Đặc tính của chất làm đầy Axit Hyaluronic và Hyaluronidase

Quyển: Kỹ thuật tiêm filler an toàn của tác giả: Won Lee.

Để tải file pdf đầy đủ chương 2 Đặc tính của chất làm đầy Axit Hyaluronic và Hyaluronidase vui lòng click Tại đây.

Axit Hyaluronic (HA) được cấu thành từ nhiều đơn vị disaccharide, còn chất làm đầy có bản chất axit hyaluronic thì được cấu thành từ các phân tử HA liên kết với nhau bằng một liên kết chéo. Chương này sẽ mô tả khái quát về các đặc tính của chất làm đầy axit hyaluronic và hyaluronidase.

Chất làm đầy axit hyaluronic

HA có cấu trúc đường đôi (Hình 2.1).

Chất làm đầy HA được tạo thành khi 2 chuỗi HA liên kết chéo với nhau bởi một chất liên kết như BDDE (1,4-butanediol diglycidyl ether, Hình. 2.2). Tuỳ vào quy trình sản xuất mà số lượng các chất liên kết sẽ được xác định và được gọi là Khả năng biến đổi (Modification of Degree – MOD). Thông thường, MOD của một chất làm đầy hai pha dao động trong khoảng 1 đến 3, trong khi MOD của chất làm đầy một pha là khoảng 5 đến 10, và một số trường hợp khác MOD có thể lớn hơn 10. Tuy nhiên quan trọng hơn cả MOD là số lượng liên kết chéo thực sự tạo bởi BDDE, hay còn được gọi là MOD liên kết chéo (crosslinked MOD – cMOD) và MOD độc lập (tức không liên kết – pendant MOD – pMOD) (Hình 2.3).

Hình. 2.2 Cấu trúc phân tử của axit hyaluronic acid và chất liên kết

Hình. 2.3 Hyaluronic acid được liên kết bởi BDDE. (a) BDDE liên kết chéo 2 chuỗi HA, (b) BDDE độc lập, (c) BDPE bị bất hoạt (1,4-butanediol di-(propan-2,3-diolyl) ether), và (d) trong tự nhiên

=> Tham khảo: Kỹ thuật ABC dự phòng biến chứng do tiêm chất làm đầy.

Lưu biến học – Thông số đầu tay đánh giá đặc tính của chất làm đầy

Bác sĩ cần đưa ra được quyết định sẽ sử dụng chất làm đầy ở vị trí nào và dùng như thế nào. (Hình 2.4). Nắm được những nội dung như các đặc tính của chất làm đầy, kỹ thuật tiêm ra sao và chất làm đầy cần có độ ‘cứng’ thế nào để có thể làm đầy được mô là điều rất cần thiết. Dưới đây là một vài thông số cần được xem xét (Bảng 2.1).

Hình. 2.4 Chất làm đầy HA Lorient HA (No. 2, No. 4, No. 6)

Bảng 2.1 Các yếu tố cần cân nhắc khi lựa chọn chất làm đầy HA
1. Quy trình sản xuất—hai pha, một pha	Chất làm đầy hai pha thường có tính kết dính kém hơn và MOD thấp hơn. BDDE and BDPE nên được xem xét.
2. Kết quả đo độ lưu biến	G′, G″, G*, lực kết dính [1]
3. Lực tiêm	Lực tiêm càng mạnh thì nguy cơ xảy ra biến chứng càng cao.
4. Đặc tính Thixotropic	Trước tiêm filler phải mềm. Sau tiêm filler phải cứng lại để có thể làm đầy được mô.
5. cMOD, pMOD	Có thể được phát hiện bằng sắc ký rây phân tử kết hợp với phương pháp phổ khối lượng (SEC-MS) và biến chứng liên quan với thông số pMOD.
6. Độ kém tinh khiết	Nguy cơ biến chứng có liên quan trực tiếp với mức độ pha lẫn tạp chất trong quá trình sản xuất (ví dụ, tạp chất là BDPE chưa được liên kết).
7. Nồng độ của HA	Thường vào khoảng 20 mg/ml và liên quan với khả năng hấp thụ các phân tử nước gần kề của HA.

Với mỗi vị trí trên khuôn mặt, chỉ nên sử dụng 1 loại chất làm đầy (1 pha hoặc 2 pha). Tuy nhiên các bác sĩ cần phải đưa ra quyết định dựa trên kiến thức khoa học và kinh nghiệm thực tế của mình để lựa chọn một chất làm đầy HA phù hợp. Tác giả đã đánh giá nhiều chế phẩm chất làm đầy HA khác nhau bằng máy đo độ lưu biến, từ đó so sánh sự khác nhau giữa các chế phẩm này (Bảng 2.2).

Bảng 2.2 Đa dạng các loại filler khác nhau được đánh giá bởi tác giả (Máy đo lưu biến dòng MCR 301 (Anton Paar Co, Austria) Tần số 0.02 Hz)
Sản phẩm	G′ (Pa)	G″ (Pa)	Độ nhớt phức hợp (μ)	Tan delta	Lực kết dính (N)
Restylane	349	145	3,011,188	0.42	0.3509
Perlane	411	199	3,637,022	0.49	0.2869
Juvederm Voluma	284	58	2,309,805	0.21	0.4043
Lorient No 2	203	41	1,673,007	0.20	0.4401
Lorient No 4	338	95	2,795,776	0.28	0.4237
Lorient No 6	413	121	3,423,232	0.29	0.4454

Lorient 4 và Restylane cho kết quả đo lưu biến tương đương nhau. Khi so sánh các kết quả này, các bác sĩ có thể ước lượng được lượng chất làm đầy cần sử dụng và lớp mô thích hợp để tiêm. Ví dụ, đối với khu vực mũi và cằm thì màng ngoài xương là khu vực khá an toàn để tiêm mà không gây ra các biến chứng mạch máu, nhưng cả hai khu vực này lại chịu áp lực bởi các cơ, do đó cần sử dụng một loại chất làm đầy “cứng” hơn để có thể duy trì hình dáng của mô sau khi làm đầy, như là Lorient No.6.

=> Xem thêm: Tiêm chất làm đầy vùng trán: Lưu ý chung và các bước thực hiện.

Chất làm đầy lý tưởng và kết quả trên kính hiển vi

Thế nào là một chất làm đầy lý tưởng? Theo như các tài liệu trước đây, điều này được định nghĩa trong bảng 2.3. Và cần những điều kiện gì để một sản phẩm có thể trở thành một chất làm đầy HA lý tưởng? Nó cần phải an toàn, có tính tương thích sinh học, tạo ra kết quả có thể đảo ngược, có thể đoán trước được kết quả sau tiêm trên cơ thể người dùng và dễ sử dụng.

Bảng 2.3 Chất làm đầy lý tưởng [2]

Không độc hại .
Tương thích sinh học.
Độ bền tốt (vì không filler nào duy trì vĩnh viễn).
Có thể tiêm giải.
Là chất tự thân hoặc có đặc tính tự thân.
Dễ sử dụng.
An toàn.
Đem lại thay đổi tích cực, tự nhiên và rõ rệt.
Giảm thiểu thời gian phân giải.
Các cấp độ/vị trí làm đầy (có thể được độn qua da tại lớp dưới da, trong cơ hoặc màng ngoài xương).
Tạo kết quả có thể tiên lượng trước.
Giữ form tốt theo thời gian.
Không phát hiện được khi nhìn/sờ.

Hình. 2.5. Chất làm đầy hyaluronic acid (Lorient)

Hình 2.6. mô tả các kết quả trên kính hiển vi quang học và kính hiển vi điện tử.

HÌnh. 2.6 HÌnh ảnh của chất làm đầy axit hyaluronic trên kính hiển vi. (a) Kính hiển vi quang học (b) Kính hiển vi điện tử (Lorient)

Nhiều hướng dẫn về dự phòng biến chứng mạch máu đã được đưa ra nhưng không có hướng dẫn nào nói về việc phải thay đổi chất làm đầy. Tuy nhiên, phản ứng quá mẫn muộn và sự hình thành u hạt thường có liên quan tới chất làm đầy. Chất làm đầy HA là một chất ngoại lai bởi nó có chứa thêm một liên kết chéo so với HA có trong cơ thể. Phản ứng miễn dịch nên được hạn chế ở mức tối thiểu. Và dù cho nó là một chất ngoại lai, nó nên hoạt động như là một mô tự thân.

=> Đọc thêm thông tin: Làm đầy nếp nhăn gian mày: Giải phẫu, chuẩn bị và tiến hành tiêm.

Hyaluronidase

Lợi ích lớn nhất khi sử dụng chất làm đầy HA là có thể phân huỷ nó bằng hyaluronidase.

Cơ chế

Có thể hiểu một cách đơn giản, hyaluronidase là hoạt chất hòa tan axit hyaluronic – quá trình vốn tồn tại trong mô cơ thể người. Nó phân hủy chuỗi β 1,4 của disaccharide (Hình 2.7) (hyaluronidase sản xuất từ loài đỉa có khả năng phá vỡ chuỗi β 1,3).

Hình. 2.7 Hyaluronidase phá vỡ chuỗi β 1,4 của disaccharides

Rất nhiều glycosaminoglycan được sử dụng để tiêm dưới da, trong đó có HA và hyaluronidase. Khi dùng với mục đích hoà tan chất làm đầy HA, hyaluronidase thường được kê đơn off-label [3].

=> Tham khảo thêm: Kỹ thuật làm đầy các vùng của tầng giữa khuôn mặt.

Tính đa dạng của hyaluronidase

Hyaluronidase có thể được phân loại dựa trên quy trình sản xuất, Hyaluronidase từ tinh hoàn cừu, tinh hoàn bò hoặc tái tổ hợp từ người.

Mỗi loại chế phẩm sẽ đem lại những hiệu quả khác nhau. Ngoài ra các chế phẩm sản xuất ở các quốc gia khác nhau cũng khác nhau. Ví dụ Hoa Kỳ sản xuất ra hyaluronidase dưới tên gọi Hylenex 150 đơn vị USP và Vitrase 200 đơn vị USP, trong khi Hàn Quốc thường sản xuất các chế phẩm loại 1500 IU (Hình 2.8).

Hình. 2.8 Các loại chế phẩm khác nhau của yaluronidase. (a) Hylenex 150 USP, (b) Vitrase 200 USP, and (c) Hyalose 1500 IU — Hình. 2.8 Các loại chế phẩm khác nhau của yaluronidase. (a) Hylenex 150 USP, (b) Vitrase 200 USP, và (c) Hyalose 1500 IU

Thời gian bán huỷ

Hyaluronidase nên tiêm dưới da. Thời gian bán huỷ của nó là 30 phút ở mô dưới da và 2 đến 3 phút trong mạch máu. Lý thuyết về sự hình thành kháng thể trong mạch máu sau khi filler bị đưa vào mạch đã được đưa ra.

Giải quyết các biến chứng ngoài mạch máu do tiêm filler

Một lượng nhỏ hyaluronidase có thể trung hòa chất làm đầy ở ngoài mạch máu và chỉ còn sót lại lượng rất nhỏ chất làm đầy ở dạng nốt (nodule). Các báo cáo cho thấy cần sử dụng 30 đến 60 IU hyaluronidase để trung hoà chất làm đầy trên mô hình động vật.

Ngoài ra cũng có các báo cáo cho thấy 6 giờ sau khi tiêm hyaluronidase là đã có thể tiếp tục tiêm chất làm đầy HA trở lại [5]. Chất làm đầy (dưới dạng nốt) còn sót lại có thể được trung hoà bởi hyaluronidase, nhưng thường u hạt thì không (granuloma), bởi chúng đã được bao bọc bởi một lớp màng bảo vệ bên ngoài.

=> Đọc thêm: Các kỹ thuật làm đầy tầng dưới của khuôn mặt.

Các biến chứng mạch máu

Biến chứng tồi tệ nhất chính là biến chứng mạch máu. Các bác sĩ luôn luôn phải chuẩn bị cho tình huống xảy ra biến chứng mạch máu, ví dụ như hoại tử da hoặc giảm thị lực mắt. Dù cho các bác sĩ có nắm bắt được giải phẫu của hệ mạch máu kỹ đến đâu thì các biến thể về vị trí giải phẫu của nó vẫn luôn tồn tại, vì vậy các biến chứng trên có thể xảy ra với cứ bệnh nhân nào.

Nên sử dụng liều như thế nào khi tiến hành tiêm Hyaluronidase?

Bs. Lorenzi đã đề xuất liều để xử trí hoại tử da (Hình 2.9) [6]. Song nhiều yếu tố khác nữa cũng nên được cân nhắc thêm (Bảng 2.4). Tuy nhiên cần nhớ tiêm nhắc lại là điều rất quan trọng. Tác giả đã thực hiện một thí nghiệm trên thỏ và phát hiện ra rằng cần phải dùng một liều hyaluronidase vừa phải và tiêm nhắc lại mỗi 30 phút đến 1 giờ [7].

Hình. 2.9 Liều tiêm khi hoại tử da.Liều này nên được cân nhắc thay đổi đối với mỗi loại chế phẩm hyaluronidase khác nhau — Hình. 2.9 Liều tiêm khi hoại tử da.Liều này nên được cân nhắc thay
đổi đối với mỗi loại chế phẩm hyaluronidase khác nhau

Bảng 2.4 Các cân nhắc khi tiêm hyaluronidase
1. MOD của chất làm đầy	Các chất làm đầy HA khác nhau có thời gian bán huỷ khác nhau do MoD, BDDE, BDPE khác nhau.
2. Hiệu quả của hyaluronidase	Sự đa dạng các chế phẩm hyaluronidase khác nhau tương ứng với công hiệu và thế mạnh khác nhau.
3. Liều	150, 200 USP là hàm lượng được sử dụng ở Hoa Kỳ, 1500 IU là hàm lượng thường được dùng ở Hàn Quốc.
4. Mạch máu bị ảnh hưởng	Các bác sĩ thường sẽ quyết định xem những mạch máu nào liên quan và hyaluronidase dưới da sao cho càng gần các mạch máu đó càng tốt.
5. Thời gian bán huỷ	Hyaluronidase tiêm dưới da không thể trung hoà HA fille ngay lập tức
6. Tiêm nhắc lại	Lượng hyaluronidase được tiêm dưới da sẽ hết hoàn toàn khi kết thúc thời gian bán huỷ. Lúc này cần thiết phải tiêm nhắc lại.

Biến chứng ở mắt do tiêm hyaluronidase

Hiện vẫn còn tồn tại tranh cãi về việc tiêm hyaluronidase hậu nhãn cầu (hình 2.10) [8] và các phương pháp điều trị được gợi ý khác như là tiêm thẳng vào động mạch [9], tiêm dưới bao gân [10] và một số phương pháp khác. Như vậy, vẫn chưa có một phương pháp chuẩn nào đối với kỹ thuật tiêm giải. Tuy nhiên, việc tiêm từng lượng vừa phải kèm theo tiêm nhắc lại là tương đối khả quan, chúng ta có thể cân nhắc áp dụng trên lâm sàng.

Hình. 2.10 Tiêm hyaluronidase hậu nhãn cầu [7]

Tham khảo

Lee W, Hwang SG, Oh W, Kim CY, Lee JL, Yang EJ. Practical guidelines for hyaluronic acid softtissue filler use in facial rejuvenation. Dermatol Surg. 2020 Jan;46(1):41–9. https://doi.org/10.1097/DSS.0000000000001858.
Born TM, Airan LE, Suissa D. Injectables and resurfacing techniques: soft-tissue fillers. Rubin JP, Neligan PC, eds. Plastic surgery. Vol. 2 (2018): 39.
Lee W. Comments on “Hyaluronidase: an overview of its properties, applications, and side effects”. Arch Plast Surg. 2020 Nov;47(6):626–7. https://doi.org/10.5999/aps.2020.01571.
Hwang E, Song YS. Quantitative correlation between hyaluronic acid filler and hyaluronidase. J Craniofac Surg. 2017 May;28(3):838–41. https://doi.org/10.1097/SCS.0000000000003411.
Kim HJ, Kwon SB, Whang KU, Lee JS, Park YL, Lee SY. The duration of hyaluronidase and optimal timing of hyaluronic acid (HA) filler reinjection after hyaluronidase injection. J Cosmet Laser Therapy. 2018;20(1):52–7.
DeLorenzi C. New high dose pulsed hyaluronidase protocol for hyaluronic acid filler vascular adverse events. Aesthet Surg J. 2017;37(7):814–25.
Lee W, Oh W, Oh SM, Yang EJ. Comparative effectiveness of different interventions of perivascular hyaluronidase. Plast Reconstr Surg. 2020 Apr;145(4):957–64. https://doi.org/10.1097/PRS.0000000000006639.
Lee W, Oh W, Ko HS, Lee SY, Kim KW, Yang EJ. Effectiveness of retrobulbar hyaluronidase injection in an iatrogenic blindness rabbit model using hyaluronic acid filler injection. Plast Reconstr Surg. 2019 Jul;144(1):137–43. https://doi.org/10.1097/PRS.0000000000005716.
Xu X, Zhou G, Fu Q, Zhang L, Yu Y, Dong Y, Liang L, Chen M. Efficacy of intra-arterial thrombolytic therapy for vision loss resulting from hyaluronic acid filler embolization. J Cosmet Dermatol. 2021 Apr 6; https://doi.org/10.1111/jocd.14111.
Choe HR, Woo SJ. Subtenon retrobulbar hyaluronidase injection for ophthalmic artery occlusion following facial filler injection. Int J Ophthalmol. 2020 Jul 18;13(7):1170–2. https://doi.org/10.18240/ijo.2020.07.25.