VIÊN NÉN SIMVASTATIN
VIÊN NÉN SIMVASTATIN
Là viên nén chứa simvastatin.
Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu trong chuyên luận “Thuốc viên nén” (Phụ lục 1.20) và các yêu cầu sau đây:
Hàm lượng simvastatin, C25H38O5, từ 90,0 % đến 110,0 % so với lượng ghi trên nhãn.
Định tính
A. Trong phần Định lượng, thời gian lưu của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải tương ứng với thời gian lưu của pic simvastatin trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn.
B. Trong phần Định lượng, phổ hấp thụ tử ngoại của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải tương ứng với phổ hấp thụ tử ngoại của pic simvastatin trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn.
Độ hòa tan
(Phụ lục 11.4)
Thiết bị: Kiểu cánh khuấy.
Môi trường hòa tan: 900 ml dung dịch đệm pH 7,0.
Dung dịch đệm pH 7,0: Hòa tan 30 g natri laurylsulfat (TT) và 9,36 g natri dihydrophosphat (TT) trong 6000 ml nước, điều chỉnh đến pH 7,0 bằng dung dịch natri hydroxyd 10 M (TT).
Tốc độ quay: 50 r/min.
Thời gian: 30 min.
Cách tiến hành:
Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3) với pha động, điều kiện sắc ký như mô tả ở mục Định lượng và thể tích tiêm 20 μl.
Dung dịch thử: Sau thời gian hòa tan quy định, lấy một phần dịch hòa tan và lọc.
Dung dịch chuẩn: Hòa tan simvastatin chuẩn trong môi trường hòa tan để thu được dung dịch có nồng độ tương đương với nồng độ simvastatin trong dung dịch thử.
Tiến hành sắc ký lần lượt dung dịch chuẩn và dung dịch thử.
Tính lượng simvastatin, C25H38O5, trong mỗi viên đã hòa tan dựa vào diện tích pic thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng của C25H38O5 trong simvastatin chuẩn.
Yêu cầu: Không ít hơn 75 % (Q) lượng simvastatin, C25H38O5, so với lượng ghi trên nhãn được hòa tan trong 30 min.
Độ đồng đều đơn vị liều
Đáp ứng yêu cầu của Phụ lục 11.9.
Tạp chất liên quan
Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).
Dung dịch acid phosphoric loãng: Pha loãng 1 ml acid phosphoric (TT) thành 1000 ml bằng nước.
Pha động A: Acetonitril – dung dịch acid phosphoric loãng (45 : 55).
Pha động B: Acetonitril – dung dịch acid phosphoric loãng (90 : 10).
Dung dịch C: Hòa tan 1,4 g kali dihydrophosphat (TT) trong nước và thêm nước vừa đủ 1000 ml, điều chỉnh đến pH 7,0 bằng dung dịch amoniac loãng (TT).
Dung môi pha mẫu: Acetonitril – dung dịch C (60 : 40).
Dung dịch thử: Dung dịch có nồng độ simvastatin khoảng 1,5 mg/ml, được chuẩn bị như sau: Cân chính xác một lượng bột viên (được trộn đều từ ít nhất 20 viên) vào một bình định mức dung tích thích hợp. Thêm dung môi pha mẫu đến khoảng 60 % thể tích bình, siêu âm 5 min (thỉnh thoảng lắc xoay tròn để tránh tạo bọt) với yên ở đáy bình. Thêm dung môi pha mẫu đến vạch, lắc đều và lọc qua màng lọc 0,45 μm, bỏ vài mililit dịch lọc đầu.
Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan simvastatin chuẩn và tenivastatin calci chuẩn trong dung môi pha mẫu để thu được dung dịch có nồng độ simvastatin 7,5 μg/ml và tenivastatin 15 μg/ml.
Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan simvastatin chuẩn và lovastatin chuẩn trong dung môi pha mẫu để thu được dung dịch có nồng độ simvastatin 0,02 mg/ml và lovastatin 0,02 mg/ml.
Điều kiện sắc ký:
Cột kích thước (15 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 μm).
Nhiệt độ cột: 30 °C.
Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 238 nm.
Tốc độ dòng: 2,0 ml/min.
Thể tích tiêm: 20 μl.
Nhiệt độ buồng tiêm mẫu: 10 °C.
Cách tiến hành:
Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau:
| Thời gian (min) | Pha động A (% tt/tt) | Pha động B (% tt/tt) |
| 0 | 100 | 0 |
| 38 | 100 | 0 |
| 40 | 65 | 35 |
| 50 | 65 | 35 |
| 70 | 0 | 100 |
| 90 | 0 | 100 |
| 92 | 100 | 0 |
| 100 | 100 | 0 |
Tiến hành sắc ký dung dịch thử với thời gian gấp ít nhất 3 lần thời gian lưu của simvastatin.
Thời gian lưu tương đối so với simvastatin: Tenivastatin khoảng 0,43; lovastatin khoảng 0,63; epilovastatin khoảng 0,66; methylen simvastatin khoảng 0,80; tenivastatin methyl ester khoảng 1,14; acetyl simvastatin khoảng 1,54; anhydro simvastatin khoảng 1,59; tạp chất D của simvastatin khoảng 2,30.
Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2), độ phân giải giữa pic simvastatin và pic lovastatin ít nhất là 2,0.
và pic lovastatin không nhỏ hơn 8,0; trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1), hệ số đối xứng của pic simvastatin không lớn hơn 1,5.
Tính hàm lượng tenivastatin trong chế phẩm dựa vào diện tích pic tenivastatin thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch đối chiếu (1) và hàm lượng tenivastatin trong tenivastatin calci chuẩn.
Tính hàm lượng tạp đơn khác, nếu có, trong chế phẩm dựa vào diện tích các pic tạp chất thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, diện tích pic simvastatin thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) và hàm lượng của simvastatin chuẩn.
Giới hạn:
Tenivastatin (tạp chất A): Không được quá 1,0 %.
Tạp đơn khác (trừ các tạp chất định danh nêu trên): Không được quá 0,5 %.
Tổng tạp chất: Không được quá 2,0 %.
Các tạp chất sau đây là các tạp chất xuất hiện trong quá trình tổng hợp, đã được kiểm soát ở dược chất và không phải báo cáo hoặc tính vào tổng tạp chất để đánh giá đối với thành phẩm: Lovastatin (tạp chất E), epilovastatin (tạp chất F), methylen simvastatin (tạp chất G), tenivastatin methyl ester, acetyl simvastatin (tạp chất B), anhydro simvastatin (tạp chất C), tạp chất D.
Ghi chú:
Tenivastatin methyl ester: Methyl(3R,5R)-7-{(1S,2S,6R,8S,8aR)-8-[(2,2-dimethylbutanoyl)oxy]-2,6-dimethyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl}-3,5-dihydroxyheptanoat.
Định lượng
Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).
Dung dịch đệm: Hòa tan 4,4 g natri dihydrophosphat (TT) trong 900 ml nước, điều chỉnh đến pH 4,5 bằng acid phosphoric (TT) hoặc bằng dung dịch natri hydroxyd 10 M (TT), thêm nước vừa đủ 1000 ml và lắc đều.
Pha động: Acetonitril – dung dịch đệm (65 : 35). Điều chỉnh tỉ lệ nếu cần.
Dung dịch A: Thêm 3,0 ml acid acetic băng (TT) vào 900 ml nước, điều chỉnh đến pH 4,0 bằng dung dịch natri hydroxyd 5 M (TT), thêm nước vừa đủ 1000 ml và lắc đều.
Dung môi pha mẫu: Acetonitril – dung dịch A (8 : 2).
Dung dịch chuẩn: Hòa tan simvastatin chuẩn trong dung môi pha mẫu để được dung dịch có nồng độ chính xác khoảng 0,1 mg/ml.
Dung dịch thử: Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình viên và nghiền thành bột mịn. Cân chính xác một lượng bột viên tương ứng với khoảng 100 mg simvastatin vào bình định mức 1000 ml, thêm 700 ml dung môi pha mẫu, siêu âm trong 10 min (thỉnh thoảng lắc xoay tròn để tránh đọng bột viên ở đáy bình), để nguội đến nhiệt độ phòng. Thêm dung môi pha mẫu đến vạch, lắc đều và lọc.
Điều kiện sắc ký:
Cột kích thước (25 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 μm).
Nhiệt độ cột: 45 °C.
Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 238 nm. Sử dụng detector diode array trong khoảng bước sóng từ 190 nm đến 300 nm cho Định tính B.
Tốc độ dòng: 1,5 ml/min.
Thể tích tiêm: 10 μl.
Cách tiến hành:
Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn, hệ số đối xứng của pic simvastatin không lớn hơn 2,0 và độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic simvastatin thu được từ 6 lần tiêm lặp lại không lớn hơn 2,0 %.
Tiến hành sắc ký lần lượt dung dịch chuẩn và dung dịch thử.
Tính hàm lượng simvastatin, C25H38O5, trong chế phẩm dựa vào diện tích pic thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng của C25H38O5 trong simvastatin chuẩn.
Bảo quản
Trong đồ đựng kín, tránh ánh sáng.
Loại thuốc
Chống tăng lipid máu.
Hàm lượng thường dùng
10 mg, 20 mg, 40 mg.
Tài liệu tham khảo
1. Dược Điển Việt Nam 6 – phiên bản mới nhất của Dược Điển Việt Nam do Bộ Y tế ban hành theo quyết định số 3960/QĐ-BYT ngày 26/12/2025. Trang 1064-1066, tải PDF tại đây.