Nhà thuốc Ngọc Anh – Chương 9: Thuốc chống sốt rét – PGS. TS. Nguyễn Đình Luyện, TS. Nguyễn Văn Hải.

Nguồn: Sách Kỹ thuật Hóa Dược, tập 2- Bộ môn Công nghiệp Dược – Đại học Dược Hà Nội

Chủ biên: PGS. TS. NGUYỄN ĐÌNH LUYỆN

ĐẠI CƯƠNG

Sốt rét là một trong những bệnh gây tử vong lớn nhất. Trên thế giới, số người mắc bệnh sốt rét chiếm một tỷ lệ cao so với các bệnh khác, đặc biệt lá ở châu Á và châu Phi. Hàng năm vẫn còn hàng triệu người chết vì sốt rét.
Ở Việt Nam, có 37 trên 64 tỉnh với số dân trên 40 triệu người hiện đang sống trong các vùng có nguy cơ nhiễm bệnh sốt rét. Nhà nước hàng năm chi hàng chục tỷ đồng cùng với các khoản viện trợ của nước ngoài đề phòng và chống sốt rét. Nhưng do điều kiện sống và phong tục tập quán của từng vùng, miền nên việc đấu tranh nhằm loại bệnh sốt rét ra khỏi Việt Nam còn khó khăn và lâu dài.
Bệnh sốt rét do ký sinh trùng sốt rét Plasmodium (P. falciparum, p. vivax, p. malariae và p. ovale) gây ra và do muỗi anophen truyền. Ký sinh trùng sốt rét có 2 thời kì biến hóa ở trong cơ thể người:
Ngoài hồng cầu:
Muỗi anophen đốt, ký sinh trùng được truyền vào máu dưới dạng thoa trùng (sporozoit). Sau đó thoa trùng tràn vào tế bào gan, khu trú tại đó 5-14 ngày để sinh trưởng thành thể phân liệt (schizont).
Với p. falciparum, giai đoạn ở trong tổ chức đến đây là hết. Toàn bộ kí sinh trùng đêu vào máu và sinh trưởng ở đó. Với p. vivax và p. malaria thì chỉ một phần ký sinh trùng vào máu, số còn lại tiếp tục sinh sản ở gan, gọi là thể ngoại hồng cầu.
Trong hồng cầu:
Ký sinh trùng sốt rét chui vào hồng cầu, ở đó có hai thể:

* Thể vô tính: trong hồng cầu, kí sinh trùng (dạng tư dưỡng – trophozoit) phát triển từ thể phân hệt non thành phân liệt già. Phân liệt già tự phân chia, phá vỡ hồng cầu, tạo thành kí sinh trùng non (tư dưỡng mới). Loại này lai chui vào hồng cầu và tiếp tục nhân lên như trên. Khi hồng cầu bị phá vỡ, kí sinh trùng non thoát ra huyết tương gây nên cơn sốt. Mỗi cơn sốt ứng với một chu kỳ vô tính trong hồng cầu: chu kì p. falciparum 24-48 giờ, p. vivax 48 giờ, p. malariae 72 giờ.

* Thể hữu tính: thể này không gây sốt cho người bệnh, nhưng gây lan truyền bệnh sốt rét. Một số tư dưỡng chuyển thành giao bao (gametocyt) đực và cái để duy trì nòi giống. Giao bào ở trong hồng cầu không phân chia, khi được muỗi anophen hút sẽ sinh sản hữu tính trong và ngoài dạ dày muỗi để sinh ra thoa trùng. Thoa trùng cư trú ở tuyến nước bọt tiếp tục truyền bệnh cho người khác.

Các thuốc sốt rét được phân loại theo mục đích điều trị hoặc theo cấu trúc hóa học.

– Theo mục đích điều trị:

+ Thuốc cắt cơn sốt (diệt thể vô tính trong hồng cầu): quinin, quinacrin, pyrimetamin, artemisinin, mefloquin.

+ Thuốc chống tái nhiễm (diệt thể vô tính ở chu kỳ ngoài hồng càu của p. vivax và p. malarie): primaquin.

+ Thuốc phòng nguyên nhân (diệt thể vô tính ở chu kỳ tiền hồng cầu): cloguanid, pyrimetamin, fansidar, cloroquin.

+ Thuốc chống lan truyền (diệt giao bào trong máu): primaquin.

– Theo cấu trúc hóa học:

+ Nhóm các alcaloid quinin và các dẫn xuất của quinolin.

+ Nhóm các aminoacridin,

+ Nhóm các hợp chất guanyl và pyrimidin,

+ Nhóm artemisinin và dẫn chất.

CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT ĐIỂN HÌNH

Nhóm quinin và dẫn xuất của quinolin

Quinin (1)

Quinin là alcaloid của vỏ cây canhkina (Cinchona succirubra Rubiaceae). Cây canhkina có nguồn gốc từ Peru (Nam Mỹ), được người Pháp đưa vào trồng ở Việt Nam từ thế kỷ 19. Trong vỏ Cinchona di thực chứa 3-6% quinin.
Vỏ canhkina có vị đắng, chứa nhiều alcaloid. Trong đó, các alcaloid quan trọng là quinin (1), cinchonin (3) và các đồng phân không gian của chúng là quinidin (2) và cinchonidin (4). Các alcaloid cinchona có chung cẩu trúc là khung ruban, trong đó quinin là một đồng phân quang học của 3-vỉnyl-9-hydroxy-6’-methoxy-ruban.

Năm 1820 Pelletier và Caventou đã chiết được quinin (1) và cinchonine (3) ở dạng tinh khiết.

Năm 1944, Prelog và Zalan đã xác định được cấu hình tuyệt đối của quinin.

Tổng hợp quinin được thực hiện bởi Rabe (1931), Woodward (1945). Tuy nhiên, sản xuất quinin bằng con đường tổng họp hóa học chưa có ý nghĩa thực tiễn vì quy trình tổng hợp phức tạp và giá thành đắt.

Quinin là thuốc diệt thể vô tính trong hồng cầu của p. falciparum, ưu điểm là rất ít bị kháng thuốc. Quinin

được dùng dưới dạng muối sulfat và hydroclorid. Thường phối hợp với sulfamid chậm và tetracyclin.
Sản xuất quinin:
Quinin (1) được sản xuất bằng cách chiết từ vỏ cây canhkina. Quá trình chiết xuất được tóm tắt như sau:

Vỏ canhkina được xay nhỏ, trộn với vôi hoặc dung dịch xút khoảng một ngày, sau đó chiết với benzen hoặc toluen ở 60 – 65 độ C. Dung dịch chiết được khuấy đều với H2SO4 loãng để chuyển toàn bộ alcaloid base thành muối bisulfa. Sau đó thêm NA2CO3 đến phản ứng trung tính với giấy quỳ ở 88-90 độ C. NA2CO3 thừa và chuyển đến bisulfat thành monosulfat. Muối này chỉ hòa tan khi đun nóng, để nguội sẽ kết tủa vì rất ít tan. Sau đó tinh chế bằng cách kết tinh lại (có thể tẩy màu bằng tha hoạt tính)

Các dẫn chất của Quinolin

1. Dẫn chất 8-aminoquinolin

Các thuốc này có tác dụng diệt giao bào trong máu và làm ung giao từ trong dạ dày muỗi. Được dùng để chống tái phát khi nhiễm P. vivax và P.malarie.

Primaquin (5)

Tên khoa học: 8-(4-amino-1methylbutylamino)-6-methoxy-quinolin

Công thức: C15H21N3O

Tính chất: Dạng muỗi diphosphat là bột kết tinh màu vàng, nhiệt độ nóng chảy 197-198 độ C, tan vừa trong nước.

Công dụng: Hấp thu nhanh qua đường dạ dày, ruột. Thải trừ nhanh qua đường tiểu sau 24h. thường dùng dạng muỗi phosphat.

Phương pháo tổng hợp:

Tổng hợp 6-methoxy-8amino-quinolin(11)

Điều chế acrolein (7) từ glycerin (6) và H2SO4 đặc. Sau đó cho 3 nitro-4amono-anisol (8) tác dụng với acrolein trong nitrobenzen theo phương pháp đóng vòng Skraup. Sản phẩm đóng vòng (10) được khue với Fe trong axit HCL thu được amin 11

Tỏng hợp mạch nhánh 1-phthalylimino-4-brom-pentan (14)

Brom hóa 2-methyl-tetrahydrofuran (12) thu được dẫn chất dibrom 13. Sau đó cho Dibrom 13 phản ứng với kali Phthalimid hthu được hợp chất 14.

Ngưng tụ và thủy ohaan tạo primaquin (5)

Ngưng tị 14 với amin 11 trong toluen ở nhiệt độ sôi, thu được dẫn chất 15. Thủy phân dẫ chất này trong môi trường nước – acid cho primaquin (5)

Dẫn chất 4-aminoquinonlin

Nhóm dẫn chất 4-aminoquinolin có tác dụng mạnh hơn quinin trong điều trị thể cấp tính do p. vivox. Tác dụng đặc biệt với sốt rét cấp tính do p.malarie gây ra.
+ Cloroquin (16)

Biệt dược Nivaquin, Delagil.

Tên khoa học: 7-clor-4(4-diethylamino-lmethybutylamino)-quinolin.

Công thức: C18H26CIN3

Tính chất: muối diphosphat ở dạng tinh thể trắng, vị đắng, dễ tan trong nước.

Công dụng: cloroquin có tác dụng trên thể vô tính ở chu kỳ tiền hồng cầu, hấp thu tốt nên cắt cơn sốt nhanh.

Phương pháp tổng hợp: cloroquin (16) được các nhà hóa học Đức và Mỹ tổng họp một cách độc lập vào năm 1934.

Tổng hợp 4,7-dichloro-quinolin (26)

Phương pháp H. R. Snyder:
Ngưng tụ m-clor-anilin (20) với diethyl ethoxymethylen-malonat (21) thu được base Schiff 22. Sau đó ngưng tụ đóng vòng hợp chất này dưới tác dụng của nhiệt độ trong diphenyl-metan (DIFIL) cho hỗn hợp hai đồng phân 23 và 23a. Tách hai đồng phân này bằng cách hòa tan hỗn hợp của chúng trong 4 phân pyridin, thêm 1 phân ethanol, để kết tinh 12 giờ ở 15°c. Họp chất 23 kết tinh, được lọc và thủy phân với dung dịch NaOH 10% ở 90°c.

Acid 7-clor-4-hydroxy-quinolin-3-carboxylic (24) tạo thành được decarboxyl hóa bằng cách xử lý ở 195-240°c trong dung môi có nhiệt độ sôi cao, thu được 7-clor-4- hydroxy-quinolin (25). Sau đó cho hydroxy-quinolin 25 phản ứng với POCỈ3 trong dicloroethan thu được 4,7-diclor-quinolin (26).

Phương pháp w. S. Johnson:

Phương pháp điều chế 4,7-diclor-quinolin (26) nêu trên có nhược điểm là khi ngưng tụ đóng vòng, luôn tạo thành hỗn họp hai đồng phân không gian 7-clor và 5-clor- quinolon. Đồng phân 5-clor-quinolon không dùng, phải loại đi. Đe khắc phục nhược điểm này, w. s. Johnson (1952) đã đưa ra phương pháp mới để tổng hợp 4,7-diclor- quinolin. Phương pháp này được thực hiện theo sơ đồ sau:

Cho m-clor-anilin (20) tác dụng với ester acrylat thu được ester 27. Hợp chất này phản ứng với /?-toluen-sulfònylclorid tạo thành TV-tosil 28. Ngưng tụ đóng vòng và hydro hoá loại nhóm tosil, sau đó xử lý với POCI3 thu được 26.

b, tổng hợp mạch nhánh: 1-diethylamino-4amino-petan (32)

Ngưng tụ 1- diethylamino-4-oxo-petan (30) với NH3 tạo thành imi 31. Khử hóa imi 31 với khi hydro, xúc tác Ni-Raney trong dung môi ethanol thu được dung môi amin 32

C, Ngưng tụ tạo cloroquin

Ngưng tụ 4,7-diclor-quinolin (26) với amin 32 trong phenol nung chảy 135 độ C thu được Cloroquin (16)

2. Amodiaquin

Biệt dược: Flavonquin, Camoquin.
Tên khoa học: 4-[(7-cloroquinolin-4-yỉ)amỉno]-2-[(dieihyiamino)methyỉ]phenol hoặc 7-clor~4-(3-dỉethylaminomethyl-4-hydroxyphenylamỉno)quỉnolin.
Công thức: C20H22ClN3O

– Tính chất: tinh thể kết tinh trong ethanol, nhiệt độ nóng chảy 208°c (kèm phân hủy). Dạng muối hydroclorid hemihydrat: tinh thể màu vàng, kết tinh trong methanol, nhiệt độ nóng chảy 243°c, ít tan trong nước và ancol. Dạng muối dihydroclorid dihydrat: tinh thể màu vàng, vị đắng, phân hủy ở 150-160°c, tan trong nước, ít tan trong alcol, rất ít tan trong benzen, cloroform và ether.

Hòa tan p-aminophenol hydroclorid (33) trong nước, bổ sung 4,7-dicloroquinolin (26) và đun nóng, thu được tinh thể màu vàng. Sản phẩm 4-(4’-hydroxyanilino)-7-clor- quinolin (34) dưới dạng muối hydroclorid được kết tinh lại trong methanol (tnc 300°C). 34 được xử lý với diethylamin và paraformaldehyd trong cồn tuyệt đối. Sau đó hỗn hợp được đun hối lưu trong 16 giờ. Sản phẩm phản ứng được xử Lý với một lượng dư HCÍ trong ethanol, sau đó được kết tinh lại trong methanol. Tinh thể thu được là muối dihydroclorid hemihydrat nóng chảy ở 240-242°C.

Mefloquin (35)

Biệt dược: Lariam

Tên khoa học: 2-piperidyl-2,8-bis(trifluoromethỵl)-4-quinoline-methanol..

Công thức: C17H16F6N2O

– Tính chất: dạng muối hydroclorid là bột kết tinh trắng, khó tan trong nước, tan trong methanol. Nhiệt độ chảy: 260°c.

Công dụng: việc đưa nguyên tử fluor vào mefloquin đã làm tăng hoạt tính sinh học và thời gian bán thải của phân tử này lên nhiều lần. Do thời gian bán thải khá dài (10-24 ngày) nên chỉ cần uống một lần cho cả đợt điều trị. Ngoài tác dụng cắt con sốt, có thể dùng với mục đích dự phòng, nhưng nên hạn chế vỉ mefloquin rất dễ bị kháng thuốc.
Liều dùng: người lớn 750 mg (3 viên) uống một lần.

Phương pháp tổng hợp:

a. Phương pháp c. J. Ohnmacht:

Nguyên liệu 4-quinolon 37 được tổng họp bằng phản ứng ngưng tụ 2-trifluormethyl- anilin (36) với 4-trifluoro-acetylacetat ethyl trong acid polyphosphoric. Sau đó xử lý 37 với POBr3 thu được dẫn chất brom 38. Phản ứng của 38 với butyl-líthi trong tetrahydroíuran khan ở -70°c và sục khí CƠ2 thu được acid 39.
Acid 39 tác dụng với 2-lithi-pyridin ở -60°c tạo ra ceton 40. chất này được hydro hóa với xúc tác platin, sau đó tạo muối với HC1. thu được mefloquin hydroclorid (35).

b. Phương pháp G. Grethe:

Phản ứng của 2,8-bis-trifluormethyl-4-brom-quinolin (38) với butyl-lithi tạo dẫn xuất lithi 41. Sau đó 41 được phản ứng ngay với pyridin-2-carboxaldehyde tạo thành alcol 42. Cuối cùng là hydro hóa xúc tác và tạo muối với HCl.

Các thuốc sốt rét nhóm Guanidin và pyrimidin

Nhóm này gồm các họp chất điển hỉnh sau: Proguanil, cycloguanil, cloiproguanil và pyrimethamin. Các thuốc nhóm này có cấu trúc khắc hẳn với quinin. Cơ che tác dụng là ức chế quá trình sinh tổng hợp tetrahydrofolat của kí sinh trùng sốt rét.

Pyrimethamin (43):

Biệt dược: Daraprim, Cloridin, Tindarin, Malocid.
Tên khoa học: 2,4-diamino-5-(p-clor-phenyl)-6-ethyl-pyridine
Công thức: C ₁₂H₁₃ClN₄

Tính chất: bột tinh thể trắng, nhiệt độ chảy 233-234°C. Không tan trong nước, tan trong alcol, trong acid loãng.
Công dụng: tác dụng trên thể vô tính trong hồng cầu mạnh hơn proguanil. Có thể phối hợp với cloroquin và các sulfamid chậm để điều trị những trường hợp đã kháng cloroquin. Pyrimethamine hấp thu chậm (đạt nồng độ tối đa trong máu sau khi uống 24 giờ) nhưng thải trừ cũng rất chậm, uống 1 liều có thể giữ nồng độ điều trị trong một tuần, vì vậy dùng dự phòng rất thích hợp.
Dạng dùng: viên 25mg.
Trong viên Fansidar có 25 mg pyrimetamin và 500mg sulfadoxin.
Phương pháp tổng họp:
Clo hóa p-clor-toluen (44) ở 160-190°c, xúc tác peroxyd-benzoyl hoặc ánh sáng thu được p-clor-benzylclorid (45). Hợp chất này phản ứng với natri-cyanid trong ethanol 75% ở 60-65°C thu được p-clorphenyl-acetonitril (46). Ngưng tụ 46 vơi ethyl-propionat tạo thành oxo-nitrile 47.

Cho hợp chất 47 tác dụng với dimethylsulfate (isobutanol hay anilin) tạo thành các dẫn xuất acrylonitril 48a, 48b và 48c tương ứng. Ngưng tụ đóng vòng các dân xuất acryl-nitrile này với guanidin thu được pyrimethamin (43). Trong đó phản ứng ngưng tụ 48a với guanidin cho hiệu suất tạo pyrimethamin tốt nhất.

Các thuốc sốt rét nhóm artemisinin

Artemisinin (49)

– Công thức: C15H22O5

Tính chất: artemisinin là tinh thể trắng, vị đắng, không mùi. Điểm chảy 152-156°c. Tan trong CHCL3, CH2CI2, ít tan trong ethanol lạnh, tan, trong ethanol nóng, không tan trong nước.

Công dụng: artemisinin diệt thể vô tính trong hồng cầu, được sử dụng để cắt cơn sốt. Thuốc ít độc, hấp thụ nhanh, thời gian bán hủy ngắn. Artemisinin và các dẫn xuất của nó có thể dùng trị mọi thể sốt rét, đặc biệt là các loại đã kháng cloroquin và quinin. Thuốc có tác dụng cắt cơn sốt rét rất nhanh, nhưng nhược điểm là hay gây tái phát có thể do thải trừ quá nhanh.

Phương pháp sản xuất:

Artemisinin chủ yếu được sản xuất bằng con đường chiết xuất từ cây thanh hao hoa vàng (Artemisia annua). Việc tổng hợp toàn phần artemisinin mới chỉ có ý nghĩa khoa học mà chưa áp dụng được trong sản xuất vì giá thành cao.
Qui trình chiết xuất artemisinin được tóm tắt như sau:
Lá cây thanh hao hoa vàng được phơi khô, xay nhỏ, chiết với xăng công nghiệp 2-3 lần (tỷ lệ giữa xăng dùng để chiết và lá thanh hao khoảng 3:1). Nhiệt độ chiết ở 45-50°C và thời gian chiết mỗi lần là 4-5 giờ. Dịch chiết được cất thu hồi dung môi ở áp suất thường, sau đó cô đặc ở áp suất giảm.
Dịch cô đặc để kết tinh ở 25-30°C từ 1-2 ngày đêm. Tinh thể thô lẫn sáp được lọc. Sản phẩm thô được hâm nóng lên 90-100°C để sáp chảy ra. Lọc và rửa với xăng nóng để loại sáp. Artemisinin thô được tinh chế bằng cách kết tinh lại trong ethanol 96°, tẩy màu với than hoạt.

Một số dẫn xuất của artemisinin

Do những hạn chế của artemisinin về độ hoà tan trong nước, thời gian bán huỷ, khả năng tái phát… nên các nhà khoa học đã tìm cách bán tổng hợp những dẫn chất mới có tác dụng tốt hơn. Trong đó, ba dẫn xuất của artemisinin đã được dùng làm thuốc là artesunat, artemether và arteether.

Artesunat có tác dụng mạnh hơn artemisinin 5,5 lần, hoà tan trong nước nên có thể bào chế cả dạng thuốc tiêm và thuốc viên. Arthemether và arteether có tác dụng mạnh hơn artemisinin khoảng 2,5 lần. Dùng ở dạng thuốc tiêm trong dầu, đặc biệt là cho các bệnh nhân bị hôn mê hoặc sốt nặng.

Quá trình nghiên cứu trên lâm sàng các dẫn chất của artemisinin, người ta thấy rằng tác dụng trị sốt rét chủ yếu do dihydroartemisinin (DHA), một sản phẩm chuyển hoá của các dẫn chất này. Chính vì vậy, thời gian gần đây, DHA cũng được đưa vào điều trị.

Phương pháp bán tổng hợp:

Artesunat (50):

Quá trình bán tổng hợp gồm hai giai đoạn: đầu tiên là khử hoá artemisinin 49 bằng NaBPLị trong methanol ở 0-5°C thu được dihydro artemisinin (51). Sau đó họp chất này được phản ứng với anhydrid succinic trong dicloromethan, xúc tác pyridin hoặc
dimethylamino-pyridin tạo thành artesunat 50.

– Artemether (52) và Arteether (53):

Ạrtemether và arteether đều là đồng phân Beta.

Bán tổng hợp các dẫn chất này chủ yếu bằng phản ứng ether hoá dihydroartemisinin (51) ở nhiệt độ phòng với ancol tương ứng, xúc tác trifluor-boroetherat.

Các thuốc sốt rét nhóm sulfamid và kháng sinh

Một sổ sulfamid có tác dụng chữa sốt rét. Do tác dụng yếu, nên thường kết hợp với thuốc chống sốt khác nhằm làm giảm khả năng kháng thuốc và kéo dài thời gian tác dụng. Các sulfamid được sử dụng để trị sốt rét như sulfadoxin, sulfadiazin, sulfalen, sulfamethoxypyridazin.

Tương tự như sulfamid, một số kháng sinh được dùng phối hợp để điều trị sốt rét như tetracyclin, doxycyclin, minocyclin.

Biệt dược fansidar là sự kết hợp của pyrimethamin với sulfadoxin. Biệt dược metakelfm là sự kết hợp pyrimethamin với sulfalen.