Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Levocarnitin

Tên danh pháp theo IUPAC

(3 R )-3-hydroxy-4-(trimetylazazaniumyl)butanoat

Nhóm thuốc

Thuốc tác động trên hệ chuyển hóa.

Mã ATC

A — Đường tiêu hóa và trao đổi chất

A16 — Các sản phẩm chuyển hóa và đường tiêu hóa khác

A16A — Các sản phẩm chuyển hóa và đường tiêu hóa khác

A16AA —Axit amin và dẫn xuất

A16AA01– Levocarnitin

Mã UNII

0G389FZZ9M

Mã CAS

163222-33-1

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C7H15NO3

Phân tử lượng

161.20

Cấu trúc phân tử

Levocarnitin là một beta-lactam là azetidin-2-one được thế ở vị trí 1, 3 và 4 bởi các nhóm p-fluorophenyl, 3-(p-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl, và 4-hydroxyphenyl tương ứng (3R ,3’S,4S đồng phân đối ảnh)

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 3

Diện tích bề mặt tôpô: 60,4

Số lượng nguyên tử nặng: 11

Dạng bào chế

Viên nén, viên nang 150 mg, 300 mg.

Hỗn dịch uống 30%.

Tiêm tĩnh mạch 200 mg/ml (5ml)

Nguồn gốc

Levocarnitin có thể được tổng hợp trong cơ thể từ các axit amin lysine hoặc methionine . Vitamin C ( axit ascorbic ) rất cần thiết cho quá trình tổng hợp carnitine . Levocarnitin là một phân tử vận chuyển trong việc vận chuyển các axit béo chuỗi dài qua màng trong ty thể. Nó cũng xuất các nhóm acyl từ các bào quan dưới tế bào và từ các tế bào sang nước tiểu trước khi chúng tích tụ đến nồng độ gây độc. Chỉ có đồng phân L của carnitine (đôi khi được gọi là vitamin BT) ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa lipid. Levocarnitin được xử lý bởi một số protein theo các con đường khác nhau bao gồm chất vận chuyển carnitine , translocase carnitine ,carnitine acetyltransferase và carnitine palmitoyltransferase.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Cơ chế hoạt động chính của Carnitine là do vai trò chuyển đổi các axit béo chuỗi dài tự do thành acylcarnitine để vận chuyển sau đó vào ty thể. Carnitine tham gia vào quá trình chuyển hóa ketone thành năng lượng và chuyển đổi các axit amin chuỗi nhánh – valine , leucine và isoleucine – thành năng lượng.

Các trường hợp thiếu hụt carnitine toàn thân nguyên phát được xác định bởi nồng độ Levocarnitin thấp trong huyết tương, hồng cầu và/hoặc mô. Không thể xác định triệu chứng nào là do thiếu hụt carnitine và triệu chứng nào là do nhiễm toan hữu cơ tiềm ẩn trong máu, vì các triệu chứng của cả hai bất thường có thể được cải thiện với Levocarnitin . Các tài liệu báo cáo rằng carnitine có thể thúc đẩy bài tiết axit hữu cơ hoặc axit béo dư thừa ở những bệnh nhân có khiếm khuyết trong chuyển hóa axit béo và/hoặc bệnh lý axit hữu cơ cụ thể tích lũy sinh học este acylCoA.

Levocarnitin có thể làm giảm bớt các bất thường về trao đổi chất của bệnh nhân tích tụ các axit hữu cơ độc hại. Các tình trạng mà Levocarnitin cải thiện đã được chứng minh bao gồm: axit glutaric niệu II, axit niệu methyl malonic, nhiễm toan propionic và thiếu hụt acylCoA dehydrogenase béo chuỗi trung bình. Tình trạng tự nhiễm độc xảy ra ở những bệnh nhân này do sự tích tụ các hợp chất acylCoA gây rối loạn chuyển hóa trung gian. Quá trình thủy phân tiếp theo của hợp chất acylCoA thành axit tự do của nó dẫn đến nhiễm axit có thể đe dọa đến tính mạng. Levocarnitin làm sạch hợp chất acylCoA bằng cách hình thành acylcarnitine, chất này nhanh chóng được bài tiết.

Sự thiếu hụt Carnitine được định nghĩa về mặt sinh hóa là nồng độ Carnitine tự do trong huyết tương thấp bất thường, dưới 20 µmol/L sau một tuần sau khi sinh và có thể liên quan đến nồng độ mô và/hoặc nước tiểu thấp. Ngoài ra, tình trạng này có thể được kết nối với tỷ lệ nồng độ acylcarnitine/Levocarnitin trong huyết tương lớn hơn 0,4 hoặc nồng độ acylcarnitine bất thường tăng cao trong nước tiểu. Đối với trẻ sinh non và sơ sinh, tình trạng này càng có thể xảy ra.

Bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) đang chạy thận nhân tạo duy trì có thể có nồng độ carnitine trong huyết tương thấp và tăng tỷ lệ acylcarnitine/carnitine do giảm ăn thịt và các sản phẩm từ sữa, giảm tổng hợp thận và mất mát khi lọc máu. Một số tình trạng lâm sàng phổ biến ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo như khó chịu, yếu cơ, bệnh cơ tim và rối loạn nhịp tim có thể liên quan đến chuyển hóa carnitine bất thường.

Các nghiên cứu dược động học và lâm sàng với Levocarnitin đã chỉ ra rằng việc sử dụng Levocarnitin cho bệnh nhân ESRD đang chạy thận nhân tạo làm tăng nồng độ Levocarnitin trong huyết tương.

Ứng dụng trong y học

Levocarniti được chỉ định trong điều trị thiếu hụt Carnitine toàn thân nguyên phát, suy giảm di truyền sinh tổng hợp bình thường hoặc sử dụng Levocarniti từ các nguồn dinh dưỡng, cũng như cho thiếu hụt Carnitine thứ phát do các lỗi chuyển hóa bẩm sinh như axit glutaric II, acid malonic methyl, propionic acid niệu và thiếu hụt acylCoA dehydrogenase chuỗi trung bình.

Levocarniti được sử dụng để kích thích bài tiết dạ dày và tuyến tụy, và điều trị tăng lipid máu.

Levocarniti cũng được chỉ định để phòng ngừa và điều trị thiếu hụt Carnitine ở bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối, bằng cách tiêm.

Dược động học

Hấp thu

Sinh khả dụng tuyệt đối là khoảng 15-16% sau khi uống và điều chỉnh nồng độ Levocarnitin nội sinh trong huyết thanh. Nồng độ đỉnh trong huyết thanh đạt được sau khi uống 3,3-3,4 giờ.

Phân bố

Levocarnitin không liên kết với protein hoặc albumin huyết tương

Chuyển hóa và thải trừ

Ở người lớn khỏe mạnh, khoảng 9% liều dùng được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng Levocarnitin (không được điều chỉnh để bài tiết nội sinh qua nước tiểu) sau khi uống. Khoảng 58-65% liều dùng được bài tiết (dưới dạng Levocarnitin và các chất chuyển hóa của nó) qua nước tiểu và phân trong vòng 5-11 ngày sau khi dùng liều đánh dấu phóng xạ. Khoảng 4-8 liều liều đánh dấu phóng xạ được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng Levocarnitin và dưới 1% trong phân dưới dạng tổng lượng carnitine. TMAO được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu (8-49% liều đánh dấu phóng xạ) và γ-butyrobetaine được bài tiết chủ yếu qua phân (0,44-45% liều đánh dấu phóng xạ).

Khoảng 76% liều dùng được bài tiết qua nước tiểu trong vòng 24 giờ sau khi tiêm tĩnh mạch trực tiếp.

Thời gian bán thải của Levocarnitin là khoảng 17,4 giờ.

Các chất chuyển hóa có khả năng gây độc, TMA và TMAO, có thể tích lũy ở bệnh nhân suy thận nặng hoặc bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối đang lọc máu.

Tác dụng phụ

Phản ứng đường tiêu hóa: Nhiều khiếu nại nhẹ về đường tiêu hóa đã được báo cáo khi sử dụng lâu dài L- hoặc D,L-carnitine dạng uống; chúng bao gồm cảm giác buồn nôn và nôn, đau quặn bụng và bị tiêu chảy.. Có thể tránh được các phản ứng bất lợi về đường tiêu hóa với dung dịch uống Levocarnitin hòa tan trong chất lỏng bằng cách uống chậm dung dịch hoặc pha loãng hơn. Việc giảm liều lượng thường làm giảm hoặc loại bỏ mùi cơ thể bệnh nhân liên quan đến thuốc hoặc các triệu chứng tiêu hóa khi có mặt. Dung nạp nên được theo dõi rất chặt chẽ trong tuần đầu tiên dùng thuốc, và sau khi tăng liều.

Phản ứng cơ xương chỉ được mô tả ở những bệnh nhân tăng urê máu sử dụng D,L-carnitine và biểu hiện dưới dạng chứng nhược cơ nhẹ.

Phản ứng thần kinh gồm co giật đã được báo cáo xảy ra ở những bệnh nhân sử dụng Levocarnitin qua đường uống hoặc đường tĩnh mạch, bao gồm cả những bệnh nhân có hoạt động co giật từ trước. Sự gia tăng tần suất và/hoặc mức độ nghiêm trọng của cơn động kinh cũng đã được báo cáo ở những bệnh nhân này.

Phản ứng quá mẫn: Phát ban, mày đay và phù mặt đã được báo cáo với Levocarnitin đường uống

Các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng, như là sốc phản vệ, phù thanh quản và co thắt phế quản đã được báo cáo sau khi dùng Levocarnitin. Các phản ứng chủ yếu xảy ra ở bệnh nhân đang chạy thận nhân tạo ở giai đoạn cuối bệnh thận và xuất hiện trong vòng vài phút sau khi tiêm tĩnh mạch Levocarnitin.

Tương tác với thuốc khác

Các báo cáo về sự gia tăng INR khi sử dụng Levocarnitin cùng với warfarin đã được ghi nhận. Sau khi bắt đầu sử dụng Levocarnitin hoặc điều chỉnh liều, cần theo dõi nồng độ INR ở bệnh nhân đang được điều trị bằng warfarin.

Thận trọng

Không dùng Levocarnitin theo đường uống. Các rối loạn tiêu hóa có thể xảy ra do tiêu thụ quá nhanh carnitine.

Tính an toàn và hiệu quả của Levocarnitin chưa được đánh giá ở bệnh nhân suy thận. Sử dụng lâu dài Levocarnitin liều cao ở bệnh nhân có chức năng thận bị tổn thương nghiêm trọng hoặc ở bệnh nhân ESRD đang chạy thận nhân tạo có thể dẫn đến tích tụ các chất chuyển hóa có khả năng gây độc, trimethylamine (TMA) và trimethylamine-N-oxide (TMAO), vì các chất chuyển hóa này bình thường bài tiết qua nước tiểu.

Các nghiên cứu về khả năng sinh sản đã được thực hiện ở chuột cống và thỏ với liều gấp 3,8 lần liều dùng cho người tính trên diện tích bề mặt và không cho thấy bằng chứng về khả năng sinh sản bị suy giảm hoặc gây hại cho thai nhi do Levocarnitin. Tuy nhiên, hiện chưa có đủ nghiên cứu được kiểm soát tốt về tác dụng của Levocarnitin đối với phụ nữ mang thai. Do các nghiên cứu về khả năng sinh sản trên động vật không phải lúc nào cũng dự đoán được đáp ứng ở người.

Hiện chưa có nghiên cứu cụ thể về tác dụng của việc bổ sung Levocarnitin cho bà mẹ khi cho con bú. Tuy nhiên, các nghiên cứu trên bò sữa đã chỉ ra rằng việc sử dụng Levocarnitin bên ngoài có thể làm tăng nồng độ Levocarnitin trong sữa. Ở những bà mẹ đang cho con bú dùng Levocarnitin, cần cân nhắc bất kỳ rủi ro nào đối với trẻ do ăn quá nhiều carnitine với lợi ích của việc bổ sung Levocarnitin cho người mẹ. Có thể xem xét việc ngừng cho con bú hoặc điều trị bằng Levocarnitin.

Một vài nghiên cứu của Levocarnitin trong Y học

Khả năng điều trị levocarnitin và acetylcarnitin tuần tự trong việc điều chỉnh sự thiếu hụt nhận thức ở bệnh nhân mắc bệnh tim mạch]

Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả của liệu pháp tuần tự với Levocarniti và acetylcarnitine ở những bệnh nhân mắc bệnh lý tim mạch (tăng huyết áp động mạch và/hoặc bệnh tim mạch vành) và suy giảm nhận thức mức độ trung bình.

Đối tượng và phương pháp: Nghiên cứu trên 120 bệnh nhân từ 54-67 tuổi. Nhóm bệnh nhân chính ( n = 60) ngoài phương pháp điều trị cơ bản cho bệnh nền đã nhận được l-carnitine (dung dịch Elkar để tiêm tĩnh mạch và tiêm bắp 100 mg/ml, công ty «PIK-FARMA»)/máy bay phản lực trong 10 ngày với liều 1000 mg / ngày, sau đó chuyển sang uống acetyl-l-carnitine (Carnitin, công ty «PIK-FARMA»), 500 mg (2 nắp Sula) 2 lần một ngày trong 2 tháng. Nhóm so sánh ( n = 60) được điều trị cơ bản cho các bệnh chính. Tổng thời gian theo dõi là 70 ngày.

Kết quả: Kết quả thu được chỉ ra rằng ở những bệnh nhân mắc bệnh này, việc sử dụng Levocarniti và acetylcarnitine làm giảm mức độ nghiêm trọng của tình trạng thiếu hụt nhận thức. Một khía cạnh quan trọng của tác động gây bệnh của chúng đối với mức độ nghiêm trọng của sự thiếu hụt nhận thức có thể là khả năng điều chỉnh rối loạn chức năng nội mô. Việc sử dụng Levocarniti và acetylcarnitine ở những bệnh nhân mắc bệnh lý tim mạch đã chứng tỏ khả năng dung nạp tốt và an toàn.Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Levocarnitin , truy cập ngày 28 tháng 4 năm 2023.
2. Pubchem, Levocarnitin , truy cập ngày 28 tháng 4 năm 2023.
3. Statsenko ME, Turkina SV. Vozmozhnosti posledovatel’noi terapii levokarnitinom i atsetilkarnitinom v korrektsii kognitivnogo defitsita u patsientov s serdechno-sosudistoi patologiei [Possibilities of sequential levocarnitin and acetylcarnitin treatment in correcting cognitive deficiency in patients with cardiovascular diseases]. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2021;121(5):45-51. Russian. doi: 10.17116/jnevro202112105145. PMID: 34184477.