SULBACTAM NATRI
Sulbactam natri là natri (2S,5R)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat 4,4-dioxyd, được tạo tổng hợp từ một sản phẩm lên men, phải chứa từ 97,0 % đến 102,0 % C8H10NNaO5S, tính theo chế phẩm khan.
Tính chất
Bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng, hút ẩm. Dễ tan trong nước, hơi tan trong ethyl acetat, rất khó tan trong ethanol 96 %. Dễ tan trong acid loãng.
Định tính
A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hồng ngoại đối chiếu của sulbactam natri hoặc phổ hồng ngoại của sulbactam natri chuẩn.
B. Chế phẩm phải cho phản ứng định tính (A) của ion natri (Phụ lục 8.1).
Độ trong của dung dịch
Hòa tan 2,0 g chế phẩm trong nước và pha loãng thành 20 ml với cùng dung môi. Dung dịch thu được phải trong (Phụ lục 9.2).
Độ hấp thụ ánh sáng
Hòa tan 1,0 g chế phẩm trong nước và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi. Đo độ hấp thụ (Phụ lục 4.1) của dung dịch thu được ở bước sóng 430 nm. Độ hấp thụ đo được không được lớn hơn 0,10.
pH
Hòa tan 1,0 g chế phẩm trong nước không có carbon dioxyd (TT) và pha loãng thành 20 ml với cùng dung môi, dung dịch thu được có pH từ 4,5 đến 7,2 (Phụ lục 6.2). Với chế phẩm vô khuẩn, pH của dung dịch thu được phải từ 5,2 đến 7,2.
Góc quay cực riêng
Từ +219° đến +233°, tính theo chế phẩm khan (Phụ lục 6.4).
Hòa tan 0,500 g chế phẩm trong nước, pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi.
Tạp chất liên quan
Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).
Pha động A: Điều chỉnh pH dung dịch kali dihydrophosphat (TT) 5,44 g/l tới pH 4,0 bằng dung dịch acid phosphoric 10 % (TT).
Pha động B: Pha động A – acetonitril dùng trong phương pháp sắc ký (40 : 60).
Dung dịch A: Điều chỉnh pH dung dịch kali dihydrophosphat (TT) 2,72 g/l tới pH 4,0 bằng dung dịch acid phosphoric 10 % (TT).
Dung dịch B: Pha loãng 2 ml acetonitril dùng trong phương pháp sắc ký (TT) thành 100,0 ml bằng dung dịch A.
Dung dịch thử: Phân tán 77,0 mg chế phẩm trong 2 ml acetonitril dùng trong phương pháp sắc ký (TT) và lắc siêu âm trong khoảng 5 min. Pha loãng thành 100,0 ml với dung dịch A.
Dung dịch đối chiếu (1): Phân tán 70,0 mg sulbactam chuẩn trong 2 ml acetonitril dùng trong phương pháp sắc ký (TT) và lắc siêu âm trong khoảng 5 min. Pha loãng thành 100,0 ml với dung dịch A.
Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 1,0 ml dung dịch đối chiếu (1) thành 100,0 ml với dung dịch B. Pha loãng 1,0 ml dung dịch này thành 10,0 ml với dung dịch B.
Dung dịch đối chiếu (3): Hòa tan 15,0 mg acid 6-aminopenicilanic (tạp chất B) trong dung dịch A và pha loãng thành 50,0 ml với dung dịch A.
Dung dịch phân giải: Trộn 1 ml dung dịch đối chiếu (1) với 1 ml dung dịch đối chiếu (3) rồi pha loãng thành 25 ml với dung dịch B.
Dung dịch đối chiếu (4): Hòa tan 8 mg sulbactam chuẩn dùng để định tính pic (có chứa các tạp chất A, C, D, E và F) trong 1 ml acetonitril dùng trong phương pháp sắc ký (TT), lắc siêu âm trong khoảng 5 min và pha loãng thành 10 ml với dung dịch B.
Điều kiện sắc ký:
Cột kích thước (10 cm × 4 mm) được nhồi pha tĩnh end-capped octadecylsilyl silica gel dùng cho sắc ký (3,0 µm).
Nhiệt độ cột: 40 °C.
Detector quang phổ tử ngoại đặt tại bước sóng 215 nm.
Tốc độ dòng: 1,0 ml/min.
Thể tích tiêm: 20 µl.
Cách tiến hành:
Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau:
| Thời gian (min) | Pha động A (% tt/tt) | Pha động B (% tt/tt) |
| 0 – 2,0 | 98 | 2 |
| 2,0 – 9,5 | 98 → 50 | 2 → 50 |
| 9,5 – 12,0 | 50 | 50 |
Tiến hành sắc ký các dung dịch thử, dung dịch B, dung dịch đối chiếu (2), dung dịch phân giải và dung dịch đối chiếu (4).
Cách tiến hành:
Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo sulbactam chuẩn dùng để định tính pic và sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (4) để xác định các pic tạp chất A, C, D, E và F.
Sử dụng sắc ký đồ thu được của dung dịch phân giải để xác định pic của tạp chất B.
Thời gian lưu tương đối của các pic tạp so với sulbactam (thời gian lưu khoảng 3 min) như sau: tạp chất A khoảng 0,4; tạp chất B khoảng 0,7; tạp chất C khoảng 2,3; tạp chất D khoảng 3,1; tạp chất E khoảng 3,3; tạp chất F khoảng 3,9.
Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch phân giải, độ phân giải giữa tạp chất B (acid 6-aminopenicilanic) và pic sulbactam không nhỏ hơn 5,0.
Để tính hàm lượng mỗi tạp chất, sử dụng nồng độ của sulbactam trong dung dịch đối chiếu (2) và nhân diện tích pic của các tạp chất với hệ số hiệu chỉnh tương ứng:
tạp chất A là 0,6; tạp chất B là 0,5; tạp chất D là 0,5; tạp chất F là 0,6.
Giới hạn:
Tạp chất A: Không được quá 0,5 %.
Tạp chất B, D, F: Với mỗi tạp chất, không được quá 0,1 %.
Tạp chất C, E: Với mỗi tạp chất, không được quá 0,2 %.
Tạp đơn khác: Với mỗi tạp chất, không được quá 0,10 %.
Tổng tạp chất: Không được quá 1,0 %.
Bỏ qua các tạp chất có hàm lượng nhỏ hơn hoặc bằng 0,05 %.
Ghi chú:
Tạp chất A: Acid (2S)-2-amino-3-methyl-3-sulfinobutanoic.
Tạp chất B: Acid (2S,5R,6R)-6-amino-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylic (acid 6-aminopenicilanic).
Tạp chất C: Acid (2S,5R,6R)-6-bromo-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylic 4,4-dioxyd (acid 6-bromopenicilanic sulfon).
Tạp chất D: Acid (2S,5R,6R)-6-bromo-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylic (acid 6-bromopenicilanic).
Tạp chất E: Acid (2S,5R)-6,6-dibromo-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylic 4,4-dioxyd (acid 6,6-dibromopenicilanic sulfon).
Tạp chất F: Acid (2S,5R)-6,6-dibromo-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylic (acid 6,6-dibromopenicilanic).
Acid 2-ethylhexanoic
Không được quá 0,5 % (Phụ lục 10.17).
Nước
Không được quá 1,0 % (Phụ lục 10.3).
Dùng 1,00 g chế phẩm.
Nội độc tố vi khuẩn
Không được quá 0,17 EU/mg (Phụ lục 13.2, phương pháp tạo gel).
Nếu chế phẩm được dùng để sản xuất thuốc tiêm mà không có quy trình thích hợp để loại bỏ nội độc tố vi khuẩn thì phải đáp ứng phép thử này.
Định lượng
Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).
Pha động, điều kiện sắc ký, chuẩn bị các dung dịch như mô tả trong phần Tạp chất liên quan.
Cách tiến hành:
Tiến hành sắc ký dung dịch thử và dung dịch đối chiếu (1).
Tính hàm lượng sulbactam, C8H11NO5S, dựa vào diện tích pic thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch đối chiếu (1) và hàm lượng C8H11NO5S trong sulbactam chuẩn.
Hàm lượng phần trăm sulbactam natri, C8H10NNaO5S, có trong chế phẩm bằng hàm lượng sulbactam nhân với 1,094.
Bảo quản
Trong đồ đựng kín. Nếu chế phẩm vô khuẩn, bảo quản trong đồ đựng tiệt trùng, kín, tránh nhiễm khuẩn.
Loại thuốc
Kháng sinh nhóm beta-lactam.
Chế phẩm
Bột pha tiêm.
Tài liệu tham khảo
1. Dược Điển Việt Nam 6 – phiên bản mới nhất của Dược Điển Việt Nam do Bộ Y tế ban hành theo quyết định số 3960/QĐ-BYT ngày 26/12/2025. Trang 1087-1088, tải PDF tại đây.