Vai trò quan trọng của Vitamin A Retinoids điều trị lão hóa da

Vai trò quan trọng của Vitamin A Retinoids điều trị lão hóa da

Nhà thuốc Ngọc Anh – Chương 8: Vitamin A Retinoids và điều trị lão hóa da –  Dr. Dana L. Sachs and John J. Voorhees

Nguồn: Dược mỹ phẩm và ứng dụng trong thẩm mỹ

Bác sĩ: PATRICIA K.FARRIS

Giới thiệu

Retinoids là loại thuốc có nguồn gốc từ Vitamin A đã được sử dụng để ngăn ngừa và điều trị da lão hóa trong nhiều thập kỷ. Người ta quan sát thấy những biểu hiện của lão hóa được cải thiện ở những bệnh nhân điều trị mụn có sử dụng retinoids. Quan sát này đã dẫn đến một lượng lớn các nghiên cứu và tài liệu về việc áp dụng retinoids bôi tại chỗ cho làn da lão hóa. Ở Hoa Kỳ, retinoids có thể xuất hiện trong thành phần của các dược mỹ phẩm hoặc trong các loại thuốc bôi theo toa bác sĩ. Retinoids tự nhiên và tổng hợp được kê đơn với nhiều hoạt độ và dạng khác nhau bao gồm axit retinoic tự nhiên (tretinoin) và retinoids tổng hợp adapalene, bexarotene, tazarotene và alitretinoin. Các retinoids tự nhiên như retinol, retinaldehyde và retinyl ester thường thấy trong các dược mỹ phẩm trên thị trường.

Trong chương này, chúng ta sẽ bàn sâu chi tiết về các retinoid tự nhiên: đầu tiên là mô tả danh pháp của các hợp chất khác nhau này và mối quan hệ của các hợp chất này với các hợp chất khác. Thứ hai là thảo luận về các con đường dẫn truyền tín hiệu ở da lão hóa và da lão hóa do ánh sáng. Thứ ba, thảo luận về các cơ chế sinh hóa mà retinoids tác động đến các con đường lão hóa này. Cuối cùng, thảo luận về bằng chứng khoa học liên quan đến retinoids tự nhiên về hiệu quả của chúng trên da lão hóa.

Xác định thành phần hoạt động

Thuật ngữ “retinoid” liên quan đến một nhóm thuốc gắn vào và kích hoạt các thụ thể axit retinoic (RARS), kích hoạt phiên mã của các gen đáp ứng axit retinoic dẫn đến các phản ứng sinh học cụ thể. Retinoids trở nên hoạt động ở khả năng liên kết với các thụ thể trong nhân và hoạt động như các yếu tố phiên mã. Ở da, các gen đích của retinoid là các gen mã hóa các protein liên kết axit ret-inoic tế bào (CRABP) II, protein liên kết reti-nol tế bào (CRBP), axit retinoic 4-hydroxylase (CYP26) và keratin 6. RAR liên kết dị hóa với các thụ thể retinoid X (RXR).

Hình 8.1 Cấu trúc của retinoid tự nhiên. (a) Retinol all-trans được oxy hóa liên tiếp thành axit retinoic all-trans theo quy trình hai bước. Bước đầu tiên của phản ứng là bước thuận nghịch trong đó retinaldehyde all-trans có thể được chuyển đổi ngược trở lại thành all-trains retinol. Bước thứ hai trong đó retinaldehyde all-trans bị oxy hóa thành axit retinoic all-trans là không thể đảo ngược. (b) Tất cả các retinol chuyển hóa chuyển hóa thành retinyl este. Một số ví dụ bao gồm retinyl linoleate, retinyl laurate, retinyl palmitate và retinyl oleate.
Hình 8.1 Cấu trúc của retinoid tự nhiên. (a) Retinol all-trans được oxy hóa liên tiếp thành axit retinoic all-trans theo quy trình hai bước. Bước đầu tiên của phản ứng là bước thuận nghịch trong đó retinaldehyde all-trans có thể được chuyển đổi ngược trở lại thành all-trains retinol. Bước thứ hai trong đó retinaldehyde all-trans bị oxy hóa thành axit retinoic all-trans là không thể đảo ngược. (b) Tất cả các retinol chuyển hóa chuyển hóa thành retinyl este. Một số ví dụ bao gồm retinyl linoleate, retinyl laurate, retinyl palmitate và retinyl oleate.

Điều này rất quan trọng để kích hoạt các yếu tố đáp ứng với axit retinoic trong da dẫn đến biểu hiện các tác dụng của retinoids. Có nhiều dạng đồng dạng khác nhau của cả RAR và RXR; tuy nhiên, RAR-y/ RXR-a là quan trọng nhất trong việc truyền tín hiệu ở da.

Retinoids có thể được phân loại là tự nhiên hoặc tổng hợp (Hình 8.1). Retinoids tự nhiên bao gồm all-trans-retinol, all-trans-reti-naldehyde và axit all-trans retinoic. All-trans retinol còn được gọi là retinol hoặc Vitamin A: all-trans retinaldehyde được gọi là retinal: và axit all-trans-retinoic được gọi là axit retinoic và tretinoin. Để cho rõ ràng hơn, all-trans-reti-nol, all-trans-retinaldehyde và all trans-retino-ic acid sẽ được gọi tương ứng là retinol, reti-naldehyde và axit retinoic, trong suốt chương này. Vì retinoids tổng hợp thường không được sử dụng trong các chế phẩm thẩm mỹ, chúng sẽ không được thảo luận trong chương này.

Đặc điểm sinh học của da lão hóa

Để hiểu được tác động của retinoids tại chỗ đối với da bị lão hóa, thì điều kiện tiên quyết là phải hiểu rõ về cơ chế sinh học của lão hóa da, tập trung vào những thay đổi trong các lớp da. Lão hóa tự nhiên hoặc lão hóa da nội sinh được quan sát một cách tối ưu trên các vùng ít phơi bày với ánh sáng mặt trời như bên trong cánh tay hoặc mông và có các dấu hiệu đặc trưng như màu sắc đồng nhất, da khô và nếp nhăn mịn. Lão hoá da do ánh sáng hoặc lão hóa da ngoại sinh được nhìn thấy trên các vùng tiếp xúc với ánh nắng mặt trời như mặt, bàn tay và cánh tay và biểu hiện bằng các nếp nhăn mịn và thô, rối loạn sắc tố, hồng ban và các tổn thương tiện ung. Mặc dù lão hóa da được quan sát rõ ở cả lớp thượng bì và lớp bì, nhưng những thay đổi được nhìn thấy ở lớp bì có vai trò quan trọng hơn gây các biểu hiện chung của làn da bị lão hóa.

Các nhóm oxy phản ứng (ROS) là tác nhân thúc đẩy các dòng tín hiệu phức tạp trong lão hóa, dẫn đến cả sự phân hủy collagen và giảm tổng hợp collagen mới. Tia cực tím (UV) đóng một vai trò quan trọng trong quá trình lão hoá da do ánh sáng. Một lượng cực nhỏ của tia UV gây tổn thương da qua trung gian ROS (đặc biệt là dạng H2O2). Mặc dù ROS có thể gây ra tổn thương tế bào trực tiếp lên thành, màng tế bào, ty thể và DNA, nhưng H2O2 và các gốc oxy tự do khác cũng đóng một vai trò quan trọng trong các con đường tín hiệu tế bào liên quan đến sự hình thành collagen mới và phân hủy collagen trưởng thành. Thông qua tín hiệu ROS, TGF-B (một cytokine thúc đẩy sản xuất collagen) bị khóa và sự hình thành collagen mới bị giảm. Cũng được điều chỉnh bởi tín hiệu ROS là con đường thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF-R) truyền tín hiệu sang protein kích hoạt (AP-1), yếu tố phiên mã chịu trách nhiệm sản xuất collagenase (một matrix metalloproteinase (MMP), đóng vai trò quan trọng trong quá trình phân hủy collagen). Sự tăng lên của collagenase dẫn đến gia tăng sự phân mảnh collagen, do đó làm giảm sức căng cơ học của nguyên bào sợi. Mất sức căng cơ học dẫn vòng xoắn lẩn quẩn làm tăng sản xuất collagenase, dẫn đến phân mảnh collagen nhiều hơn nữa và cuối cùng là sự mất collagen vĩnh viễn. Kết quả cuối cùng của quá trình này là biểu hiện lâm sàng dưới dạng lão hoá da do ánh sáng. Collagen phân mảnh tích tụ trong lớp trung bì, nhưng nó tương tác kém với các integrin (là polypeptide giúp liên kết) và các thụ thể collagen. Mỗi thương tổn mà tia cực tím gây ra sẽ dẫn đến các “vết sẹo nhỏ”, tích tụ dần mà cuối cùng kết hợp lại với nhau để biểu hiện thành “vết sẹo lớn” hoặc nếp nhăn.

Trong trường hợp lão hóa tự nhiên, càng lớn tuổi càng tạo ra nhiều các nhóm oxy phản ứng. Tương tự lão hóa ánh sáng, với tín hiệu ROS truyền tín hiệu đến TGF-B dẫn đến giảm sự hình thành collagen mới. Tuy nhiên trái ngược với lão hóa ánh sáng, sự phân hủy collagen qua trung gian AP-1 bởi MMPS được báo hiệu thông qua con đường JNK thay vì qua con đường EGF-R.

Cơ chế hoạt động

Axit retinoic là retinoid tác động lên các mô. Trong bước đầu tiên của quá trình chuyển hóa retinoid, retinol (một retinoid không hoạt động về mặt chức năng) bị oxy hóa thành retinaldehyde bởi enzyme retinol dehydrogenase. Phản ứng này giới hạn tốc độ cho sự hình thành axit retinoic. Ngoài ra, retinaldehyde có thể được thủy phân trở lại thành retinol. Trong bước thứ hai, retinaldehyde được oxy hóa thành retinoic acid bởi retinol dehydrogenase. Retinol và retinaldehyde đóng vai trò là phối tử cho CRBP, Axit retinoic và các chất chuyển hóa của nó là phối tử cho CRABP-II. Tỷ lệ của phối tử và các protein liên kết bị lệch nhiều theo hướng của protein sao cho các thụ thể không bao giờ bị bão hòa bởi phối tử. Hoạt động của enzym p450, axit retinoic 4-hydroxylase, còn được gọi là CYP 26, xúc tác quá trình chuyển đổi axit retinoic thành axit 4-hydroxyretinoic (4-OH RA), chất chuyển hóa chính của axit retinoic.

Retinyl este là chất chuyển hóa chủ yếu của retinol và rất quan trọng trong việc lưu trữ retinol trong da. Hai enzym xúc tác quá trình chuyển đổi retinol thành retinyl este: lecithin retinol acyltransferase (LRAT) và Acyl CoA: retinol acytransferase (ARAT). Các chất nền cho LRAT đều là phức hợp retinol và retinol-CRBP trong khi ARAT chỉ có một chất nền là retinol. LRAT là enzym chủ yếu điều chỉnh quá trình ester hóa retinol trong da và nó được điều chỉnh bởi axit retinoic. Sự điều hòa axit retinoic của LRAT cung cấp một cơ chế mà RA được tự động điều chỉnh bằng cách kiểm soát mức độ retinol có sẵn để chuyển đổi thành axit retinoic. Trong các tế bào màng đáy, retinol được cung cấp cho da qua các mao mạch ở da được ester hóa thành retinyl ester bởi LRAT. Các este retinyl này có thể được thủy phân trở lại thành retinol trong tế bào màng đáy khi các tế bào biệt hóa và di chuyển đến lớp sừng. Retinol bôi tại chỗ hoặc ngoại sinh có thể được ester hóa thành retinyl ester bằng ARAT trong tế bào sừng phía trên màng đáy cũng như LRAT. Vòng điều chỉnh trong đó axit retinoic điều chỉnh quá trình sinh tổng hợp của chính nó từ retinol thông qua việc điều chỉnh quá trình ester hóa đã được nghiên cứu kỹ lưỡng. Cơ chế này giúp đảm bảo bệnh nhân không bị ngộ độc nếu bệnh nhân vì lo lắng mà lỡ bôi quá nhiều.

Retinol được este hóa với các axit béo khác nhau như axit palmitic, axit stearic và axit oleic để tạo thành retinyl palmitate, retinyl stearat và retinyl oleate, tương ứng (Hình 8.2). Sự thủy phân của retinyl este sẽ tạo lại retinol. Trong da, khoảng 99% retinoid là retinol và retinyl ester trong khi dưới 1% retinoid trên da là retinaldehyde và axit retinoic. Bối retinol lên da chủ yếu tạo ra các retinyl este trong màng tế bào da. Rất ít retinol bị oxy hóa thành axit retinoic, do đó ngăn ngừa tác dụng phụ do dư thừa axit retionic. Việc bôi axit retinoic lên da tạo ra một lượng dư thừa lớn axit retinoic gắn vào RARS, lượng dư thừa này có thể tạo ra một số tác dụng phụ gây kích ứng sau khi thoa RA.

Khi Axit retinoic xâm nhập vào nhân của tế bào sừng, nó liên kết với RAR tạo thành chất dị hóa với RXR. Phức hợp RAR / RXR kích hoạt các yếu tố đáp ứng axit retinoic khác nhau (RARES) điều chỉnh quá trình phiên mã của các gen mục tiểu và chịu trách nhiệm cho các tác dụng của retinoid trong các mô khác nhau (Hình 8.3).

85Dược mỹ phẩm và ứng dụng trong thẩm mỹe-bacsi.comHình 8.2 Cơ chế hoạt động của retinoids trên da. Retinol (ROL) liên kết với protein liên kết retinol tế bào (CRBP) và trải qua các phản ứng oxy hóa tuần tự để tạo thành axit retinoic (RA), hoặc nó được ester hóa bởi lecithin: retinol acyltransferase (LRAT) thành retinyl ester (RE). RA liên kết với protein liên kết axit retinoic II (CRABP II) của tế bào, và phức hợp protein-phối tử này đi vào nhân. Trong nhân, axit retinoic liên kết với thụ thể axit retinoic-Y (RAR-Y), thụ thể này dị hóa với thụ thể retinoid X-a (RXR-a) để kích hoạt các yếu tố đáp ứng axit retinoic (RARE). Kích hoạt RARE dẫn đến phiên mã mRNA và mã hóa tiếp theo của các protein đóng vai trò trong các con đường dẫn truyền tín hiệu dẫn đến cải thiện biểu hiện lâm sàng của da lão hóa được điều trị bằng retinoid. Trong tế bào chết, RA cũng được thủy phân bởi axit retinoic CYP 26 thành 4-hydroxyl (4-OH-RA), chất chuyển hóa chính của RA chỉ sở hữu một phần nhỏ hoạt tính sinh học của RA.
Hình 8.2 Cơ chế hoạt động của retinoids trên da. Retinol (ROL) liên kết với protein liên kết retinol tế bào (CRBP) và trải qua các phản ứng oxy hóa tuần tự để tạo thành axit retinoic (RA), hoặc nó được ester hóa bởi lecithin: retinol acyltransferase (LRAT) thành retinyl ester (RE). RA liên kết với protein liên kết axit retinoic II (CRABP II) của tế bào, và phức hợp protein-phối tử này đi vào nhân. Trong nhân, axit retinoic liên kết với thụ thể axit retinoic-Y (RAR-Y), thụ thể này dị hóa với thụ thể retinoid X-a (RXR-a) để kích hoạt các yếu tố đáp ứng axit retinoic (RARE). Kích hoạt RARE dẫn đến phiên mã mRNA và mã hóa tiếp theo của các protein đóng vai trò trong các con đường dẫn truyền tín hiệu dẫn đến cải thiện biểu hiện lâm sàng của da lão hóa được điều trị bằng retinoid. Trong tế bào chết, RA cũng được thủy phân bởi axit retinoic CYP 26 thành 4-hydroxyl (4-OH-RA), chất chuyển hóa chính của RA chỉ sở hữu một phần nhỏ hoạt tính sinh học của RA.
Hình 8.3 Vị trí hoạt động của retinoids trong con đường dẫn truyền tín hiệu ở da lão hóa. Cho dù do tác hại của tia cực tím hay thời gian, các nhóm oxy phản ứng được tạo ra dẫn đến sự gia tăng collagenase. Collagenase là ma trận metalloproteinase chính chịu trách nhiệm dẫn đến sự suy thoái và phân mảnh của collagen ở da. Sự phân mảnh collagen dẫn đến giảm sức căng cơ học của nguyên bào sợi, do đó dẫn đến giảm hoạt động tín hiệu TGF-B dẫn đến sự phong tỏa sự hình thành procollagen mới. Sự phong tỏa TGF-B cũng dẫn đến sự gia tăng collagenase, do đó duy trì chu kỳ phân mảnh collagen. Retinoids, axit retinoic cụ thể và retinol, cải thiện sự xuất hiện của da lão hóa bằng cách tăng TGF-B dẫn đến tăng tổng hợp procollagen và giảm collagenase.
Hình 8.3 Vị trí hoạt động của retinoids trong con đường dẫn truyền tín hiệu ở da lão hóa. Cho dù do tác hại của tia cực tím hay thời gian, các nhóm oxy phản ứng được tạo ra dẫn đến sự gia tăng collagenase. Collagenase là ma trận metalloproteinase chính chịu trách nhiệm dẫn đến sự suy thoái và phân mảnh của collagen ở da. Sự phân mảnh collagen dẫn đến giảm sức căng cơ học của nguyên bào sợi, do đó dẫn đến giảm hoạt động tín hiệu TGF-B dẫn đến sự phong tỏa sự hình thành procollagen mới. Sự phong tỏa TGF-B cũng dẫn đến sự gia tăng collagenase, do đó duy trì chu kỳ phân mảnh collagen. Retinoids, axit retinoic cụ thể và retinol, cải thiện sự xuất hiện của da lão hóa bằng cách tăng TGF-B dẫn đến tăng tổng hợp procollagen và giảm collagenase.

Tác dụng lâm sàng

Retinol

Retinol có sẵn trong các chế phẩm thẩm mỹ không kê đơn nhưng việc ghi nhãn thường khó xác định nồng độ chính xác của hợp chất. Nói chung, các chế phẩm dược mỹ phẩm dường như có nồng độ retinol dao động từ 0,1% đến 1%, nhưng thông tin này thường mơ hồ và không rõ ràng. So với axit retinoic, retinol ít gây kích ứng ở nồng độ thấp. Thực tế, cùng với những gì đã biết về quá trình chuyển hóa của nó thành axit retinoic, và sự sẵn có dễ dàng dường như khiển retinol trở thành loại retinoid lý tưởng. Mặc dù có rất nhiều thử nghiệm lâm sàng về các nồng độ khác nhau của retinol chứng minh có sự cải thiện về lâm sàng, nhưng vẫn còn thiếu các nghiên cứu chứng minh có mối liên quan giữa việc tăng sinh collagen cùng với cải thiện lâm sàng. Trên thực tế, vẫn chưa rõ liệu retinol ở liều lượng bán trên thị trường có giúp tăng sinh collagen hay không. Các vấn đề khác cũng được cân nhắc là sự phân hủy thuốc và việc giải phóng thuốc từ tá dược.

Trong một nghiên cứu in vivo về retinol, tretinoin và tá dược bối trên da người, kết quả cho thấy retinol 1,6% tăng đáng kể độ dày của thượng bì so với tretinoin 0,025% nhưng không làm xuất hiện ban đỏ như tretinoin. Các nghiên cứu khác đã chứng minh rằng retinol ức chế các enzym phân hủy collagen gây ra bởi tia UV và kích thích sản xuất collagen ở da bị lão hóa do ánh sáng. Retinol liều thấp 0,1% cho thấy cải thiện hình ảnh lâm sàng của các nếp nhăn, tone da ở vùng ngoài quanh hốc mắt , và hầu như không có kích ứng. Trong một nghiên cứu trên bệnh nhân bị lão hóa nội sinh, retinol 0,04% được áp dụng cho vùng da cánh tay ít tiếp xúc với ánh nắng đã được chứng minh là làm tăng đáng kể glycosaminoglycan và procollagen I so với tá dược, chỉ ghi nhận kích ứng nhẹ ở các đối tượng này. Sự cải thiện sau liệu pháp retinol được thấy ở làn da lão hóa nội sinh là đáng chú ý vì mức độ tổn thương collagen ít hơn nhiều so với làn da lão hóa do ánh nắng.

Nồng độ retinol lớn hơn 1% là nồng độ mong muốn trong mỹ phẩm để đạt được kết quả như các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm, nhưng thông tin này hiếm khi có trên nhãn. Ngoài ra, liều lượng “thân thiện với người tiêu dùng” (có thể là nồng độ retinol đặc biệt thấp) thường được các công ty sử dụng để giảm thiểu kích ứng retinoid, tuy nhiên kích ứng mới là dấu hiệu sinh học thực sự về hiệu quả. Cho đến khi các nghiên cứu được thực hiện xác định rằng chế độ dùng thuốc và nồng độ không gây kích ứng nhưng vẫn giúp tăng sinh collagen, thì hiện tại vẫn chưa rõ liệu retinol có hiệu quả lâm sàng với liều lượng đang được bán trên thị trường hay không.

Retinaldehyde (retinal)

Có rất ít nghiên cứu khảo sát tác động của retinal đối với lão hóa da do ánh sáng. Một tìm kiếm trên internet về các loại dược mỹ phẩm có chứa retinal làm thành phần chính đã cho ra một sản phẩm được sản xuất bởi Avene / Pierre Fabre (Ystheal chứa retinaldehyde 0,05%).

Trong một nghiên cứu về da mặt của người bị lão hóa ánh sáng, retinal 0,05% được so sánh với axit retinoic 0,05% và tá dược. Đánh giá hiệu quả được thực hiện ở thời điểm ban đầu, 18 tuần và 44 tuần ở vùng vết chân chim và phép đo cấu trúc quang học được sử dụng để nghiên cứu các nếp nhăn, độ nhám cũng như khả năng dung nạp của người bệnh. Vào tuần thứ 18, có sự giảm có ý nghĩa thống kê về nếp nhăn và độ nhám ở cả hai nhóm sử dụng retinaldehyde và axit retinoic, nhưng không có cải thiện nào được ghi nhận ở nhóm tá dược. Retinal được dung nạp tốt hơn trong suốt thời gian nghiên cứu so với axit retinoic do retinoic acid gây nóng rát dẫn đến người tham gia nghiên cứu kém tuân thủ hơn. Nghiên cứu cố ý thiết kế tránh sự sai lệch của việc tiếp xúc với ánh nắng mặt trời bằng cách cho tất cả các đối tượng bắt đầu sử dụng cùng một lúc, tuần 18 đánh giá được thực hiện vào mùa hè và tuần 44 đánh giá được thực hiện vào mùa đông.

Retinoic acid (tretinoin)

Axit retinoic được coi là retinoid áp chót và là loại retinoid bôi ngoài da được nghiên cứu rộng rãi nhất về khả năng cải thiện làn da lão hóa. Tính an toàn của nó được đánh giá tốt. Axit retinoic gắn vào và kích hoạt thụ thể RAR-y. Axit retinoic có nguồn gốc từ quá trình oxy hóa tuần tự của retinol và retinalde-hyde như đã thảo luận trước đó. Tại Hoa Kỳ, axit retinoic được bán theo đơn và có sẵn ở dạng kem, gel, gel microsphere và các công thức làm mềm da với nhiều tên biệt dược khác nhau . Mặc dù có nhiều nồng độ trên thị trường như 0,025%, 0,05% và 0,1%, nồng độ tối ưu của axit retinoic cần thiết để cải thiện làn da lão hóa vẫn chưa được xác định. Tuy nhiên, điều rõ ràng là nồng độ axit retinoic cao hơn có liên quan đến việc tăng kích ứng nhiều hơn. Mặc dù vậy, điều quan trọng cần lưu ý là các tác động kích ứng không có nghĩa là có tác dụng cải thiện làn da lão hóa.

Axit retinoic cải thiện một số đặc điểm của da bị lão hóa do ánh sáng như: độ nhám bề mặt, rối loạn sắc tố và các nếp nhăn mịn. Trong tuần đầu tiên điều trị, sự mịn da thông qua xúc giác được ghi nhận, tương ứng với những thay đổi mô học về giảm bề dày lớp sừng và xốp thượng bì. Tuy nhiên nếp nhăn không thấy sự thay đổi cho đến sau hai đến bốn tháng điều trị. Với việc tiếp tục điều trị bằng axit retinoic, lớp thượng bì sẽ trở lại trạng thái giống như trước khi bôi thuốc và do đó cải thiện nếp nhăn được cho là nhờ những thay đổi của lớp bì thay vì lớp thượng bì. Kết quả lâm sàng và mô học đã chứng minh sự cải thiện đáng kể của làn da bị lão hóa ánh sáng sau bốn tháng trong một nghiên cứu có nhóm chứng với cỡ mẫu là 30 người. Sự hình thành collagen tuýp I đã được xác định là ít hơn đáng kể ở các vị trí bị tổn thương do ánh nắng mặt trời so với các vị trí được bảo vệ. Sau khi điều trị bằng axit retinoic trên da bị lão hóa ánh sáng, sự gia tăng 80% collagen loại I ngoại bào so với chỉ tăng 14% trong da được điều trị bằng tá dược. Khi bôi kem reti-noic acid 0,05% lên da mặt trong thời gian tối thiểu sáu tháng, dải collagen trong nhú bì dày lên rõ rệt.

Retinyl esters

Như đã thảo luận trước đó, retinyl este là dạng lưu trữ chính của retinol ở biểu bì. Khi trữ lượng retinol tự nhiên thấp, các retinyl este được thủy phân thành retinol. Thành phần của retinyl ester trong da người đã được nghiên cứu và được phát hiện có chứa retinyl linoleate, retinyl laurate, retinyl palmitate và retinyl oleate, Retinyl linoleate chiếm phần lớn các retinyl ester ở thời điểm lên đến 96 giờ sau khi sử dụng retinol. Các retinyl este khác (oleate, palmitate, laurate và stearat), mỗi loại chỉ chiếm ít hơn 10% Lợi ích lâm sàng của retinyl ester vẫn chưa được nghiên cứu ở mức độ lớn. Mặc dù chúng có mặt rộng rãi trong các phương pháp điều trị chống lão hóa không cần kê đơn, nhưng vẫn có rất ít dữ liệu hỗ trợ việc sử dụng chúng thay vì retinol.

Chúng thường được tìm thấy trong danh sách thành phần cùng với retinol nhưng với các chức năng tự điều hòa tuyệt vời của retinol, không rõ liệu những hợp chất này có bất kỳ giá trị phụ thực sự nào trong liệu pháp chống lão hóa hay không. Bảng 8.1 chưa đầy đủ nhưng minh họa sự đa dạng của các sản phẩm bôi ngoài da chứa retinoid có sẵn trên khắp thế giới. Ví dụ về các loại thuốc và dược mỹ phẩm có chứa retinoid tự nhiên được liệt kê. Điểm mạnh được liệt kê cho tất cả các loại thuốc chứa axit retinoic. Độ mạnh và liều lượng cho các retinol este, retinaldehyde và retinyl hiếm

Hình 8.1 Lựa chọn các loại retinoid bôi ngoài da có bán trên thị trường.
Hình 8.1 Lựa chọn các loại retinoid bôi ngoài da có bán trên thị trường.

thấy được nhắc đến. Bản chất tự động điều chỉnh của retinoid tự nhiên cho thấy rằng thực sự không cần phải xem xét các retinyl este đắt tiền khi sản xuất các dược mỹ phẩm vì retinol sẽ được hình thành khi cần thiết. Ngoài ra, sự thâm nhập của retinol qua lớp sừng được biết là tốt hơn nhiều so với retinyl este hoặc thậm chí axit retinoic.

Chỉ định và chống chỉ định

Axit retinoic đã được FDA chấp thuận để điều trị các nếp nhăn mịn, tăng sắc tố dạng đốm và giảm thô ráp trên da mặt. Axit retinoic được phân loại C cho thai kỳ, nghĩa là không có thử nghiệm lâm sàng đầy đủ hoặc được kiểm soát tốt chứng minh an toàn ở phụ nữ mang thai. Tuy nhiên, axit retinoic đường uống là một chất gây quái thai được biết đến vì vậy hầu hết các bác sĩ đều ủng hộ việc ngừng điều trị bằng axit retinoic tại chỗ trong khi mang thai.

Các retinoid tự nhiên khác như retinol, retinaldehyde và retinyl este được sử dụng trong vô số các dược mỹ phẩm để điều trị da lão hóa do ánh sáng và bởi vì các hợp chất này không được coi là thuốc nên không có dữ liệu về chỉ định và chống chỉ định.

Nói chung, retinoids tại chỗ được sử dụng hàng đêm để điều trị da lão hóa. Hiệu quả lâm sàng có thể được đánh giá dựa trên xuất hiện hiện tượng kích ứng; tuy nhiên, mức độ kích ứng bao nhiêu để cho tác dụng sinh học thì vẫn chưa được xác định vào thời điểm này. Do đó, không rõ liệu liều một lần hàng tuần (hoặc thậm chí ít hơn) có thể so sánh với việc dùng hàng đêm về hiệu quả lâm sàng hay không. Tuy nhiên, đã có nhiều chứng cứ khá rõ ràng rằng nếu tần suất sử dụng càng nhiều thì càng dễ gây kích ứng.

Tác dụng phụ

Nhạy cảm với ánh sáng

Retinoids tại chỗ đã được coi là có độc tính quang học (phototoxins), nhưng điều này có thể bị phóng đại quá mức. Trên thực tế, retinoid là chất không bền với ánh sáng, đó là lý do tại sao chúng được đóng gói trong các vật liệu chống tia UV xâm nhập. Do các liên kết đôi trong cấu trúc của chúng, retinoids dễ bị phản ứng quang hóa và do đó được coi là chất nhạy cảm ánh sáng. Tuy nhiên, hiện tượng nhạy quang không ngụ ý rằng những tác nhân này gây ra độc tính quang học hoặc dị ứng quang học. Điều thú vị là việc FDA ghi nhãn retinoids tiếp tục cảnh báo bệnh nhân về những nguy cơ này. Các nghiên cứu đã chứng minh rằng tretinoin là không phải là chất có độc tính quang học và cũng không phải là chất gây dị ứng quang học.

Trong bốn thử nghiệm riêng biệt để điều tra độc tính và nhạy cảm với ánh sáng của gel retinoic 0,05% (Atralin), kết quả không quan sát thấy hồng ban xuất hiện nhiều hơn đáng kể khi so sánh với nhóm chứng sử dụng tá dược

Với da được cho sử dụng tretinoin trước và sau đó cho chiếu tia cực tím, kết quả cho thấy không có bất kỳ ảnh hưởng nào đến liều lượng gây hồng ban tối thiểu (minimal erythema dose). Điều này chứng tỏ rằng tretinoin không có hoạt tính gây độc quang học và cũng không có đặc tính chống nắng. Điều thú vị là retinoids đã được bào chế thành một số loại kem chống nắng do tính chất nhạy cảm ánh sáng của chúng.

Viêm da / kích ứng do retinoid

Viêm da retinoid là kết quả khi bối retinoid tại chỗ kích hoạt các cấu trúc dị dimer RAR / RXR trong các tế bào sừng trên màng đáy. Các dị dimer này kích hoạt các yếu tố phiên mã không xác định, kích hoạt hai phối tử EGF-R chính là EGF liên kết với heparin (HB-EGF) và amphiregulin. Sự liên kết của HB-EGF và amphiregulin với EGF-R dẫn đến sự tăng sinh thượng bì và bong tróc lớp sừng. Kết quả là, có sự phá vỡ hàng rào lớp sừng, dẫn đến giải phóng cytokine gây ra hồng bạn trên da. Như vậy, bong vảy và hồng bạn là các biểu hiện lâm sàng của viêm da do retinoid. Hiện tượng này có thể dự đoán được, có thể bị tái lại và được xem như là một dấu hiệu cho thấy tính hiệu quả và khả năng thâm nhập của retinoid. Tuy nhiên, đây là tác dụng phụ mà bệnh nhân thường xuyên than phiền nhất làm họ tuân thủ kém khi sử dụng nhóm thuốc này.

Hình 8.4 Viêm da retinoid. Viêm da retinoid là một trong những rào cản lớn đối với việc sử dụng retinoid tại chỗ. Nó được đặc trưng bởi ban đỏ và bong vảy trong vòng vài ngày đến vài tuần sau khi bắt đầu điều trị và thường dẫn đến việc ngừng điều trị. Ở cấp độ phân tử, cấu trúc dị dinner RAR-RXR được kích hoạt trong tế bào sừng trênmàng đáy, dẫn đến tăng biểu hiện HB EGF và amphiregulin. Hai phối tử này là phối tử EGF-R chính trong da người. Kích hoạt EGF-R dẫn đến tăng sinh các tế bào sừng lớp đáy và dẫn đến bong vảy lớp sừng. Tác dụng phụ không mong muốn này có thể được giảm thiểu một phần nhờ các công thức thuốc mới hơn và một số tác nhân nhất định như genistein.
Hình 8.4 Viêm da retinoid. Viêm da retinoid là một trong những rào cản lớn đối với việc sử dụng retinoid tại chỗ. Nó được đặc trưng bởi ban đỏ và bong vảy trong vòng vài ngày đến vài tuần sau khi bắt đầu điều trị và thường dẫn đến việc ngừng điều trị. Ở cấp độ phân tử, cấu trúc dị dinner RAR-RXR được kích hoạt trong tế bào sừng trênmàng đáy, dẫn đến tăng biểu hiện HB EGF và amphiregulin. Hai phối tử này là phối tử EGF-R chính trong da người. Kích hoạt EGF-R dẫn đến tăng sinh các tế bào sừng lớp đáy và dẫn đến bong vảy lớp sừng. Tác dụng phụ không mong muốn này có thể được giảm thiểu một phần nhờ các công thức thuốc mới hơn và một số tác nhân nhất định như genistein.

Các công thức mới sử dụng chất làm mềm da và công nghệ tạo hạt siêu nhỏ giúp giảm thiểu những tác dụng phụ do retinoid. Nhiều liều lượng dùng thuốc khác nhau được sử dụng nhưng không có bằng chứng rõ ràng về hiệu quả của chúng. Liều lượng axit retinoic chỉ một hoặc hai lần mỗi tuần có thể là một cách hiệu quả để giúp bệnh nhân làm quen dần với axit retinoic. Sau đó, có thể tăng thêm 1 lần/ tuần sau mỗi tháng cũng có thể là một cách hiệu quả để tăng dần khả năng dung nạp của bệnh nhân đối với axit retinoic.

Tuy nhiên, cũng có một số bệnh nhân không dung nạp nhiều hơn một hoặc hai lần dùng thuốc hàng tuần. Điều thú vị là có quá ít dữ liệu về liều lượng phù hợp của axit retinoic và retinol để đạt được sự gia tăng tối đa trong procollagen. Thực tế, dùng một lần/ tuần (hoặc có thể ít thường xuyên hơn) là đủ để tăng sản xuất procollagen. Hiện nay, đã có rất nhiều nghiên cứu giúp chúng ta có thể dự đoán và hiểu rõ hơn về retinoid, nhưng người ta vẫn chưa xác định được rằng viêm da do retinoid có phải là dấu hiệu cho thấy sự hiệu quả của retinoid hay không. Rất có thể viêm da không phải là tiền đề cho những hoạt động sinh học của retionid. Xác định những phương pháp sử dụng retinoid như thế nào để không gây kích ứng là một lĩnh vực có tiềm năng phát triển lớn trong ngành dược mỹ phẩm.

Genistein là isoflavone chính trong chiết xuất đậu nành và đã được chứng minh là có khả năng ức chế sự tăng sản thượng bì. Daidzein và glycetin là hai isoflavone đậu nành khác, cũng được chứng minh là có tác dụng ức chế sự tăng sản thượng bì nhưng ở mức độ thấp hơn so với genistein. Thật thú vị, chiết xuất đậu nành đã được phát hiện có khả năng kích thích cả sự tăng sinh và tổng hợp procollagen loại I. Cùng với nhau, những dữ liệu này tạo nên một tiền để tốt cho việc sử dụng chiết xuất đậu nành (cụ thể là genistein) để giảm bớt tác dụng làm tăng sản thượng bì của retinoic acid. Ngoài việc làm giảm bong vảy và hồng ban, sự gia tăng Procollagen loại 1 tạo ra tác dụng gần như tương tự đối với tác dụng chống lão hóa của axit retinoic. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng việc sử dụng genistein kết hợp với axit retinoic chưa được nghiên cứu chặt chẽ trong các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, có đối chứng. Cũng sẽ rất thú vị nếu có nghiên cứu về thời gian sử dụng genistein kết hợp với việc sử dụng retinoid. Việc sử dụng genistein trước hoặc sau retinoid sẽ là một phương thức điều trị cần được xem xét trong một nghiên cứu cụ thể.

Một công bố gần đây đã nghiên cứu tác dụng của cây Alstonia Scholaris (Hoa sữa) được tìm thấy ở Đông Nam Á với tác dụng chống viêm. Trong các nghiên cứu in vitro, Alstonia Scholaris đã được chứng minh là có tác dụng chống viêm chủ yếu được cho là do có chứa các thành phần như echitamine và loganin. Cụ thể, Alstonia Scholaris đã điều chỉnh giảm sản xuất MCP-1 và IL-8 từ tế bào sừng, do đó làm giảm các triệu chứng của viêm da retinoid trong một thử nghiệm gần đây. Ngoài ra, Alstonia Scholaris tăng cường khả năng ức chế biểu hiện MMP-1 của retinoid, cho thấy rằng nó có thể tăng cường tác dụng chống lão hóa của retinoid. Nghiên cứu sâu hơn về các tác nhân có thể làm giảm viêm da retinoid và tăng cường biểu hiện procollagen như genistein và Alstonia Scholaris là một điều thú vị khi càng ngày càng có nhiều loại mỹ phẩm mới được phát triển và thử nghiệm.

Kết luận

Retinoids tại chỗ là nền tảng chính của liệu pháp chống lão hóa và việc sử dụng chúng được hỗ trợ bởi nhiều nghiên cứu in vivo trên da người. Axit retinoic là nhân tố chính trong lĩnh vực này vì nó là hợp chất tương tác trực tiếp với các thụ thể retinoid trong nhân tế bào, dẫn đến phiên mã các protein tác động đến quá trình lão hóa. Việc bối retinoids tự nhiên cho da lão hóa có thể dẫn đến lượng axit retinoic liên kết với các thụ thể retinoid được đầy đủ, do đặc tính sinh học được điều chỉnh tốt của các hợp chất này. Các nghiên cứu chi tiết hơn về retinyl este và retinaldehyde với hỗ trợ lâm sàng và dữ liệu sinh hóa trong da người in vivo sẽ rất thú vị. Các nghiên cứu về liều dùng thuốc thích hợp để giảm thiểu viêm da kích ứng do retinoid có thể sẽ giúp bệnh nhân tuân thủ điều trị hơn. Việc xác định và nghiên cứu thêm các hợp chất như genistein kết hợp với retinoids để giảm kích ứng là rất được mong đợi.

xem thêm: Ứng dụng dược mỹ phẩm và lợi ích của Axit hidroxy alpha, Poly và Bionic

Trả lời (Quy định duyệt bình luận)

Email của bạn sẽ không được hiển thị công khai. Các trường bắt buộc được đánh dấu *

The maximum upload file size: 1 MB. You can upload: image. Drop file here