Danh pháp

Tên chung quốc tế

Montelukast

Tên danh pháp theo IUPAC

2-[1-[[(1R)-1-[3-[(E)-2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-3-[2-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]propyl]sulfanylmethyl]cyclopropyl]acetic acid

Nhóm thuốc

Thuốc đối kháng thụ thể leukotriene

Mã ATC

R – Hệ hô hấp

R03 – Thuốc chữa hen

R03D – Thuốc chữa hen dùng toàn thân khác

R03DC – Thuốc đối kháng thụ thể Leukotrien

R03DC03 – Montelukast

Mã UNII

MHM278SD3E

Mã CAS

158966-92-8

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C35H36ClNO3S

Phân tử lượng

586.2 g/mol

Cấu trúc phân tử

Montelukast là dẫn xuất của quinolines, một axit monocarboxylic và một sunfua béo.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 5

Số liên kết có thể xoay: 12

Diện tích bề mặt tôpô: 95.7Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 41

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 275.9 °F

Điểm sôi: 750.5±60.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.3±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: >100 mg/ml (25 °C)

Hằng số phân ly pKa: 3.12

Chu kì bán hủy: 2,7 – 5,5 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 99%

Dạng bào chế

Viên nén: Montelukast natri 4mg, 5 mg, 10 mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Nên bảo quản thuốc ở nhiệt độ phòng, không quá 30 độ C, tránh ánh nắng trực tiếp và độ ẩm cao. Cũng nên để thuốc trong bao bì nguyên gốc, không mở ra hay xé rách. Ngoài ra, không nên sử dụng thuốc sau khi hết hạn sử dụng hoặc nếu thấy có dấu hiệu biến đổi về màu sắc, hình dạng hoặc mùi.

Nguồn gốc

Montelukast là thuốc gì? Năm 1998, Montelukast đã nhận được sự chấp thuận của FDA Hoa Kỳ để sử dụng trong lâm sàng dưới nhãn hiệu Singulair của Merck, đánh dấu một bước tiến quan trọng trong các phương pháp điều trị. Thuốc này, là một thành viên nổi bật trong nhóm các đối kháng thụ thể leukotriene (LTRA), đã chứng minh được hiệu quả của mình trong việc kiểm soát triệu chứng hen suyễn. Montelukast thường được sử dụng phối hợp với corticosteroid dạng hít hoặc các chiến lược điều trị khác, theo một phác đồ điều trị bệnh hen được bố trí theo từng cấp độ.

Dù vậy, trong khoảng thời gian 2008-2009, FDA đã tiến hành điều tra về những lo ngại rằng Montelukast có thể gây ra các tác dụng phụ liên quan đến thần kinh, bao gồm sự kích động, ảo giác, hành vi tự tử, và các phản ứng khác ở những bệnh nhân dùng thuốc. Tuy những tác động này nay đã được ghi nhận rõ trong thông tin kê đơn của Montelukast, nhưng thuốc này vẫn tiếp tục được sử dụng phổ biến trên toàn cầu, với hàng triệu đơn được kê mỗi năm, và kể từ đó đã trở thành một sản phẩm cơ bản và được thương hiệu hóa.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Cysteinyl leukotrienes (CysLT) như LTC4, LTD4 và LTE4, cùng với các eicosanoid khác, được tiết ra bởi các tế bào như mast và bạch cầu ái toan, có vai trò quan trọng trong cơ chế của hen suyễn và viêm mũi dị ứng. Sự liên kết của CysLT với các thụ thể loại 1 trên các tế bào cơ trơn đường hô hấp, các đại thực bào trong đường thở và tế bào viêm khác như bạch cầu ái toan tạo điều kiện cho các phản ứng viêm và co thắt đường thở, cản trở thông khí và gây ra các triệu chứng của bệnh.

Montelukast cơ chế: Trong viêm mũi dị ứng, các CysLT được giải phóng bởi niêm mạc mũi dẫn đến các triệu chứng nghẹt mũi và khó thở. Montelukast, khi tác động lên thụ thể CysLT loại 1, có thể hiệu quả hóa việc kiểm soát những phản ứng này, do đó đóng góp vào việc điều trị bệnh hen suyễn và giảm các triệu chứng viêm mũi dị ứng.

Montelukast, với khả năng gắn kết mạnh mẽ và chọn lọc với các thụ thể leukotriene cysteinyl loại 1, đã nổi lên như một chất đối kháng thụ thể leukotriene (LTRA) tiêu biểu, phân biệt nó rõ ràng so với các thụ thể khác trong hệ hô hấp như thụ thể tuyến tiền liệt, cholinergic và beta-adrenergic. Sự ưu tiên này cho phép Montelukast có khả năng chặn đứng sự co thắt của phế quản do leukotriene LTD4 với chỉ một liều lượng nhỏ là 5 mg.

Thực tế, một thử nghiệm lâm sàng mù đôi có kiểm soát giả dược (n=12 người tham gia) đã khẳng định rằng Montelukast có thể giảm sự co thắt phế quản cả trong giai đoạn sớm và muộn, với tỷ lệ lần lượt là 75% và 57%. Đặc biệt hơn, Montelukast cũng đã được chứng minh để giãn phế quản chỉ trong 2 giờ sau khi được dùng.

Khi kết hợp với các chất chủ vận beta, hiệu quả giãn phế quản này được củng cố thêm. Tuy nhiên, các nghiên cứu lâm sàng với người lớn từ 15 tuổi trở lên cho thấy không có thêm lợi ích nào khi sử dụng liều Montelukast cao hơn 10 mg hàng ngày.

Trong các thử nghiệm lâm sàng với bệnh nhân hen từ 6 đến 14 tuổi, Montelukast đã giảm được số lượng bạch cầu ái toan trung bình trong máu khoảng 13% đến 15% so với giả dược. Cùng lúc đó, việc sử dụng Montelukast trong điều trị viêm mũi dị ứng theo mùa cho bệnh nhân từ 15 tuổi trở lên đã ghi nhận sự giảm 13% số lượng bạch cầu ái toan trong máu ngoại vi so với giả dược.

Ứng dụng trong y học

Montelukast là lựa chọn được ưu tiên trong:

1. Quản lý phòng ngừa và điều trị dài hạn của tình trạng hen suyễn ở cả người trưởng thành và trẻ em từ 12 tháng tuổi trở lên. Tuy nhiên, các tổ chức y tế ở nhiều vùng khác nhau khuyến cáo sử dụng nó chủ yếu cho người từ 15 tuổi trở lên, đồng thời nhấn mạnh vào khả năng ngăn chặn cơn hen cả vào ban ngày và ban đêm, cũng như điều trị hen phản ứng với axit acetylsalicylic;
2. Phòng chống sự co thắt cơ trơn của phế quản sau khi vận động ở những bệnh nhân từ 6 tuổi trở lên, với một sự chú trọng đặc biệt đối với người lớn và giới trẻ từ 15 tuổi trở lên từ các tổ chức y tế quốc tế;
3. Giảm nhẹ các biểu hiện của viêm mũi dị ứng theo mùa ở bệnh nhân từ 2 tuổi và viêm mũi dị ứng quanh năm ở những người từ 6 tháng tuổi. Đặc biệt, ở những người từ 15 tuổi trở lên, sự giảm triệu chứng này được đánh giá cao trong việc cải thiện chất lượng sống.

Thêm vào đó, montelukast còn được định rõ trong các dạng thuốc cụ thể như viên nhai để đáp ứng nhu cầu phòng và trị liệu cho bệnh hen suyễn mãn tính, từ việc phòng ngừa các cơn hen ban ngày và đêm, đến việc quản lý hen liên quan đến axit acetylsalicylic và chống lại co thắt phế quản sau khi tập thể dục ở các lứa tuổi từ 2 đến 57 tuổi, hoặc cụ thể từ 6 đến 14 tuổi.

Khi sử dụng montelukast cho những mục tiêu điều trị này, nó được xem là hiệu quả khi dùng đơn độc hoặc phối hợp với các loại thuốc khác đã được chỉ định trong việc duy trì điều trị hen suyễn. Ví dụ, sự kết hợp giữa montelukast và corticosteroid qua đường hít không những tăng cường hiệu quả điều trị mà còn có thể giúp giảm liều lượng corticosteroid cần thiết mà vẫn đảm bảo sự ổn định về mặt lâm sàng.

Ngoài ra, trong trường hợp bệnh nhân vẫn trải qua các triệu chứng hen suyễn, montelukast có thể được sử dụng song song với chất chủ vận beta tác dụng ngắn theo nhu cầu, corticosteroid hít hoặc sự kết hợp của corticosteroid hít với chất chủ vận beta tác dụng kéo dài, nhằm mục tiêu kiểm soát tối ưu tình trạng bệnh.

Dược động học

Hấp thu

Montelukast được biết đến với khả năng hấp thu cực kỳ nhanh qua đường uống, với tỉ lệ sinh khả dụng đạt tới 64%. Điều thú vị là, sự hấp thu của montelukast dường như không bị tác động bởi việc tiêu thụ thức ăn, cho dù đó là bữa sáng thông thường hay thức ăn giàu chất béo vào buổi tối.

Phân bố

Montelukast có thể tích phân bố đáng chú ý trong cơ thể, ổn định ở khoảng 8-11 lít. Ghi nhận được là montelukast liên kết với protein huyết tương với tỉ lệ cao đến kinh ngạc, trên 99%.

Chuyển hóa

Quá trình chuyển hóa của montelukast diễn ra mạnh mẽ, chủ yếu qua sự can thiệp của các isoenzym cytochrome P450 3A4, 2C8 và 2C9. Trong đó, isoenzyme CYP2C8 nắm giữ vai trò chủ chốt. Đáng chú ý là, các chất chuyển hóa của montelukast không được phát hiện trong huyết tương ở liều lượng điều trị thông thường khi đo lường ở trạng thái ổn định cả ở người lớn và trẻ em.

Thải trừ

Montelukast cùng với các chất chuyển hóa của nó chủ yếu được loại bỏ khỏi cơ thể thông qua đường mật và phân. Độ thanh thải từ huyết tương của montelukast là khoảng 45 mL/phút ở người lớn khỏe mạnh. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng, thời gian bán hủy của montelukast trong huyết tương là từ 2,7 đến 5,5 giờ trong nhóm đối tượng trẻ khỏe mạnh.

Độc tính ở người

Quá liều Montelukast có thể dẫn đến một loạt các phản ứng không mong muốn, bao gồm cảm giác đau rát ở vùng bụng, sự mệt mỏi dẫn đến buồn ngủ, cơn khát không nguôi, đau nhức đầu, các cơn nôn mửa, một sự gia tăng không kiểm soát được về năng lượng tinh thần và vận động, và trong những trường hợp hiếm hoi hơn, có thể xuất hiện cả tình trạng co giật.

Tính an toàn

Montelukast chưa được nghiên cứu kỹ lưỡng trong trường hợp phụ nữ mang thai, do đó, việc sử dụng thuốc này trong thời kỳ mang thai chỉ nên được cân nhắc khi lợi ích mang lại đủ để biện minh cho các rủi ro tiềm tàng.

Lượng Montelukast xuất hiện trong sữa mẹ cực kỳ nhỏ. Được phê duyệt cho trẻ em từ 6 tháng tuổi trở lên và đã được dùng cho trẻ sơ sinh với liều lượng cao hơn nhiều so với lượng có trong sữa mẹ mà không gây ra tác dụng phụ, Montelukast được đánh giá là không gây hại cho trẻ bú mẹ. Các chuyên gia về hô hấp từ một lực lượng đặc nhiệm tại Châu Âu, Úc và New Zealand đã chỉ ra rằng những loại thuốc này có thể an toàn khi sử dụng trong thời gian cho con bú. Không cần thiết phải áp dụng các biện pháp phòng ngừa đặc biệt.

Thời gian bán hủy của Montelukast trong huyết tương có thể nhỉnh hơn một chút ở những bệnh nhân lớn tuổi, nhưng nói chung không yêu cầu phải điều chỉnh liều lượng.

Ở những bệnh nhân có suy gan từ nhẹ đến trung bình, không cần thiết phải điều chỉnh liều lượng. Dược động học của Montelukast ở những bệnh nhân suy gan nặng hơn hoặc bị viêm gan vẫn chưa được nghiên cứu.

Vì Montelukast và các chất chuyển hóa của nó không được đào thải qua nước tiểu, nên không có sự đánh giá về dược động học của Montelukast đối với những bệnh nhân có suy thận. Do đó, không có khuyến nghị về việc điều chỉnh liều lượng đối với nhóm bệnh nhân này.

Tương tác với thuốc khác

Montelukast hoạt động như một chất ngăn chặn enzym của hệ cytochrome P450, cụ thể là CYP2C8, làm gián đoạn quá trình chuyển hóa của một số thuốc. Lý thuyết cho rằng việc dùng montelukast cùng với các thuốc được chuyển hóa bởi CYP2C8, như amodiaquine chống sốt rét, có thể nâng cao mức độ của chúng trong máu. Tuy nhiên, qua quan sát lâm sàng, sự tương tác giữa montelukast và các thuốc CYP2C8 khác được chứng minh là không đáng kể, có lẽ do khả năng liên kết protein máu cao của montelukast.

Khi sử dụng montelukast đồng thời với các thuốc như theophyllin, các dạng prednisone, thuốc ngừa thai đường uống, terfenadine, digoxin, warfarin, các hormone của tuyến giáp, các thuốc an thần, thuốc giảm đau không steroid, các loại benzodiazepines, thuốc thông mũi và các tác nhân kích thích enzyme Cytochrome P450 (CYP), không có chỉ định cần thiết phải điều chỉnh liều lượng của montelukast. Điều này phản ánh mức độ tương tác thuốc hạn chế, cho phép duy trì liều lượng tiêu chuẩn mà không cần đến sự thay đổi.

Lưu ý khi sử dụng Montelukast

Montelukast dùng trong bao lâu? Montelukast không được khuyến nghị cho việc giảm nhanh các triệu chứng của cơn hen cấp tính, cũng như các tình trạng hen nặng, như trạng thái suyễn. Thay vào đó, bệnh nhân nên được chỉ dẫn sử dụng các phương pháp điều trị khẩn cấp khác.

Montelukast uống lâu dài được không? Montelukast có thể được tiếp tục sử dụng như một phần của phác đồ điều trị dài hạn trong các tình huống cấp tính này. Đối với những người mắc bệnh hen suyễn do vận động, việc trang bị sẵn thuốc chủ vận beta dạng xịt là cần thiết để xử lý tình trạng khẩn cấp.

Việc giảm dần liều corticosteroid dạng hít cần được thực hiện cẩn thận dưới sự giám sát y tế, và không nên đột ngột thay thế hoàn toàn bằng montelukast. Đối với những người có phản ứng nhạy cảm với aspirin, việc sử dụng aspirin hoặc các loại thuốc kháng viêm không steroid khác cùng với montelukast nên được tránh, vì chưa có bằng chứng xác định montelukast có thể hạn chế phản ứng co thắt phế quản do aspirin trong trường hợp này.

Cần lưu ý về những báo cáo các biến cố thần kinh và tâm thần phức tạp liên quan đến montelukast, bao gồm những trạng thái kích động, hành vi hung hăng, cảm giác lo lắng, tình trạng trầm cảm, giấc mơ kỳ lạ, ảo giác, mất ngủ, kích động, mộng du, và thậm chí suy nghĩ hoặc hành vi tự làm hại bản thân, kể cả tự tử. Tất cả các bệnh nhân đều cần được khuyến cáo để ngay lập tức báo cáo cho bác sĩ của họ nếu họ trải qua bất kỳ triệu chứng tâm thần nào. Bác sĩ cần cân nhắc kỹ lưỡng khi đưa ra quyết định tiếp tục điều trị bằng montelukast nếu các biểu hiện thần kinh tâm thần xuất hiện.

Trong trường hợp hiếm gặp, những bệnh nhân hen được điều trị bằng montelukast và đang giảm liều corticosteroid có thể phát triển tăng bạch cầu eosin toàn thân, và trong một số trường hợp cả hội chứng Churg-Strauss, một loại viêm mạch máu.

Và cuối cùng, do các sản phẩm montelukast thường chứa lactose, chúng không thích hợp cho những bệnh nhân gặp phải các tình trạng di truyền hiếm gặp liên quan đến sự không dung nạp galactose, thiếu hụt lactase, hoặc rối loạn hấp thu glucose-galactose.

Một vài nghiên cứu của Montelukast trong Y học

Montelukast trong phòng ngừa và điều trị cơn hen kịch phát ở người lớn: Đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp

Montelukast đã được chứng minh là có hiệu quả trong việc làm giảm các đợt kịch phát hen suyễn, nhưng mức độ tác động của montelukast (một chất đối kháng thụ thể leukotriene) đối với các mức độ nghiêm trọng khác nhau của các đợt kịch phát hen suyễn chưa được đánh giá một cách có hệ thống.

Nghiên cứu này được thiết kế để khám phá một cách có hệ thống các bằng chứng về montelukast, như liệu pháp đầu tay hoặc liệu pháp bổ sung, trong việc ngăn ngừa và điều trị các cơn hen kịch phát ở bệnh nhân người lớn bị hen.

Các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đã được tìm kiếm trên PubMed, CENTRAL, Web of Science, Embase và OVID cho đến tháng 3 năm 2013, trong đó montelukast ngăn ngừa hoặc điều trị các đợt kịch phát hen suyễn ở người lớn.

Kết quả chính là số lượng bệnh nhân bị cơn hen mạn tính nặng hơn và nhập viện do hen cấp tính. Tỷ lệ chênh lệch (OR) với khoảng tin cậy (CI) 95%, chênh lệch rủi ro và số lượng cần điều trị (NNT) đã được tính toán và gộp lại. Các tác dụng phụ cũng được đánh giá ở bệnh hen mãn tính.

Hai mươi thử nghiệm đối với bệnh hen suyễn mãn tính và sáu thử nghiệm đối với bệnh hen suyễn cấp tính đã được xác định. So với giả dược, người lớn mắc bệnh hen suyễn mãn tính dùng montelukast đã giảm đáng kể số cơn kịch phát (OR = 0,60 và 95% CI, 0,49, 0,74; NNT = 17 và 95% CI, 12, 29).

Tuy nhiên, montelukast kém hơn so với corticosteroid dạng hít (ICS) (OR = 1,63; 95% CI, 1,29, 2,0) và ICS cộng với chất chủ vận beta2 tác dụng kéo dài (LABA; OR = 3,94; 95% CI, 1,64, 9,48) như một liệu pháp đầu tay và LABA (OR = 1,22; 95% CI, 1,05, 1,42) như liệu pháp bổ sung trong việc giảm cơn hen nặng.

Trong cơn hen cấp tính, montelukast có thể cải thiện một cách thống kê phần trăm lưu lượng thở ra đỉnh dự đoán (p = 0,008) và giảm lượng corticosteroid toàn thân đưa vào (p = 0,005).

Montelukast ít có nguy cơ bị khàn giọng và mất ngủ.

Phân tích tổng hợp của chúng tôi cho thấy rằng montelukast làm giảm đáng kể các đợt kịch phát nhẹ, trung bình và một phần nặng ở bệnh hen mạn tính nhẹ đến trung bình, nhưng nó có hiệu quả kém hơn so với ICS hoặc ICS cộng với LABA.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Montelukast, truy cập ngày 6 tháng 11 năm 2023.
2. Pubchem, Montelukast, truy cập ngày 6 tháng 11 năm 2023.
3. Zhang HP, Jia CE, Lv Y, Gibson PG, Wang G. Montelukast for prevention and treatment of asthma exacerbations in adults: Systematic review and meta-analysis. Allergy Asthma Proc. 2014 Jul-Aug;35(4):278-87. doi: 10.2500/aap.2014.35.3745. PMID: 24992547.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội