TẬP 1
- Lịch sử Dược điển nước Cộng hòa xã hội chủ nghĩa Việt Nam
- Hội đồng Dược điển Việt Nam VI
- Các cộng tác viên
- Các cơ quan và đơn vị tham gia xây dựng Dược điển Việt Nam VI
- Danh mục các chuyên luận mới so với DĐVN V
- Danh mục các chuyên luận DĐVN V có sửa đổi bổ sung
- Quy định chung
- Ký hiệu các chữ viết tắt
- Chuyên luận: Nguyên liệu hóa dược và thành phẩm hóa dược (Vần A đến H)
- Bảng tra cứu tên tiếng Anh, mã số định danh của các nguyên liệu hóa dược trong Dược điển Việt Nam VI (Vần A đến H)
- Mục lục tra cứu theo tên Việt Nam
CLOMIFEN CITRAT
Clomifen citrat là 2-[4-[(1EZ)-2-cloro-1,2-diphenylethen-1-yl]phenoxy]-N,N-diethylethan-1-amin dihydro 2-hydroxy-propan-1,2,3-tricarboxylat, phải chứa từ 98,0% đến 101,0% C32H36ClNO8, tính theo chế phẩm khan, trong đó đồng phân Z phải chiếm từ 30,0% đến 50,0%.
Tính chất
Bột kết tinh màu trắng hoặc vàng nhạt. Khó tan trong nước, hơi tan trong ethanol 96%.
Định tính
A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của clomifen citrat chuẩn.
B. Hòa tan 5 mg chế phẩm trong 5 ml hỗn hợp anhydrid acetic – pyridin (1 : 5) và làm nóng trong cách thủy. Màu đỏ đậm xuất hiện.
Tạp chất liên quan
Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).
Chuẩn bị các dung dịch trong điều kiện tránh ánh sáng, sử dụng các bình thủy tinh màu nâu. Đảm bảo các dung dịch tiếp xúc ít nhất với ánh sáng cho đến khi tiến hành sắc ký.
Pha động: Acetonitril – nước – diethylamin (400 : 600 : 8); điều chỉnh pH hỗn hợp đến 6,2 bằng 1 ml đến 2 ml acid phosphoric (TT) cho khoảng 1 L.
Dung dịch thử: Hòa tan 25 mg chế phẩm trong pha động và pha loãng thành 20,0 ml bằng pha động.
Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 12,5 mg clomifen chuẩn dùng để kiểm tra tính phù hợp của hệ thống (chứa tạp chất A và C) trong pha động và pha loãng thành 10,0 ml bằng pha động.
Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng pha động.
Dung dịch đối chiếu (3): Pha loãng 1,0 ml dung dịch đối chiếu (2) thành 10,0 ml bằng pha động.
Điều kiện sắc ký:
Cột kích thước (25 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh end-capped butylsilyl silica gel dùng cho sắc ký (5 µm).
Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 233 nm.
Tốc độ dòng: 1,2 ml/min.
Thể tích tiêm: 10 μl.
Cách tiến hành:
Tiến hành sắc ký với thời gian gấp 4 lần thời gian lưu của clomifen.
Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo clomifen chuẩn dùng để kiểm tra tính phù hợp của hệ thống và sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) để xác định pic của tạp chất A và C.
Thời gian lưu tương đối so với clomifen (thời gian lưu khoảng 14 min): Citrat khoảng 0,16; tạp chất B khoảng 0,28; tạp chất D khoảng 0,34; Tạp chất C khoảng 0,5; tạp chất A khoảng 0,9; tạp chất G và H có thứ tự rửa giải chưa xác định rõ khoảng 1,44 và 1,49.
Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1), tỷ số đỉnh – hõm (Hp/Hv) ít nhất là 15; trong đó Hp là chiều cao đỉnh pic tạp chất A so với đường nền và Hv là chiều cao tính từ đường nền lên đến đáy hõm giữa pic tạp chất A và pic clomifen.
Tính hàm lượng phần trăm tạp chất A dựa vào nồng độ của clomifen citrat trong dung dịch đối chiếu (2) và tính hàm lượng phần trăm của các tạp đơn khác dựa vào nồng độ của clomifen citrat trong dung dịch đối chiếu (3); nhân diện tích tạp chất B với hệ số hiệu chỉnh là 1,9.
Giới hạn:
Tạp chất A: Không được quá 1,0%.
Tạp chất C và D: Mỗi tạp chất không được quá 0,3%.
Tạp chất B: Không được quá 0,2%.
Tạp chất G và H: Tổng hai tạp chất không được quá 0,15%.
Tạp đơn khác: Với mỗi tạp chất, không được quá 0,10%.
Tổng các tạp chất: Không được quá 2,0%.
Bỏ qua pic citrat và các tạp chất có hàm lượng bằng hoặc dưới 0,05%.
Ghi chú:
Tạp chất A: 2-{4-[(1EZ)-1,2-diphenylethen-1-yl]phenoxy]-N,N-diethylethan-1-amin.
Tạp chất B: [4-[2-(diethylamino)ethoxy]phenyl]phenylmethanon.
Tạp chất C: (2RS)-2-(4-[2-(diethylamino)ethoxy]phenyl]-1,2-diphenylethan-1-on.
Tạp chất D: 2,2-bis[4-[2-(diethylamino)ethox]phenyl]-1,2-diphenylethan-1-on.
Tạp chất G và H: 2-[2-cloro-4-[(1E)-2-cloro-1,2-diphenylethen-1-yl]phenoxy]-N,N-diethylethan-1-amin (Tạp chất G là đồng phân có nhiệt độ nóng chảy cao hơn, tạp chất H có nhiệt độ nóng chảy thấp hơn).
Nước
Không được quá 1,0% (Phụ lục 10.3).
Dùng 1,000 g chế phẩm.
Định lượng
Clomifen citrat
Hòa tan khoảng 0,500 g chế phẩm trong 50 ml acid acetic khan (TT). Chuẩn độ bằng dung dịch acid percloric 0,1 N (CĐ). Xác định điểm tương đương bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thế (Phụ lục 10.2).
1 ml dung dịch acid percloric 0,1 N (CĐ) tương đương với 59,81 mg C32H36CINO8.
Đồng phân Z
Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3). Chuẩn bị các dung dịch trong điều kiện tránh ánh sáng, sử dụng các bình thủy tinh màu nâu. Đảm bảo các dung dịch tiếp xúc ít nhất với ánh sáng cho đến khi tiến hành sắc ký.
Pha động: Methanol – nước – triethylamin (55 : 45 : 0,3), điều chỉnh pH hỗn hợp đến 2,5 bằng acid phosphoric (TT).
Dung dịch thử: Hòa tan 25,0 mg chế phẩm trong pha động và pha loãng thành 50,0 ml bằng pha động. Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 10,0 ml bằng pha động.
Dung dịch đối chiếu: Hòa tan 25,0 mg clomifen citrat chuẩn (chứa đồng phân E và Z) trong pha động và pha loãng thành 50,0 ml bằng pha động. Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 10,0 ml bằng pha động.
Điều kiện sắc ký:
Cột kích thước (25 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh end-capped butylsilyl silica gel dùng cho sắc ký (5 µm).
Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 233 nm.
Tốc độ dòng: 1,0 ml/min.
Thể tích tiêm: 50 µl.
Cách tiến hành:
Tiến hành sắc ký với thời gian gấp 1,5 lần thời gian lưu của đồng phân 2 của clomifen.
Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo clomifen citrat chuẩn và sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu để xác định pic của từng đồng phân E và Z.
Thời gian lưu tương đối so với đồng phân Z của clomifen (thời gian lưu khoảng 13 min) của đồng phân E khoảng 1,2. Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu, độ phân giải giữa pic đồng phân E và pic đồng phân Z ít nhất là 1,5.
Tính hàm lượng phần trăm của đồng phân Z trong chế phẩm dựa vào diện tích pic đồng phân Z thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch đối chiếu và hàm lượng đồng phân Z trong clomifen citrat chuẩn.
Bảo quản
Trong đồ đựng kín, tránh ánh sáng, ở nhiệt độ phòng có điều nhiệt.
Loại thuốc
Thuốc kháng estrogen/thuốc gây phóng noãn.
Chế phẩm
Viên nén.
Tài liệu tham khảo
1. Dược Điển Việt Nam 6 – phiên bản mới nhất của Dược Điển Việt Nam do Bộ Y tế ban hành theo quyết định số 3960/QĐ-BYT ngày 26/12/2025. Trang 334-336, tải PDF tại đây.