SULTAMICILIN TOSILAT DIHYDRAT
Sultamicilin tosilat dihydrat là 4-methylbenzensulfonat của methylen (2S,5R,6R)-6-[[(2R)-aminophenyl-acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat(2S,5R)-3,3-dimethyl-4,4,7-trioxo-4λ6-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat dihydrat, phải chứa từ 95,0 % đến 102,0 % C32H38N4O12S3, tính theo chế phẩm khan.
Sản phẩm được bán tổng từ một sản phẩm lên men.
Tính chất
Bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng. Thực tế không tan trong nước, hơi tan trong ethanol 96%.
Định tính
Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của sultamicilin tosilat chuẩn.
Góc quay cực riêng
Từ +178° đến +195°, tính theo chế phẩm khan (Phụ lục 6.4).
Hòa tan 1,000 g chế phẩm trong dimethylformamid (TT) và pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi.
Tạp chất liên quan
Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).
Chuẩn bị các dung dịch này ngay trước khi dùng hoặc bảo quản các dung dịch này không quá 6 h ở nhiệt độ từ 2 °C đến 8 °C.
Pha động A: Dung dịch natri dihydrophosphat (TT) 4,68 g/l được điều chỉnh đến pH 3,0 bằng acid phosphoric (TT).
Pha động B: Acetonitril (TT).
Dung dịch A: Methanol (TT) – acetonitril (TT) (20 : 80).
Dung dịch B: Hòa tan 1,56 g natri dihydrophosphat (TT) trong 900 ml nước. Thêm 7,0 ml acid phosphoric (TT) và pha loãng thành 1000 ml bằng nước.
Dung dịch mẫu trắng: Dung dịch B – dung dịch A (30 : 70).
Dung dịch thử: Hòa tan 70,0 mg chế phẩm trong 35 ml dung dịch A và siêu âm khoảng 1 min. Thêm 13 ml dung dịch B, trộn đều và siêu âm khoảng 1 min. Pha loãng dung dịch thu được thành 50,0 ml bằng dung dịch B và trộn đều.
Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 70,0 mg sultamicilin tosilat chuẩn trong 35 ml dung dịch A và siêu âm khoảng 1 min. Thêm 13 ml dung dịch B, trộn đều và siêu âm khoảng 1 min. Pha loãng dung dịch thu được thành 50,0 ml bằng dung dịch B và trộn đều.
Dung dịch đối chiếu (2): Phân tán 15 mg chế phẩm trong 20 ml dung dịch natri hydroxyd 0,04 % (TT) và siêu âm khoảng 5 min. Thêm 20 ml dung dịch acid hydrocloric (TT) 0,36 g/l và pha loãng thành 100,0 ml bằng nước.
Dung dịch đối chiếu (3): Hòa tan 0,200 g chế phẩm trong 70,0 ml dung dịch A và siêu âm khoảng 1 min. Thêm 25 ml dung dịch B, trộn đều và siêu âm khoảng 1 min. Pha loãng dung dịch thu được thành 100,0 ml bằng dung dịch B và trộn đều. Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 100,0 ml bằng dung dịch mẫu trắng.
Dung dịch đối chiếu (4): Hòa tan 32,3 mg ampicilin trihydrat chuẩn (tạp chất B) và 7,0 mg sulbactam chuẩn (tạp chất A) trong nước và pha loãng thành 1000 ml với cùng dung môi.
Điều kiện sắc ký:
Cột kích thước (10 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (3,5 µm).
Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 215 nm.
Nhiệt độ cột: 25 °C.
Tốc độ dòng: 1,0 ml/min.
Thể tích tiêm: 5 µl.
Cách tiến hành:
Tiến hành sắc ký với chương trình dung môi như sau:
| Thời gian (min) | Pha động A (% tt/tt) | Pha động B (% tt/tt) | |
| 0 – 15 | 95 → 30 | 5 → 70 | |
| 15 – 16 | 30 | 70 | |
| 16 – 16,5 | 30 → 95 | 70 → 5 | |
| 16,5 – 20 | 95 | 5 |
Cách tiến hành:
Tiến hành sắc ký với dung dịch mẫu trắng, dung dịch thử và dung dịch đối chiếu (2), (3) và (4).
Thời gian lưu tương đối so với sultamicilin (thời gian lưu khoảng 9,3 min): Tạp chất A khoảng 0,41; acid ampicilin peniciloic khoảng 0,47; tosilat khoảng 0,50; tạp chất B khoảng 0,55; tạp chất C khoảng 0,94; tạp chất D khoảng 1,09; tạp chất F khoảng 1,23; tạp chất E khoảng 1,26; tạp chất G khoảng 1,42.
Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2), độ phân giải giữa pic acid ampicilin peniciloic và pic tosilat ít nhất là 2,5 và độ phân giải giữa pic tosilat và pic tạp chất B ít nhất là 2,5.
Giới hạn: Trên sắc ký đồ của dung dịch thử.
Tạp chất B: Diện tích pic tạp chất B không được lớn hơn diện tích pic tương ứng thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (4) (2,0 %).
Tạp chất A: Diện tích pic tạp chất A không được lớn hơn diện tích pic tương ứng thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (4) (0,5 %).
Tạp chất C, D, E, F, G: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn 0,5 lần diện tích pic sultamicilin thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) (0,5 %).
Tạp đơn khác: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn 0,5 lần diện tích pic sultamicilin thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) (0,5 %).
Tổng diện tích pic của tất cả các tạp chất không được lớn hơn 4 lần diện tích pic sultamicilin thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) (4,0 %).
Bỏ qua những pic có diện tích nhỏ hơn hoặc bằng 0,1 lần diện tích pic sultamicilin thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) (0,1 %).
Ghi chú:
Tạp chất A: Acid (2S,5R)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylic 4,4-dioxid (sulbactam).
Tạp chất B: Acid (2S,5R,6R)-6-[[(2R)-amino-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylic (ampicilin).
Tạp chất C: Acid [[(2R)-aminophenylacetyl]amino][(4S)-4-[[[[[(2S,5R)-3,3-dimethyl-4,4,7-trioxo-4λ6-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-yl]carbonyl]oxy]methoxy]carbonyl]-5,5-dimethylthiazolidin-2-yl]acetic (acid peniciloic của sultamicilin).
Tạp chất D: Methylen (2S,5R,6R)-3,3-dimethyl-6-[[(2R)-[(1-methyl-4-oxopentyliden)amino]phenyl-acetyl]amino]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat (2S,5R)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat.
Tạp chất E: Methylen bis[(2S,5R)-3,3-dimethyl-4,4,7-trioxo-4λ6-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat] (sulbactam methylen ester).
Tạp chất F: Methylen (2S,5R,6R)-6-[[(2R)-[[(2S,5R,6R)-6-[[(2R)-aminophenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-yl]carbonyl]amino]phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat (2S,5R)-3,3-dimethyl-4,4,7-trioxo-4λ6-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat (ampicilin sultamicilin amid).
Tạp chất G: Methylen (2S,5R,6R)-6-[[(2R)-[[(2R)-aminophenylacetyl]amino][(4S)-4-[[[[[(2S,5R)-3,3-dimethyl-4,4,7-trioxo-4λ6-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-yl]carbonyl]oxy]methoxy]carbonyl]-5,5-dimethylthiazolidin-2-yl]acetyl]amino]phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat (sultamicilin dimer).
Ethyl acetat
Không được quá 2,0 %.
Phương pháp sắc ký khí tiêm pha hơi (Phụ lục 5.2).
Dung dịch thử: Hòa tan 0,200 g chế phẩm trong 7,0 ml hỗn hợp nước – dimethylformamid (1 : 99).
Dung dịch đối chiếu: Hòa tan 0,200 g ethyl acetat (TT) trong 240 ml hỗn hợp nước – dimethylformamid (1 : 99), sau đó pha loãng thành 250,0 ml với cùng dung môi. Pha loãng 5,0 ml dung dịch thu được thành 7,0 ml với hỗn hợp nước – dimethylformamid (1 : 99).
Đậy ngay các lọ bằng nút cao su kín có phủ polytetrafluoroethylen và kẹp nắp nhôm bảo vệ. Lắc để thu được dung dịch đồng nhất.
Điều kiện sắc ký:
Cột silica nung chảy kích thước (50 m × 0,32 mm) phủ lớp pha tĩnh poly(dimethyl)siloxan dày 1,8 μm hoặc 3,0 μm.
Khí mang: Heli dùng cho sắc ký khí.
Detector ion hóa ngọn lửa.
Vận tốc tuyến tính: 35 cm/s.
Tỉ lệ chia dòng: 1 : 5.
Điều kiện tiêm pha hơi:
Nhiệt độ cân bằng: 105 °C.
Thời gian cân bằng: 45 min.
Nhiệt độ đường dẫn mẫu: 110 °C.
Thời gian điều áp: 30 s.
Chương trình nhiệt độ:
| Thời gian (min) | Nhiệt độ (°C) | |
| Cột | 0 – 6 | 70 |
| 6 – 16 | 70 → 220 | |
| 16 – 18 | 220 | |
| Buồng tiêm | 140 | |
| Detector | 250 |
Thể tích tiêm: 1 ml.
Thời gian lưu tương đối so với dimethylformamid (thời gian lưu khoảng 14 min): Ethyl acetat khoảng 0,7.
Kim loại nặng
Không được quá 20 phần triệu (Phụ lục 9.4.8).
Dung dịch thử: Hòa tan 2,0 g chế phẩm trong hỗn hợp methanol – acetonitril (40 : 60) và pha loãng thành 20,0 ml với cùng hỗn hợp dung môi. Lấy 12 ml tiến hành thử theo phương pháp 2. Dùng dung dịch chì mẫu 2 phần triệu Pb để chuẩn bị mẫu đối chiếu.
Dung dịch chì mẫu 2 phần triệu Pb được pha từ dung dịch chì mẫu 100 phần triệu Pb (TT) bằng hỗn hợp methanol – acetonitril (40 : 60).
Nước
Từ 4,0 % đến 6,0 % (Phụ lục 10.3).
Dùng 0,200 g chế phẩm.
Tro sulfat
Không được quá 0,2 % (Phụ lục 9.9, phương pháp 2).
Dùng 1,0 g chế phẩm.
Định lượng
Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).
Tiến hành như mô tả trong phần Tạp chất liên quan với những thay đổi sau:
Tiến hành sắc ký với dung dịch thử và dung dịch đối chiếu (1).
Tính hàm lượng phần trăm của sultamicilin tosilat trong chế phẩm dựa vào diện tích pic thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch đối chiếu (1) và hàm lượng của C32H38N4O12S3 trong sultamicilin tosilat chuẩn.
Bảo quản
Trong bao bì kín.
Loại thuốc
Thuốc ức chế enzym beta-lactamase.
Chế phẩm
Viên nén, nang, bột pha hỗn dịch.
Tài liệu tham khảo
1. Dược Điển Việt Nam 6 – phiên bản mới nhất của Dược Điển Việt Nam do Bộ Y tế ban hành theo quyết định số 3960/QĐ-BYT ngày 26/12/2025. Trang 1105-1107, tải PDF tại đây.