Bệnh tạo xương bất toàn (OSTEOGENESIS IMPERFECTA)

Biên dịch: BS. Vũ Tài

Bài viết Bệnh tạo xương bất toàn (OSTEOGENESIS IMPERFECTA)– tải pdf tại đây

Các điểm chính

Thuật ngữ

• Nhóm rối loạn mô liên kết không đồng nhất về mặt di truyền và lâm sàng với biểu hiện thiếu xương (osteopenia) và gãy xương. 85-90% trường hợp do bất thường collagen loại I (COL1A1, COL1A2) dẫn đến khiếm khuyết về số lượng hoặc chất lượng
• Danh pháp mới hơn về bệnh tạo xương bất toàn (OI) chia nhỏ hơn nữa các kiểu hình cổ điển (van Dijk và Sillence 2014)
  • Kiểu hình ở mức độ từ nhẹ đến trung bình (trước đây là loại I, IV, V
    • OI không biến dạng với củng mạc màu xanh lam (loại I
    • Phổ biến, OI ở các mức độ khác nhau với củng mạc bình thường (loại IV)
    • OI kèm vôi hóa màng gian cốt (interosseous membrane calcification) (loại V)
  • Kiểu hình biến dạng tiến triển và gây chết chu sinh (trước đây là loại II, III)
    • OI gây chết chu sinh (loại II)
    • OI biến dạng tiến triển (loại III)

Hình ảnh

• Tình trạng gãy xương giúp phân biệt OI với hầu hết các loạn sản xương khác
• Xương dài ngắn/gập góc thứ phát do gãy xương
• Hình thành mô sẹo khiến xương có vẻ nhàu nát
• Hộp sọ khoáng hoá kém: Biến dạng hộp sọ kể cả khi đặt đầu dò siêu âm bình thường

Chẩn đoán phân biệt hàng đầu

• Loạn sản xương gây chết (thanatophoric dysplasia)
• Bất sản sụn (achondrogenesis)
• Loạn sản chi cong (campomelic dysplasia)
• Giảm phosphatase kiềm (hypophosphatasia)
• Chấn thương không ngẫu nhiên (Nonaccidental Trauma)

Các vấn đề lâm sàng

• Sinh con tại một trung tâm có chuyên môn về bệnh lý di truyền thai nhi, loạn sản xương
• Khám nghiệm tử thi với chụp X-quang nếu đình chỉ thai nghén hoặc thai nhi tử vong

(Trái) Siêu âm mặt cắt dọc xương đùi của thai nhi mắc bệnh tạo xương bất toàn (O) không gây chết cho thấy xương đùi cong và gãy ở đầu xa kèm theo hình thành mô sẹo. Hình ảnh khám nghiệm tử thi từ một trường hợp OI gây chết chu sinh cho thấy xương đùi bị nhàu nát nghiêm trọng. Nhìn chung, thấy ít vị trí gãy xương hơn ở các dạng OI không gây chết. (Phải) Siêu âm mặt cắt ngang của thai nhi bị OI trong quý 3 cho thấy xương sọ cốt hoá kém đáng kể biểu hiện bằng hộp sọ lõm xuống ngay cả khi đặt đầu dò siêu âm bình thường

(Trái) Hình ảnh lâm sàng cho thấy cả bà mẹ và đứa con đều bị OI loại IV. Lưu ý, củng mạc mắt màu xanh lam đậm nổi bật, khuôn mặt hình tam giác và khớp giả (pseudarthrosis). (Phải) Hình ảnh lâm sàng cho thấy cùng một đứa trẻ mắc OI loại IV ở giai đoạn sơ sinh. Lưu ý, khớp giả rất nổi bật, là kết quả của nhiều vết gãy trong tử cung. Cũng thấy rõ micromelia khi so sánh chiều dài bàn chân gần như bình thường với chiều dài xương dài.

Bệnh tạo xương bất toàn (OSTEOGENESIS IMPERFECTA)

Thuật ngữ

Các từ viết tắt

Bệnh tạo xương bất toàn (OI)

Định nghĩa

• Nhóm rối loạn mô liên kết không đồng nhất về mặt di truyền và lâm sàng với biểu hiện thiếu xương và gãy xương. 85-90% trường hợp do bất thường collagen loại I (COL1A1, COL1A2) dẫn đến khiếm khuyết về số lượng hoặc chất lượng
• Theo truyền thống, OI được phân thành 5 nhóm kiểu hình cơ bản (I-V) với các đặc điểm lâm sàng
• Hiện nay, đã phát hiện ra 17 nguyên nhân di truyền khác nhau gây OI
• Danh pháp OI mới hơn chia nhỏ hơn nữa các kiểu hình cổ điển
  • Kiểu hình ở mức độ từ nhẹ đến trung bình (trước đây là loại I, IV, V)
  • Kiểu hình biến dạng tiến triển và gây chết chu sinh (trước đây là loại II, III)

HÌình ảnh

Đặc điểm chung

Manh mối chẩn đoán tốt nhất: Tình trạng gãy xương (xương dễ gãy) giúp phân biệt OI với hầu hết các loạn sản xương khác

Dấu hiệu trên siêu âm

• Các chi
  • Xương dài ngắn/gập góc thứ phát do gãy xương
  • Hình thành khớp giả
  • Hình thành mô sẹo khiến xương có vẻ nhàu nát
  • Giảm khoáng hóa và giảm bóng lưng phía sau
• Ngực: Gãy nhiều xương sườn (đính cườm) ở loại gây chết chu sinh
• Não
  • Cấu trúc giải phẫu “thấy quá rõ”
  • Biến dạng hộp sọ kể cả khi đặt đầu dò siêu âm bình thường

Dấu hiệu trên phim X-quang

• Thiếu xương toàn thân
• Chậm hình thành xương sọ với nhiều xương trong đường khớp (xương trong xương)
• Xương sườn mỏng đính cườm do gãy xương
• Xương ống có vỏ và thân xương mỏng
• Các trường hợp nặng bị xẹp thân đốt sống, gãy xương sườn, xương ống rộng bị cong do gãy đè nén (compression fractures)

Khuyến nghị về hình ảnh

• Công cụ chẩn đoán hình ảnh tốt nhất
  • Siêu âm trong quý 2
  • Siêu âm qua ngả âm đạo trong quý 1 ở bệnh nhân nguy cơ cao

• Quy trình
  • Đo tất cả các xương dài/đánh giá tình trạng gãy xương: Ngắn nặng ở dạng gây chết chu sinh
  • So sánh chu vi ngực và bụng: Ngực nhỏ → tăng nguy cơ thiểu sản phổi
  • Các dạng ít nghiêm trọng hơn có thể biểu hiện với xương đùi dường như cong đơn độc

Chẩn đoán phân biệt

Loạn sản xương gây chết (thanatophoric dysplasia)

• Tình trạng cốt hóa thường bình thường, bao gồm cả xương sọ
• Xương dài ngắn, cong nặng
• Loại I có xương đùi cong (dạng “ống nghe điện thoại”); xương đùi thẳng hơn ở loại II
• Đầu to với hộp sọ hình cỏ ba lá (Kleeblattschädel) ở loại II

Bất sản sụn (achondrogenesis)

• Giảm khoáng hoá cột sống/ cốt hóa xương sọ thay đổi
• Phù, nang bạch huyết (cystic hygroma) thường gặp ở quý 1
• Micromelia nặng
• Gãy xương sườn ở loại IA

Loạn sản chi cong (campomelic dysplasia)

• Xương vai thiểu sản
• Xương đùi, xương chày/xương mác gập góc nhọn có thể bị nhầm với gãy xương
• Đảo ngược giới tính, thường gặp

Giảm phosphatase kiềm (hypophosphatasia)

• Giảm khoáng hóa toàn thân ở tất cả các xương với hình ảnh nham nhở
• Gãy xương ít gặp hơn
• Micromelia
• Phosphatase kiềm huyết thanh thấp ở trẻ sơ sinh, cha mẹ

Chấn thương không ngẫu nhiên (Nonaccidental Trauma)

Thường chẩn đoán sau sinh

Bệnh học

Đặc điểm chung

• Di truyền học
  • Đột biến gen COL1A1, COL1A2 của collagen loại I được xác định ở 85-90% trường hợp
  • Hầu hết các loại OI di truyền trội trên NST thường
  • Đột biến de novo ở 60% bệnh nhân OI nhẹ
  • Hầu hết tái phát loại II được cho là do khảm tuyến sinh dục: Nguy cơ tái phát lên tới 3%
  • Nhiều gen lặn trên NST thường hiện đã được báo cáo
• Các bất thường liên quan
  • Tạo men răng bất toàn (Dentinogenesis imperfecta)
  • Điếc
  • Củng mạc màu xanh lam hoặc xám

Giai đoạn, phân độ và phân loại

Phân loại van Dijk và Sillence (2014): Dựa trên kiểu hình kết hợp với gen gây bệnh

• OI không biến dạng với củng mạc màu xanh lam (loại 1)
  • Gãy xương, hiếm gặp khi sinh
  • Củng mạc màu xanh lam
  • Loại IA, răng bình thường; IB, tạo men răng bất toàn (60%)
  • Điếc (35-50%)
  • Tình trạng xương dễ gãy sẽ cải thiện ở tuổi thiếu niên; có thể tái phát sau mãn kinh
  • Xương trong đường khớp (Wormian bones) trên phim X-quang sọ
  • Di truyền trội trên NST thường: COL1A1, COL1A2
• OI gây chết chu sinh (loại II)
  • Củng mạc màu xanh lam-xám đậm; xương ống, dày, ngắn
  • Ngực nhỏ với xương sườn đính cườm
  • Ngắn chi nặng, có vẻ nhàu nát do gãy xương
  • Mất khoáng hoá xương hộp sọ
  • Di truyền trội trên NST thường: COL1A1, COL1A2
  • Di truyền lặn trên NST thường: CRTAP, P3H1 (LEPRE1), PPIB
• OI biến dạng tiến triển (loại III)
  • Gãy nhiều xương khi sinh, biến dạng nặng tiến triển các chi, cột sống, hộp sọ
  • Củng mạc màu trắng hoặc xanh lam-xám
  • Khuôn mặt hình tam giác
  • Tầm vóc thấp nặng
  • Chèn ép tủy sống
  • Thường không đi lại được
  • Di truyền trội trên NST thường: COL1A1, COL1A2
  • Di truyền lặn trên NST thường: BMP1, CRTAP, FKBP10, P3H1 (LEPRE1), PLOD2, PPIB, SERPINF1, SERPINH1, TMEM38B, WNT1, CREB3L1
• Phổ biến, OI ở các mức độ khác nhau với củng mạc bình thường (loại IV)
  • Phổ lâm sàng và X-quang giữa loại I và loại III
  • Củng mạc màu trắng hoặc xanh lam-xám
  • Tầm vóc ngắn
  • Tạo men răng bất toàn (Dentinogenesis imperfecta)
  • Điếc về sau
  • Di truyền trội trên NST thường: COL1A1, COL1A2, WNT1
  • Di truyền lặn trên NST thường: CRTAP, PPIB, SP7. Liên kết X: PLS3
• OI kèm vôi hóa màng gian cốt (loại V)
  • Khiếm khuyết collagen không phải loại I (IFITM5); di truyền trội trên NST thường
  • Kiểu hình “thuần khiết”, giống loạn sản hành xương-đốt sống (spondylometaphyseal dysplasia)

Các vấn đề lâm sàng

Biểu hiện lâm sàng

• Các dấu hiệu/triệu chứng hay gặp nhất
  • Gãy nhiều xương trên siêu âm quý 2
  • Trước sinh, các trường hợp OI loại III/IV được báo cáo có xương đùi cong đơn độc
• Các dấu hiệu/triệu chứng khác
  • Nang bạch huyết (cystic hygroma) trong quý 1, tăng độ mờ da gáy
  • Được phát hiện sớm nhất ở tuần thứ 12-14

Dịch tễ học

• Xu hướng tuổi bố cao trong OI gây chết
• Nữ > Nam
• 1/10.000-1/20.000 ca sinh sống
• Tỷ lệ mắc OI của mẹ khi mang thai 1/20.000-30.000

Diễn tiến tự nhiên và Tiên lượng

• Thay đổi theo loại
  • Loại I, IV: Tuổi thọ từ bình thường cho đến giảm nhẹ
  • Loại II: Gây chết chu sinh
  • Loại III: Tuổi thọ giảm đáng kể
• Mang thai ở phụ nữ mắc bệnh OI
  • Tăng nguy cơ đờ tử cung, bầm tím, dễ chảy máu
  • Đi lại khó khăn hơn, đau lưng
  • Sinh non
  • Bệnh phổi hạn chế (Restrictive lung disease) nếu tầm vóc rất thấp
  • Nguy cơ di truyền sang thai nhi là 25-50% tùy thuộc vào đột biến
  • Siêu âm tim cho mẹ để đánh giá động mạch chủ
  • Mổ lấy thai, vẫn đang tranh cãi
    • Mẹ bị gãy xương chậu
    • Các báo cáo ca bệnh về vỡ tử cung khi sinh qua ngả âm đạo, được cho là do giảm tổng lượng collagen trong cơ tử cung
• Các biến chứng cơ xương khớp/nội khoa khác: Co cứng khớp, vẹo cột sống, đứt gân, đau lưng, giãn gốc động mạch chủ, lõm nền sọ (basilar invagination)

Điều trị

• Không điều trị trước sinh cho thai nhi: Thử nghiệm liệu pháp bisphosphonate cho mẹ bị OI (trước khi thụ thai)
• Tư vấn di truyền được chỉ định trong mọi trường hợp
• Phân tích sinh hóa/collagen từ mẫu bệnh phẩm sinh thiết gai nhau hoặc chọc ối
  • Có thể phân tích phân tử trong một số trường hợp
  • Chẩn đoán di truyền tiền làm tổ cũng đã được báo cáo
• Nghi ngờ OI gây chết hoặc nặng
  • Đình chỉ thai nghén
  • Xác nhận chẩn đoán đóng vai trò rất quan trọng trong việc tư vấn di truyền
• Sinh con tại một trung tâm có chuyên môn về bệnh lý di truyền thai nhi, loạn sản xương
• Mổ lấy thai không mang lại lợi ích gì
  • Không tăng tỷ lệ sống sót ở bệnh nhân OI gây chết
  • Không giảm tỷ lệ gãy xương chu sinh ở bệnh nhân OI không gây chết
  • Tránh sinh giúp (instrumental delivery)
• Khám nghiệm tử thi với chụp X-quang nếu đình chỉ thai nghén hoặc thai nhi tử vong. Lấy mẫu bệnh phẩm mô để xét nghiệm xác nhận sinh hóa, phân tử
• Sau sinh
  • Đóng đinh nội tuỷ (Intramedullary rods) giúp làm thẳng và ổn định xương dài ở bệnh nhân OI nặng
  • Liệu pháp bisphosphonate theo chu kỳ ở bệnh nhân OI nặng
    • Giảm chu chuyển xương và tăng mật độ xương
    • Giảm tần suất gãy xương, giảm đau
  • Vật lý trị liệu, đeo nẹp (bracing)
  • Kết quả đầy hứa hẹn: Denosumab, teriparatide, ức chế sclerostin; thuốc chống tiêu xương và đồng hóa (antiresorptive and anabolic drugs) và TGF

(Trái) Hình ảnh một trẻ sơ sinh non tháng bị OI gây chết chu sinh (loại II). Lưu ý ngực nhỏ. Chân có biểu hiện cong và khớp giả rõ rệt. do bị gãy nhiều xương. (Phải) Phim X-quang từ trước trong cùng một trường hợp cho thấy thiếu xương lan tỏa. Gãy xương sườn nhiều lần tạo ra hình ảnh chuỗi hạt cườm. Cánh tay và chân ngắn và có vẻ nhăn nheo do gập góc và biến dạng do gãy nhiều lần

(Trái) CT 3D tái tạo xương này của một trường hợp OI gây chết chu sinh cho thấy gãy nhiều xương dài và xương sườn nổi bật. Cũng lưu ý, xương trán xòe rộng với thóp trước lớn. Xương trong đường khớp G (xương trong xương) nhiều đến mức không thể đếm được. (Phải) Đây là chân của một trường hợp khác bị OI loại II gây chết chu sinh. Phát hiện thiếu xương do không thấy bóng lưng phía sau. Có sự cốt hóa không đều và gãy xương. Thông thường, các đoạn xương bị dịch chuyển và có vẻ cong.

(Trái) Hình ảnh lâm sàng cho thấy một trẻ sơ sinh mắc một dạng OI phù hợp về mặt lâm sàng giữa loại II gây chết chu sinh và loại III biến dạng tiến triển. Kích thước ngực nhỏ hơn bình thường và các chi ngắn. Nhiều vết gãy được ghi nhận ở các chi, đặc biệt khiến cho chân có vẻ cong. (Phải) Phim X-quang ngực của cùng một trẻ sơ sinh cho thấy lồng ngực hơi nhỏ và gãy nhiều xương sườn. Tình trạng này ít nghiêm trọng hơn so với trường hợp OI gây chết chu sinh điển hình

Hình 12.47 Bệnh tạo xương bất toàn loại II (gây chết) (16 tuần tuổi). (A) Mặt cắt ngang ngực cho thấy xương sườn bất thường, bị gãy (mũi tên) với thiểu sản ngực nghiêm trọng; (B) Trên siêu âm qua ngả âm đạo, thấy rõ tình trạng giảm khoáng hóa hoàn toàn xương sọ (mũi tên); (C) Xương đùi thiểu sản và bị gãy (mũi tên); (D) Xương cánh tay bị gãy (mũi tên) (H: tim; t: đồi thị).

Hình 12.48 Bệnh tạo xương bất toàn loại III (không gây chết). Xương dài cong do gãy xương xảy ra muộn trong thai kỳ. Xương đùi ngắn vừa và cong vừa hoặc nặng, được phát hiện muộn trong thai kỳ, có thể là dấu hiệu bất thường trước sinh duy nhất ở OI không gây chết, như trong 2 trường hợp này được phát hiện ở tuần thứ 33 và 35 của thai kỳ.

Tài liệu tham khảo

1. Gug C et al: Rare splicing mutation in COL1A1 gene identified by whole exomes sequencing in a patient with osteogenesis imperfecta type I followed by prenatal diagnosis: a case report and review of the literature. Gene. 741:144565, 2020
2. Bacon S et al: Developments in rare bone diseases and mineral disorders. Ther Adv Chronic Dis. 9(1):51-60, 2018
3. Cozzolino M et al: Management of osteogenesis imperfecta type I in pregnancy; a review of literature applied to clinical practice. Arch Gynecol Obstet. 293(6):1153-9, 2016
4. Thomas IH et al: Advances in the classification and treatment of osteogenesis imperfecta. Curr Osteoporos Rep. 14(1):1-9, 2016