HALOPERIDOL
Haloperidol là 4-[4-4-clorophenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]-1-(4-fluorophenyl)butan-1-on, phải chứa từ 99,0% đến 101,0% C21H23ClFNO2, tính theo chế phẩm đã làm khô.
Tính chất
Bột màu trắng hay gần như trắng. Thực tế không tan trong nước, ít tan trong ethanol 96%, methanol và methylen clorid.
Định tính
Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau:
Nhóm I: A, E.
Nhóm II: B, C, D, E.
A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của haloperidol chuẩn.
B. Điểm chảy từ 150 °C đến 153 °C (Phụ lục 6.7).
C. Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4).
Bản mỏng: Octadecylsilyl silica gel.
Dung môi khai triển: Tetrahydrofuran – methanol – dung dịch natri clorid 5,8% (10 : 45 : 45).
Dung dịch thử: Hòa tan 10 mg chế phẩm trong methanol (TT) và pha loãng thành 10 ml với cùng dung môi.
Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 10 mg haloperidol chuẩn trong methanol (TT) và pha loãng thành 10 ml với cùng dung môi.
Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 10 mg haloperidol chuẩn và 10 mg bromperidol chuẩn trong methanol (TT) và pha loãng thành 10 ml với cùng dung môi.
Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 1 µl mỗi dung dịch trên. Triển khai sắc ký trong bình chưa bão hòa dung môi đến khi dung môi đi được 2/3 chiều dài bản mỏng. Để khô bản mỏng ngoài không khí và kiểm tra dưới ánh sáng tử ngoại tại bước sóng 254 nm. Vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải có cùng vị trí và kích thước như vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1). Phép thử chỉ có giá trị khi sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) cho hai vết riêng biệt cho dù không tách rời nhau hoàn toàn.
D. Hòa tan khoảng 10 mg chế phẩm trong 5 ml ethanol khan (TT). Thêm 0,5 ml dung dịch dinitrobenzen (TT) và 0,5 ml dung dịch kali hydroxyd 2 M trong ethanol (TT). Có màu tím xuất hiện và chuyển sang đỏ nâu sau 20 min.
E. Cho 0,1 g chế phẩm vào chén sứ, thêm 0,5 g natri carbonat khan (TT). Đun nóng trên ngọn lửa trong 10 min. Để nguội. Hòa tan cắn bằng 5 ml dung dịch acid nitric loãng (TT) và lọc. Hòa loãng 1 ml dịch lọc bằng 1 ml nước. Dung dịch thu được cho phản ứng định tính (A) của ion clorid (Phụ lục 8.1).
Độ trong và màu sắc của dung dịch
Hòa tan 0,2 g chế phẩm trong 20 ml dung dịch acid lactic (TT) 1,0% (tt/tt) trong nước.
Dung dịch thu được phải trong (Phụ lục 9.2) và màu không được đậm hơn màu mẫu V7 (Phụ lục 9.3, phương pháp 2).
Tạp chất liên quan
Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3). Chuẩn bị các dung dịch ngay trước khi dùng và tránh ánh sáng.
Pha động A: Dung dịch tetrabutylamoni hydrosulfat (TT1) 1,7%.
Pha động B: Acetonitril (TT).
Dung dịch thử: Hòa tan 0,100 g chế phẩm trong methanol (TT) và pha loãng thành 10,0 ml với cùng dung môi.
Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 10 mg haloperidol chuẩn dùng để kiểm tra tính phù hợp của hệ thống (chứa các tạp chất B và D) trong 1,0 ml methanol (TT).
Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng methanol (TT). Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 10,0 ml bằng methanol (TT).
Dung dịch đối chiếu (3): Hòa tan 10 mg haloperidol chuẩn dùng để định tính pic (chứa các tạp chất G và H) trong 1,0 ml methanol (TT).
Điều kiện sắc ký:
Cột kích thước (10 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh base-deactivated end-capped octadecylsilyl silica gel dùng cho sắc ký (3 µm).
Detector quang phổ tử ngoại đặt tại bước sóng 230 nm.
Tốc độ dòng: 1,5 ml/min.
Thể tích tiêm: 10 μl.
Cách tiến hành:
Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau:
| Thời gian (min) | Pha động A (% tt/tt) | Pha động B (% tt/tt) |
| 0-2 | 90 | 10 |
| 2-17 | 90→50 | 10→50 |
| 17-22 | 50 | 50 |
Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo haloperidol chuẩn dùng để kiểm tra tính phù hợp của hệ thống và sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) để xác định pic của các tạp chất B và D. Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo haloperidol chuẩn dùng để định tính pic và sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) để xác định pic của các tạp chất G và H.
Thời gian lưu tương đối so với haloperidol (thời gian lưu khoảng 8 min): Tạp chất B khoảng 0,9; tạp chất D khoảng 1,6; tạp chất G khoảng 1,8; tạp chất H khoảng 2,0.
Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1), độ phân giải giữa pic của tạp chất B và pic của haloperidol ít nhất là 3,0.
Để tính hàm lượng, nhân diện tích pic tạp chất B với hệ số hiệu chỉnh là 0,7.
Giới hạn:
Tạp chất D: Diện tích pic tạp chất D không được lớn hơn 5 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,5%).
Tạp chất B: Diện tích pic tạp chất B đã hiệu chỉnh không được lớn hơn 3 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,3%).
Tạp chất G, H: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn 1,5 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,15%).
Tạp đơn khác: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,10%).
Tổng diện tích pic của tất cả các tạp chất không được lớn hơn 10 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (1,0%).
Bỏ qua những pic có diện tích nhỏ hơn hoặc bằng 0,5 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,05 %).
Ghi chú:
Tạp chất A: 1-(4-fluorophenyl)-4-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)butan-1-on.
Tạp chất B: 4-[4-(4-clorophenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]-1-(2-fluorophenyl)butan-1-on.
Tạp chất C: 4-[4-(4-clorophenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]-1-(3-ethyl-4-fluorophenyl)butan-1-on.
Tạp chất D: 4-[4-(4-clorophenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]-1-[4-[4-(4-clorophenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]phenyl]butan-1-on.
Tạp chất E: 4-[4-(4′-clorobiphenyl-4-yl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]-1-(4-fluorophenyl)butan-1-on.
Tạp chất F: 4-[4-(3′-clorobiphenyl-4-yl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]-1-(4-fluorophenyl)butan-1-on.
Tạp chất G: Chưa rõ cấu trúc.
Tạp chất H: Chưa rõ cấu trúc.
Mất khối lượng do làm khô
Không được quá 0,5% (Phụ lục 9.6).
(1,000 g; 105 °C).
Tro sulfat
Không được quá 0,1% (Phụ lục 9.9, phương pháp 2).
Dùng 1,0 g chế phẩm và chén nung platium.
Định lượng
Cân 0,300 g chế phẩm, hòa tan trong 50 ml hỗn hợp gồm 1 thể tích acid acetic khan (TT) và 7 thể tích methyl ethyl keton (TT). Chuẩn độ bằng dung dịch acid percloric 0,1 N (CĐ), dùng 0,2 ml dung dịch 1-naphtholbenzein (TT) làm chỉ thị (Phụ lục 10.6). Song song tiến hành làm mẫu trắng. 1 ml dung dịch acid percloric 0,1 N (CĐ) tương đương với 37,59 mg C21H23ClFNO2.
Bảo quản
Trong đồ đựng kín, tránh ánh sáng.
Loại thuốc
An thần.
Chế phẩm
Viên nén, nang.
Tài liệu tham khảo
1. Dược Điển Việt Nam 6 – phiên bản mới nhất của Dược Điển Việt Nam do Bộ Y tế ban hành theo quyết định số 3960/QĐ-BYT ngày 26/12/2025. Trang 563-564, tải PDF tại đây.