LUMEFANTRIN
LUMEFANTRIN
Lumefantrin là (1RS)-2-(dibutylamino)-1-{(9Z)-2,7-dicloro-9-[(4-clorophenyl)methyliden]-9H-fluoren-4-yl}-ethanol, phải chứa từ 98,5% đến 101,0% C30H32CI3NO, tính theo chế phẩm đã làm khô.
Tính chất
Bột kết tinh màu vàng. Thực tế không tan trong nước, tan trong dicloromethan, khó tan trong methanol.
Chảy ở nhiệt độ từ 128 °C đến 132 °C.
Định tính
Có thể chọn một trong hai nhóm định tỉnh sau:
Nhóm I: A.
Nhóm II: B, C.
A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của lumefantrin chuẩn.
B. Phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại (Phụ lục 4.1). Cân chính xác khoảng 20 mg chế phẩm, hòa tan trong 200 ml methanol (TT) bằng cách lắc siêu âm trong vòng 15 min. Để nguội dung dịch tới nhiệt độ phòng, pha loãng dung dịch trên 5 lần bằng methanol (TT). Phổ hấp thụ tử ngoại (Phụ lục 4.1) của dung dịch thu được trong khoảng bước sóng từ 275 nm đến 325 nm cho một hấp thụ cực đại ở bước sóng 302 nm và có độ hấp thụ riêng A (1%, 1 cm) nằm trong khoảng từ 314 đến 348.
C. Phương pháp sắc ký lớp mông (Phụ lục 5.4).
Bản mỏng: Silica gel GF254.
Dung môi khai triển: Ether dầu hỏa (khoảng sôi 40 °C -60 °C) – ethyl acetat – acid acetic băng (40 : 6 : 10).
Dung dịch thử: Dung dịch chế phẩm trong ethyl acetat (TT) có nồng độ 10 mg/ml.
Dung dịch đối chiếu: Dung dịch lumefantrin chuẩn trong ethyl acetat (TT) có nồng độ 10 mg/ml.
Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 10 µl mỗi dung dịch trên. Triển khai sắc ký đến khi dung môi đi được 15 cm. Lấy bản mỏng ra để khô hoàn toàn ngoài không khí hoặc làm khô bằng luồng không khí mát. Quan sát dưới ánh sáng tử ngoại ở bước sóng 254 nm.
Vết chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải giống với vết chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu về vị trí, hình dạng và độ lớn.
Tạp chất liên quan
Có thể chọn phương pháp A hoặc B.
A. Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).
Dung dịch tạo cặp ion: Hòa tan 5,65 g natri l-hexansulfonat (TT) và 2,75 g natri dihydrophosphat (TT) trong khoảng 900 ml nước, điều chỉnh đến pH 2,3 bằng acid phosphoric (TT), pha loãng với nước để tạo thành 1000 ml dung dịch, lọc qua màng lọc 0,5 µm.
Pha động A: Dung dịch tạo cặp ion – nước – acetonitril -l-propanol (20:50:25:5)
Pha động B: Dung dịch tạo cặp ion – nước – acetonitril -l-propanol (20:10:65:5).
Pha động C: Nước – acetonitril-l-propanol (10:10:40).
Dung dịch thử: Dung dịch chế phẩm trong acetonitril (TT) có nồng độ 0,3 mg/ml.
Dung dịch đối chiếu (1): Pha loãng dung dịch thử bằng acetonitril (TT) để thu được dung dịch có nồng độ lumefantrin 0,3 µg/ml.
Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 3 mg lumefantrin chuẩn dùng để kiểm tra tính thích hợp của hệ thống (hỗn hợp có chứa lumefantrin, tạp chất A, B, C của lumefantrin) trong 10 ml acetonitril (TT).
Điều kiện sắc ký:
Cột kích thước (12,5 cm × 4,0 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 μm).
Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 265 nm.
Tốc độ dòng: 2,0 ml/min.
Thể tích tiêm: 20 μι.
Cách tiến hành:
Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau:
| Thời gian
(min) |
Pha động A
(%tt/tt) |
Pha động B
(%tt/tt) |
Pha động C
(%tt/tt) |
Ghi chú |
| 0 – 14 | 25 | 75 | 0 | Đẳng dòng |
| 14 -19 | 25 -> 0 | 75 -> 100 | 0 | Gradient tuyến tính |
| 19 – 20 | 0 | 100 -> 80 | 0 -> 20 | Gradient tuyến tính |
| 20 – 26 | 0 | 80 | 20 | Đẳng dòng |
| 26 – 27 | 0 | 80 -> 30 | 20 -> 70 | Gradient tuyến tính |
| 27 – 50 | 0 | 30 | 70 | Đẳng dòng |
| 50 – 51 | 0 -> 25 | 30 -> 75 | 70 -> 0 | Quay lại tỷ lệ
ban đầu |
| 51 – 56 | 25 | 75 | 0 | Cân bằng cột |
Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống sắc ký: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2), thời gian lưu tương đối so với lumefantrin (thời gian lưu khoảng 10 min): tạp chất A khoảng 0,9, tạp chất B khoảng 4,3 và tạp chất C khoảng 4,6. Phép thử chỉ có giá trị khi tỷ số đỉnh – hõm (Hp/Hv) không được nhỏ hơn 2,0, trong đó Hp, là chiều cao của pic tạp chất A so với đường nên ngoại suy, Hv là chiều cao của đáy hõm tách hai pic tạp chất A và lumefantrin. Nếu cần có thể điều chỉnh tỷ lệ acetonitril trong pha động A hoặc điều chỉnh chương trình dung môi.
Giới hạn: Trên sắc ký đồ của dung dịch thử, diện tích của các pic tạp chất tương ứng với pic tạp chất B hoặc tạp chất C không được lớn hơn ba lần diện tích của pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,3%).
Diện tích của bất kỳ tạp chất nào khác với tạp chất B và tạp chất C không được lớn hơn diện tích của pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,1%).
Tổng diện tích của tất cả các pic khác với pic chính không được lớn hơn 5 lần diện tích của pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,5%).
Bỏ qua các pác tạp chất có diện tích nhỏ hơn hoặc bằng 0,5 lần diện tích của pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,05%) và các pic tương ứng với pic thu được trên sắc ký đồ của mẫu trắng.
Ghi chú:
Tạp chất A: (2RS)-2-(dibutylamino)-2-((92)-2,7-dicloro-9-[(4-clorophenyl)methyliden]-9H-fluoren-4-yl)ethanol.
Tạp chất B: 1,4-bis {2,7-dicloro-9-[(4-clorophenyl)methyliden)-9H-fluoren-4-yl}-3,6-dioxabicyclo[3.1.0]hexan.
Tạp chất C: 2,3′-bis {2,7-dicloro-9-[(4-clorophenyl)methyliden]-9H-fluoren-4-yl}-2,2′-bioxiranyl.
B. Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4).
Bản mỏng: Silica gel GF254.
Dung môi khai triển: Ether dầu hỏa (khoảng sôi 40 °C-60 °C) – ethyl acetat – acid acetic băng (40:6:10).
Dung dịch thử: Dung dịch chế phẩm trong ethyl acetat (TT) có nồng độ 10 mg/ml.
Dung dịch đối chiếu (1): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100 ml bằng ethyl acetat (TT).
Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 3,0 ml dung dịch đổi chiếu (1) thành 100 ml bằng ethyl acetat (TT).
Dung dịch đối chiếu (3): Pha loãng 2,0 ml dung dịch đối chiếu (1) thành 20,0 ml bằng ethyl acetat (TT).
Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 10 µl mỗi dung dịch trên. Triển khai sắc ký đến khi dung môi đi được 15 cm. Lấy bản mỏng ra để khô ngoài không khí hoặc làm khô bằng luồng không khí mát. Quan sát dưới ánh sáng từ ngoại ở bước sóng 254 nm.
Trên sắc ký đồ của dung dịch thử, bất kỳ vết phụ nào không được đậm hơn vết chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đổi chiều (2) (0,3%) và không có quá 2 vết như vậy đậm hơn vết chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đổi chiếu (3) (0,1%).
Kim loại nặng
Không được quá 10 phần triệu (Phụ lục 9.4.8).
Lấy 1,0 g chế phẩm, tiến hành thử theo phương pháp 3. Dùng 1,0 ml dung dịch chì mẫu 10 phần triệu Pb (TT) để chuẩn bị mẫu đối chiếu.
Mất khối lượng do làm khô
Không được quá 0,5% (Phụ lục 9.6).
(1.000 g, 105 °C, 3 giờ).
Tro sunfat
Không được quá 0,1% (Phụ lục 9.9, phương pháp 1). Dùng 1,0 g chế phẩm.
Định lượng
Cân chính xác khoảng 0,45 g chế phẩm, hòa tan trong 50 ml acid acetic băng (TT) bằng cách khuấy trong vòng 15 min, chuẩn độ bằng dung dịch acid percloric 0.1 N (CĐ). Xác định điểm kết thúc bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thế (Phụ lục 10.2).
1 ml dung dịch acid percloric 0,1 N (CĐ) tương đương với 52,89 mg C30H32CI3NO.
Bảo quản
Trong đồ đựng kín.
Loại thuốc
Thuốc điều trị sốt rét.
Chế phẩm
Viên nén kết hợp với artemether.
Tài liệu tham khảo
Dược Điển Việt Nam 6 – phiên bản mới nhất của Dược Điển Việt Nam do Bộ Y tế ban hành theo quyết định số 3960/QĐ-BYT ngày 26/12/2025. Trang 709-710, tải PDF tại đây.