổn thương gan rõ ràng trên lâm sàng.

Tương tác của Nebivolol với thuốc khác

Nebivolol có thể có tương tác với các thuốc khác, dẫn đến những thay đổi về hiệu quả hoặc tác dụng phụ của nó. Một số loại thuốc có thể ảnh hưởng đến Nebivolol bao gồm:

Thuốc chẹn kênh canxi như Diltiazem, verapamil và nifedipine, có thể tăng cường tác dụng của nó trong các điều kiện như nhịp tim chậm, huyết áp thấp và suy tim.

Cimetidine có thể làm tăng nồng độ Nebivolol trong máu.

Đột ngột ngừng Clonidine trong khi sử dụng cả hai loại thuốc có thể dẫn đến tăng huyết áp đột ngột và nghiêm trọng.

Quinidine có thể làm tăng nồng độ Nebivolol trong máu, dẫn đến sự gia tăng tác dụng và tác dụng phụ của nó.

Sử dụng Nebivolol với glycoside Digitalis có thể gây nhịp tim chậm.

Disopyramide có thể làm giảm độ thanh thải của disopyramide, dẫn đến sự gia tăng các tác dụng phụ của nó.

Thuốc chẹn beta như Guanethidine và reserpin có thể dẫn đến hoạt động giao cảm quá mức.

Các loại thuốc được sử dụng để điều trị lượng đường trong máu cao như insulin và sulfonylurea có thể che giấu các dấu hiệu của lượng đường trong máu thấp, đặc biệt là nhịp tim nhanh.

Mibefradil có thể làm tăng nguy cơ nhiễm độc tim mạch.

Sildenafil có thể làm giảm nồng độ của cả hai loại thuốc trong máu khi sử dụng cùng nhau.

Terbinafine có thể làm tăng nồng độ Nebivolol trong máu.

Các thuốc chống viêm không steroid (NSAID) như Indomethacin có thể làm giảm tác dụng hạ huyết áp của Nebivolol khi sử dụng cùng nhau.

Một vài nghiên cứu của Nebivolol trong Y học

Nebivolol hiệu quả và an toàn ở bệnh nhân tăng huyết áp giai đoạn I-II

Bối cảnh

Nebivolol là thuốc chẹn thụ thể beta(1)-adrenergic mới, có đặc tính giãn mạch qua trung gian kích hoạt con đường L-arginine/nitric oxide.

Giả thuyết

Nghiên cứu đa trung tâm, mù đôi, nhóm song song, đối chứng giả dược này đã điều tra hiệu quả hạ huyết áp và độ an toàn của nebivolol ở bệnh nhân tăng huyết áp giai đoạn I đến giai đoạn II (huyết áp tâm trương khi ngồi [SiDBP] > hoặc = 95 mm Hg và < hoặc = 109 mm Hg).

Phương pháp

Tổng số 811 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên dùng giả dược hoặc nebivolol 5 mg, 10 mg hoặc 20 mg một lần mỗi ngày trong 12 tuần. Điểm cuối chính về hiệu quả là giảm SiDBP đáy trung bình so với ban đầu.

Kết quả

Khi kết thúc nghiên cứu, mức giảm bình phương nhỏ nhất có nghĩa là mức giảm SiDBP đáy so với ban đầu với nebivolol 5 mg, 10 mg và 20 mg lần lượt là – 7,8 mm Hg, – 8,5 mm Hg và – 9,1 mm Hg so với – 4,6 mm Hg đối với giả dược (P = 0,002 đối với nebivolol 5 mg, P<0,001 đối với nebivolol 10 mg và 20 mg, so với giả dược). Điều trị bằng nebivolol cũng làm giảm huyết áp tâm thu đáy khi ngồi; tuy nhiên, chỉ liều 20 mg là có ý nghĩa thống kê so với giả dược (-6,7 mm Hg so với – 0,4 mm Hg; P<0,001). Tỷ lệ đáp ứng (được định nghĩa là SiDBP đáy trung bình < 90 mm Hg hoặc giảm > hoặc = 10 mm Hg so với ban đầu khi kết thúc nghiên cứu) nằm trong khoảng từ 66,0% đến 68,9% với nebivolol 5-20 mg, so với 49,3% với giả dược (P< hoặc =.009). Nebivolol liều 5 mg và 10 mg được dung nạp tốt,

Kết luận

Nebivolol 1 lần/ngày là thuốc hạ áp hiệu quả ở bệnh nhân tăng huyết áp giai đoạn I-II

Tài liệu tham khảo

1. Dược thư quốc gia Việt Nam, truy cập ngày 22/02/2023
2. Drugbank, Nebivolol, truy cập ngày 22/02/2023
3. Pubchem, Nebivolol, truy cập ngày 22/02/2023.
4. Li, B., Zhang, Q., Zhang, H., Wang, C., & Xiu, R. (2020). Effects of nebivolol versus other antihypertensive drugs on the endothelial dysfunction in patients with essential hypertension. Bioscience Reports, 40(5).
5. Sule, S. S., & Frishman, W. (2006). Nebivolol: new therapy update. Cardiology in review, 14(5), 259-264.
6. Greathouse, M. (2010). Nebivolol efficacy and safety in patients with stage I‐II hypertension. Clinical Cardiology: An International Indexed and Peer‐Reviewed Journal for Advances in the Treatment of Cardiovascular Disease, 33(4), E20-E27.