VIÊN NÉN PERINDOPRIL tert-BUTYLAMIN
Viên nén perindopril erbumin
Là viên nén chứa perindopril tert-butylamin.
Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu trong chuyên luận “Thuốc viên nén” (Phụ lục 1.20) và các yêu cầu sau đây:
Hàm lượng perindopril tert-butylamin, C19H32N2O5.C4H11N, từ 90,0% đến 110,0% so với lượng ghi trên nhãn.
Định tính
A. Lấy một lượng bột viên đã nghiền mịn tương ứng với khoảng 50 mg perindopril tert-butylamin, thêm 10 ml dicloromethan (TT), siêu âm khoảng 2 min để hòa tan và ly tâm trong 5 min. Gạn lấy dịch trong và lọc, chiết dịch lọc với 10 ml nước. Để yên tách lớp, gạn lấy lớp nước ở trên và rửa bằng hexan (TT) 2 lần, mỗi lần 10 ml. Bay hơi lớp nước trên cách thủy đến khô và sấy cắn ở 60 °C dưới áp suất không quá 0,7 kPa, chú ý không để nhiệt độ bay hơi và sấy lên cao quá. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của cắn thu được phải phù hợp với phổ hồng ngoại của perindopril tert-butylamin chuẩn.
B. Trong phần Định lượng, thời gian lưu của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải tương ứng với thời gian lưu của pic perindopril tert-butylamin trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn.
Độ hòa tan (Phụ lục 11.4)
Thiết bị: Kiểu cánh khuấy.
Môi trường hòa tan: 500 ml dung dịch acid hydrocloric 0,05 M (TT).
Tốc độ quay: 50 r/min.
Thời gian: 45 min.
Cách tiến hành:
Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3) như mô tả ở mục Định lượng, thể tích tiêm là 50 µl.
Dung dịch thử: Sau thời gian hòa tan quy định, lấy một phần dịch hòa tan và lọc. Pha loãng dịch lọc, nếu cần, với dung dịch acid hydrocloric 0,05 M (TT) để được dung dịch có nồng độ perindopril tert-butylamin 0,004 mg/ml.
Dung dịch chuẩn: Cân chính xác khoảng 20,0 mg perindopril tert-butylamin chuẩn vào bình định mức 250 ml. Thêm khoảng 150 ml dung dịch acid hydrocloric 0,05 М (ТТ), siêu âm để hòa tan và thêm cùng dung môi đến vạch, lắc đều. Pha loãng 5,0 ml dung dịch thu được thành 100,0 ml bằng dung dịch acid hydrocloric 0,05 M (TT).
Yêu cầu: Không ít hơn 75% (Q) lượng perindopril tert-butylamin, C19H32N2O5.C4H11N so với lượng ghi trên nhãn được hòa tan trong 45 min.
Độ đồng đều đơn vị liều
Phải đáp ứng yêu cầu của Phụ lục 11.9.
Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3) với pha động, điều kiện sắc ký, dung dịch chuẩn và cách tiến hành như mô tả ở mục Định lượng.
Dung dịch thử: Lấy 1 viên, nghiền thành bột mịn rồi chuyển vào bình định mức 50 ml, thêm 40 ml pha động, siêu âm để hòa tan. Thêm pha động đến vạch, lắc đều và lọc. Pha loãng, nếu cần, với pha động để được dung dịch có nồng độ perindopril tert-butylamin 0,04 mg/ml.
Tạp chất liên quan
Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).
Pha động A: Nước được điều chỉnh pH đến 2,5 bằng hỗn hợp đồng thể tích acid percloric (TT) và nước.
Pha động B: Dung dịch acid percloric 0,03% (tt/tt) trong acetonitril (TT).
Dung dịch thử: Cân chính xác một lượng bột thuốc tương ứng với 16 mg perindopril tert-butylamin vào bình định mức 10 ml, thêm 7 ml pha động A và siêu âm 5 min. Thêm pha động A đến vạch, lắc đều và lọc.
Dung dịch đối chiếu (1): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 200,0 ml bằng pha động A.
Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 1,6 mg perindopril chuẩn dùng để định tính pic (chuẩn perindopril có chứa các tạp chất B, E, F, H và K) trong 1 ml pha động A.
Dung dịch đối chiếu (3): Hòa tan 1 mg tạp chất chuẩn của perindopril (chuẩn perindopril có chứa các tạp chất C và D) trong 10 ml pha động A.
Dung dịch đối chiếu (4): Pha loãng 2,0 ml dung dịch đối chiếu (1) thành 10,0 ml bằng pha động A.
Điều kiện sắc ký:
Cột kích thước (15 cm × 4,0 mm) được nhồi pha tĩnh B (5 µm) (Cột Inertsil C8 là phù hợp).
Nhiệt độ cột: 60 °C.
Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 215 nm.
Tốc độ dòng: 1,0 ml/min.
Thể tích tiêm: 20 μl.
Cách tiến hành:
Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau:
| Thời gian (min) | Pha động A (% tt/tt) | Pha động B (% tt/tt) |
| 0 – (5 – t) | 95 | 5 |
| (5 – t) – (60 – t) | 95→40 | 5→60 |
| (60 – t) – (65 – t) | 40→95 | 60→5 |
Giai đoạn đẳng dòng mô tả ở đây áp dụng cho hệ thống sắc ký có thể tích lưu trú (D) là 2 ml. Nếu D khác 2 ml, điều chỉnh thời gian gradient theo giá trị t được tính bằng công thức sau:
t = (D – 2)/F
Trong đó: F là tốc độ dòng.
Tiến hành sắc ký với dung dịch thử và các dung dịch đối chiếu.
Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo perindopril chuẩn dùng để định tính pic và sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (2) để xác định các pic tạp chất B, E, F, H và K. Thời gian lưu tương đối so với perindopril (thời gian lưu khoảng 25 min): Tạp chất B khoảng 0,68; tạp chất K khoảng 0,72; tạp chất E khoảng 1,2; tạp chất F khoảng 1,6; tạp chất H khoảng 1,8 (tạp H có thể rửa giải ra 1 hoặc 2 pic).
Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo tạp chất chuẩn của perindopril (chuẩn perindopril có chứa các tạp chất C và D) và sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (3) để xác định các pic tạp chất C và D. Thời gian lưu tương đối so với perindopril (thời gian lưu khoảng 25 min): Tạp chất C khoảng 1,25; tạp chất D khoảng 1,3.
Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (2) phải giống với sắc ký đồ cung cấp kèm theo perindopril chuẩn dùng để định tính pic. Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2), tỷ số đỉnh – hõm (Hp/Hv) ít nhất là 3, trong đó Hp là chiều cao của đỉnh pic tạp chất B so với đường nền và Hv là chiều cao của đáy hõm phân tách pic tạp chất B và tạp chất K so với đường nền.
Giới hạn: Trên sắc ký đồ của dung dịch thử:
Tạp chất B và F: Diện tích của pic tương ứng với mỗi tạp chất B hoặc F không được lớn hơn 3 lần diện tích của pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (1,5%).
Tạp chất C và D: Diện tích của pic tương ứng với mỗi tạp chất C hoặc D không được lớn hơn 1,2 lần diện tích của pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,6%).
Tạp chất E: Diện tích của pic tương ứng với tạp chất E không được lớn hơn 0,8 lần diện tích của pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,4%).
Tạp đơn khác: Diện tích của mỗi tạp chất không được lớn hơn 0,5 lần diện tích của pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,25%).
Tổng diện tích của tất cả các pic tạp chất, trừ các pic tương ứng với tạp chất B, C, D, E và F, không được lớn hơn 2 lần diện tích của pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (1,0%).
Bỏ qua các pic có diện tích nhỏ hơn hoặc bằng diện tích của pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (4) (0,1%).
Định lượng
Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).
Pha động: Acetonitril – nước được điều chỉnh pH đến 2,0 bằng hỗn hợp đồng thể tích acid percloric và nước (34 : 66).
Dung dịch chuẩn: Cân chính xác khoảng 20,0 mg perindopril tert-butylamin chuẩn vào bình định mức 100 ml. Thêm 70 ml pha động, siêu âm để hòa tan, để nguội và thêm pha động đến vạch, lắc đều. Pha loãng 10,0 ml dung dịch thu được thành 50,0 ml bằng pha động.
Dung dịch thử: Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình viên và nghiền thành bột mịn. Cân chính xác một lượng bột viên tương ứng với khoảng 20 mg perindopril tert-butylamin vào bình định mức 100 ml, thêm 70 ml pha động và siêu âm 20 min. Để nguội, thêm pha động đến vạch, lắc đều và lọc. Pha loãng 10,0 ml dịch lọc thu được thành 50,0 ml bằng pha động.
Điều kiện sắc ký:
Cột kích thước (15 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 μm).
Nhiệt độ cột: 40 °C.
Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 215 nm.
Tốc độ dòng: 2 ml/min.
Thể tích tiêm: 20 μl.
Cách tiến hành:
Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn, độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic perindopril tert-butylamin thu được từ 6 lần tiêm lặp lại không lớn hơn 2,0%; hệ số đối xứng của pic perindopril tert-butylamin không lớn hơn 2,0.
Tiến hành sắc ký lần lượt dung dịch chuẩn và dung dịch thử.
Tính hàm lượng perindopril tert-butylamin, C19H32N2O5.C4H11N, trong chế phẩm dựa vào diện tích pic perindopril tert-butylamin thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng của C19H32N2O5.C4H11N trong perindopril tert-butylamin chuẩn.
Bảo quản
Trong đồ đựng kín, ở nhiệt độ phòng.
Loại thuốc
Điều trị tăng huyết áp.
Hàm lượng thường dùng
2 mg, 4 mg và 8 mg.
Tài liệu tham khảo
1. Dược Điển Việt Nam 6 – phiên bản mới nhất của Dược Điển Việt Nam do Bộ Y tế ban hành theo quyết định số 3960/QĐ-BYT ngày 26/12/2025. Trang 910-912, tải PDF tại đây.