SIMVASTATIN
Simvastatin là (1S,3R,7S,8S,8aR)-8-[2-[(2R,4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydro-2H-pyran-2-yl]ethyl]-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl 2,2-dimethylbutanoat, phải chứa từ 97,0 % đến 102,0 % C25H38O5, tính theo chế phẩm đã làm khô.
Tính chất
Bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng.
Thực tế không tan trong nước, rất tan trong methylen clorid, dễ tan trong ethanol 96 %.
Định tính
A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của simvastatin chuẩn.
B. Chế phẩm phải đáp ứng phép thử Góc quay cực riêng.
Độ trong và màu sắc của dung dịch
Dung dịch S: Hòa tan 0,20 g chế phẩm trong methanol (TT) và pha loãng thành 20,0 ml với cùng dung môi.
Dung dịch S phải trong (Phụ lục 9.2) và không được đậm màu hơn dung dịch màu mẫu VN7 (Phụ lục 9.3, phương pháp 2).
Góc quay cực riêng
Từ +285° đến +300°, tính theo chế phẩm đã làm khô (Phụ lục 6.4).
Hòa tan 0,125 g chế phẩm trong acetonitril (TT) và pha loãng thành 25,0 ml với cùng dung môi.
Tạp chất liên quan
Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3). Chuẩn bị các dung dịch ngay trước khi sử dụng.
Dung môi pha mẫu: Dung dịch kali dihydrophosphat 0,14 % được điều chỉnh đến pH 4,0 bằng acid phosphoric – acetonitril (40 : 60). Lọc.
Pha động A: Acetonitril – dung dịch acid phosphoric 0,1 % (tt/tt) (50 : 50).
Pha động B: Dung dịch acid phosphoric (TT) 0,1 % (tt/tt) trong acetonitril (TT).
Dung dịch thử: Hòa tan 75,0 mg chế phẩm trong dung môi pha mẫu và pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi.
Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 1,0 mg simvastatin chuẩn và 1,0 mg lovastatin chuẩn (tạp chất E) trong dung môi pha mẫu và pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi.
Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 0,5 ml dung dịch thử thành 100,0 ml với dung môi pha mẫu.
Dung dịch đối chiếu (3): Hòa tan 75,0 mg simvastatin chuẩn trong dung môi pha mẫu và pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi.
Dung dịch đối chiếu (4): Hòa tan 5 mg simvastatin chuẩn dùng để định tính pic (chứa tạp chất A, B, C, D, E, F và G) trong 5,0 ml dung môi pha mẫu.
Điều kiện sắc ký:
Cột kích thước (33 mm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh end-capped octadecylsilyl silica gel dùng cho sắc ký (3 µm).
Detector quang phổ tử ngoại tại bước sóng 238 nm.
Tốc độ dòng: 3,0 ml/min.
Thể tích tiêm: 5 µl.
Cách tiến hành:
Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau:
| Thời gian (min) | Pha động A (% tt/tt) |
Pha động B (% tt/tt) |
|
| 0 – 4,5 | 100 | 0 | |
| 4,5 – 4,6 | 100 → 95 | 0 → 5 | |
| 4,6 – 8,0 | 95 → 25 | 5 → 75 | |
| 8,0 – 11,5 | 25 | 75 |
Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo simvastatin chuẩn dùng để định tính pic và sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (4) để xác định các pic tạp chất A, B, C, D, E + F và G.
Thời gian lưu tương đối so với pic simvastatin (thời gian lưu khoảng 2,6 min) của pic tạp chất A khoảng 0,5; tạp chất E + F khoảng 0,6; tạp chất G khoảng 0,8; tạp chất B và C khoảng 2,4; tạp chất D khoảng 3,8.
Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống sắc ký: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1), độ phân giải giữa pic tạp chất E và pic simvastatin ít nhất là 4,0.
Giới hạn:
Tổng tạp chất E và F: Tổng diện tích của tạp chất E và tạp chất F không được lớn hơn 2 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (1,0 %).
Tổng tạp chất B và C: Tổng diện tích của tạp chất B và tạp chất C không được lớn hơn 1,6 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,8 %).
Tạp chất A, D, G: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn 0,8 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,4 %).
Tạp đơn khác: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn 0,2 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,10 %).
Tổng tạp trừ tạp chất E và F: Tổng diện tích của tất cả các pic tạp chất trừ tạp chất E và F không được lớn hơn 2 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (1,0 %).
Bỏ qua tất cả các pic có diện tích nhỏ hơn hoặc bằng 0,1 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,05 %).
Ghi chú:
Tạp chất A: Acid (3R,5R)-7-{[(1S,2S,6R,8S,8aR)-8-[(2,2-dimethylbutanoyl)oxy]-2,6-dimethyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]-3,5-dihydroxyeptanoic (tenivastatin).
Tạp chất B: Di(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-(acetyloxy)-6-oxotetrahydro-2H-pyran-2-yl]ethyl}-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl 2,2-dimethylbutanoat.
Tạp chất C: (1S,3R,7S,8S,8aR)-3,7-dimethyl-8-[2-[(2R)-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]ethyl]-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl 2,2-dimethylbutanoat.
Tạp chất D: (2R,4R)-2-[2-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-8-[(2,2-dimethylbutanoyl)oxy]-2,6-dimethyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]ethyl]-6-oxotetrahydro-2H-pyran-4-yl (3R,5R)-7-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-8-[(2,2-dimethylbutanoyl)oxy]-2,6-dimethyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoat.
Tạp chất E: Lovastatin.
Tạp chất F: (1S,3R,7S,8S,8aR)-8-[2-[(2R,4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydro-2H-pyran-2-yl]ethyl]-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl (2R)-2-methylbutanoat (epilovastatin).
Tạp chất G: (1S,3R,7S,8S,8aR)-8-[2-[(2R,4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydro-2H-pyran-2-yl]ethyl]-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl 2,2-dimethylbut-3-enoat.
Kim loại nặng
Không được quá 20 phần triệu (Phụ lục 9.4.8).
Lấy 1,0 g chế phẩm và tiến hành thử theo phương pháp 3.
Lấy 2 ml dung dịch chì mẫu 10 phần triệu Pb (TT) để chuẩn bị mẫu đối chiếu.
Mất khối lượng do làm khô
Không được quá 0,5 % (Phụ lục 9.6).
(1,000 g; chân không; 60 °C; 3 h).
Tro sulfat
Không được quá 0,1 % (Phụ lục 9.9, phương pháp 2).
Dùng 1,0 g chế phẩm.
Định lượng
Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3). Tiến hành với các điều kiện như mô tả ở mục Tạp chất liên quan.
Tiêm dung dịch thử và dung dịch đối chiếu (3).
Tính hàm lượng phần trăm simvastatin, C25H38O5, trong chế phẩm dựa vào diện tích pic simvastatin trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch đối chiếu (3) và hàm lượng C25H38O5 trong simvastatin chuẩn.
Bảo quản
Tránh ánh sáng. Nếu không sử dụng chất chống oxy hóa, bảo quản trong khí nitrogen và trong bao bì kín.
Loại thuốc
Chất ức chế HMG CoA reductase; thuốc điều hòa lipid máu.
Chế phẩm
Viên nén.
Tài liệu tham khảo
1. Dược Điển Việt Nam 6 – phiên bản mới nhất của Dược Điển Việt Nam do Bộ Y tế ban hành theo quyết định số 3960/QĐ-BYT ngày 26/12/2025. Trang 1063-1064, tải PDF tại đây.