CEFTAZIDIM PENTAHYDRAT
Ceftazidim pentahydrat là (6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(1-carboxy-1-methylethoxy)imino]acetyl]amino]-8-oxo-3-[(pyridin-1-ium-1-yl)methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat pentahydrat, được bán tổng hợp từ một sản phẩm lên men, phải chứa từ 95,0% đến 102,0 % C22H22N6O7S2, tính theo chế phẩm khan.
Tính chất
Bột kết tinh màu trắng hay gần như trắng. Khó tan trong nước và trong methanol, thực tế không tan trong aceton và trong ethanol 96%. Tan trong dung dịch acid và kiềm.
Định tính
Phổ hấp thụ hồng ngoại của chế phẩm (Phụ lục 4.2) phải phù hợp với phổ hồng ngoại của ceftazidim chuẩn.
Độ trong và màu sắc của dung dịch
Dung dịch S: Hòa tan 0,25 g chế phẩm trong nước không có carbon dioxyd (TT) và pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi.
Dung dịch S phải trong (Phụ lục 9.2) và không màu (Phụ lục 9.3, phương pháp 2).
pH
Dung dịch S có pH từ 3,0 đến 4,0 (Phụ lục 6.2).
Tạp chất liên quan
Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).
Pha động A: Dung dịch chứa 0,36% dinatri hydrophosphat (TT) và 0,14% kali dihydrophosphat (TT) được điều chỉnh tới pH 3,4 bằng dung dịch acid phosphoric 10% (TT).
Pha động B: Acetonitril dùng trong phương pháp sắc ký (TT).
Dung dịch thử: Phân tán 0,150 g chế phẩm trong 5 ml acetonitril (TT), thêm nước để hòa tan và pha loãng thành 100,0 ml bằng nước.
Dung dịch đối chiếu (1): Lấy 1,0 ml dung dịch thử, thêm 5 ml acetonitril (TT) và pha loãng thành 100,0 ml bằng nước. Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 5,0 ml bằng nước.
Dung dịch đối chiếu (2): Để tạo tạp chất B, lấy 5 ml dung dịch thử đặt dưới ánh sáng tử ngoại tại bước sóng 254 nm trong 24 h.
Dung dịch đối chiếu (3): Hòa tan 13 mg ceftazidim chuẩn dùng để định tính pic (chứa các tạp chất A và G) trong 2,0 ml nước.
Điều kiện sắc ký:
Cột kích thước (25 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 μm).
Nhiệt độ cột: 40 °C.
Detector quang phổ tử ngoại đặt tại bước sóng 254 nm.
Tốc độ dòng: 1,3 ml/min.
Thể tích tiêm: 10 μl.
Cách tiến hành:
Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau:
| Thời gian (min) | Pha động A (% tt/tt) | Pha động B (% tt/tt) |
| 0-4 | 96→89 | 4→11 |
| 4-5 | 89 | 11 |
| 5-8 | 89→84 | 11→16 |
| 8-11 | 84→80 | 16→20 |
| 11-15 | 80→50 | 20→50 |
| 15-18 | 50→20 | 50→80 |
| 18-22 | 20 | 80 |
Tiến hành sắc ký các dung dịch đối chiếu (2) và (3).
Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo ceftazidim chuẩn dùng để định tính pic và sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) để xác định các pic tạp chất A và G. Sử dụng sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) để xác định pic của tạp chất B. Thời gian lưu tương đối so với ceftazidim (thời gian lưu khoảng 8 min) như sau: pyridin khoảng 0,4; tạp chất G khoảng 0,8; tạp chất A khoảng 0,9; tạp chất B khoảng 1,4. Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3), độ phân giải giữa pic tạp chất A và pic ceftazidim không nhỏ hơn 4,0.
Tiến hành sắc ký dung dịch thử và dung dịch đối chiếu (1). Để tính hàm lượng, nhân diện tích pic tạp chất G với hệ số hiệu chỉnh là 3,0.
Giới hạn:
Tạp chất A, B, G: Với mỗi tạp chất, diện tích pic, đã hiệu chinh nếu cần, không được lớn hơn diện tích pic chính trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (1) (0,2%).
Tạp đơn khác: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn 0,5 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (1) (0,10%).
Tổng các tạp chất: Không được lớn hơn 5 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (1) (1,0%).
Bỏ qua các pic có diện tích nhỏ hơn hoặc bằng 0,25 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (1) (0,05%). Bỏ qua pic pyridin.
Ghi chú:
Tạp chất A: (2RS,6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(1-carboxy-1-methylethoxy)imino]acetyl]amino]-8-oxo-3-[(pyridin-1-ium-1-yl)methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-2-carboxylat (Δ-2-ceftazidim).
Tạp chất B: (6R,7R)-7-[[(2E)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(1-carboxy-1-methylethoxy)imino]acetyl]amino]-8-oxo-3-[(pyridin-1-ium-1-yl)methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat.
Tapchat G:Acid 2-[[[(1Z)-1-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(oxoethyl)amino]-2-oxoethyliden]amino]oxy]-2-methylpropanoic.
Pyridin (Tạp chất F)
Không được quá 0,05%.
Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).
Pha động: Dung dịch amoni dihydrophosphat 2,88% được điều chỉnh pH đến 7,0 bằng amoniac – acetonitril – nước (8 : 24 : 68).
Pha các dung dịch sau đây ngay trước khi dùng.
Dung môi pha mẫu: Dung dịch đệm phosphat pH 7,0 (TT) – nước (10 : 90).
Dung dịch thử: Hòa tan 0,500 g chế phẩm trong dung môi pha mẫu và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi.
Dung dịch đối chiếu: Hòa tan 1,00 g pyridin (TT) trong nước và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi. Pha loãng 5,0 ml dung dịch này thành 200,0 ml với nước. Lấy 1,0 ml dung dịch thu được, pha loãng thành 100,0 ml bằng dung môi pha mẫu.
Dung dịch phân giải: Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 200,0 ml bằng dung môi pha mẫu. Lấy 1,0 ml dung dịch thu được, thêm 20,0 ml dung dịch đối chiếu và pha loãng thành 200,0 ml bằng dung môi pha mẫu.
Điều kiện sắc ký:
Cột kích thước (25 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 μm).
Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 255 nm.
Tốc độ dòng: 1,0 ml/min.
Thể tích tiêm: 20 μl.
Thời gian tiến hành sắc ký: 10 min.
Cách tiến hành:
Tiến hành sắc ký dung dịch phân giải, dung dịch đối chiếu và dung dịch thử.
Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch phân giải, độ phân giải giữa pic tương ứng với ceftazidim và pic pyridin không nhỏ hơn 7,0.
Giới hạn: Diện tích của pic tương ứng với pyridin trên sắc ký đồ của dung dịch thử không được lớn hơn diện tích của pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu.
Nước
Từ 13,0% đến 15,0% (Phụ lục 10.3).
Dùng 0,100 g chế phẩm.
Nội độc tố vi khuẩn
Không được quá 0,10 EU/mg (Phụ lục 13.2).
Nếu chế phẩm dự định để sản xuất thuốc tiêm mà không có quy trình thích hợp để loại bỏ nội độc tố vi khuẩn thì phải đáp ứng phép thử này.
Định lượng
Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).
Pha động: Hòa tan 4,3 g dinatri hydrophosphat (TT) và 2,7 g kali dihydrophosphat (TT) trong 980 ml nước, thêm 20 ml acetonitril (TT).
Dung dịch thử: Hòa tan 25,0 mg chế phẩm trong pha động và pha loãng thành 25,0 ml với cùng dung môi.
Dung dịch chuẩn: Hòa tan 25,0 mg ceftazidim chuẩn trong pha động và pha loãng thành 25,0 ml với cùng dung môi.
Dung dịch phân giải: Hòa tan 13 mg ceftazidim chuẩn dùng để định tính pic (chứa các tạp chất A và G) trong 3,0 ml pha động.
Điều kiện sắc ký:
Cột kích thước (15 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh hexylsilyl silica gel dùng cho sắc ký (5 μm).
Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 245 nm.
Tốc độ dòng: 2 ml/min.
Thể tích tiêm: 20 μl.
Thời gian tiến hành sắc ký: 6 min.
Cách tiến hành:
Tiến hành sắc ký dung dịch phân giải, dung dịch chuẩn và dung dịch thử.
Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch phân giải, độ phân giải giữa pic tạp chất A và pic ceftazidim không nhỏ hơn 1,5. Thời gian lưu tương đối của pic tạp chất A so với ceftazidim (thời gian lưu khoảng 4,5 min) khoảng 0,7.
Tính hàm lượng ceftazidim, C22H22N6O7S2, trong chế phẩm dựa vào diện tích pic thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng C22H22N6O7S2 trong ceftazidim chuẩn.
Bảo quản
Trong đồ đựng kín. Nếu là chế phẩm vô khuẩn phải đựng trong đồ đựng vô khuẩn, kín, chống nhiễm khuẩn.
Loại thuốc
Kháng sinh nhóm cephalosporin.
Chế phẩm
Bột pha tiêm.
Tài liệu tham khảo
1. Dược Điển Việt Nam 6 – phiên bản mới nhất của Dược Điển Việt Nam do Bộ Y tế ban hành theo quyết định số 3960/QĐ-BYT ngày 26/12/2025. Trang 274-276, tải PDF tại đây.