Thuốc nang là gì? Quy trình bào chế, ưu và nhược điểm

Bài viết sau đây nhà thuốc Ngọc Anh xin chia sẻ về thuốc nang là gì và quy trình bào chế thuốc nang.

Thuốc nang là gì?

Thuốc nang là một dạng thuốc phân liều với thành phần gồm vỏ nang (được làm bằng tinh bột, gelatin, HPMC, …) có chứa một đơn vị phân liều của dược chất ở bên trong. Dược chất trước khi đóng nang có thể được bào chế dưới dạng bột, pellet, dung dịch, hỗn dịch, nhũ tương, … Thuốc nang chủ yếu được dùng theo đường uống, ngoài ra cũng có thuốc nang dùng để đặt như nang âm đạo hoặc cấy dưới da. Hiện nay, dựa theo đặc điểm vỏ nang, thuốc nang được chia làm 2 loại chính là nang cứng và nang mềm.

Ưu và nhược điểm của thuốc nang

Ưu điểm

Viên nang gọn nhẹ, tiện dùng, dễ mang theo bên người và dễ bảo quản.

Vỏ nang giúp che giấu mùi vị khó chịu của dược chất.

Vỏ nang bảo vệ dược chất khỏi các yếu tố bên ngoài như ánh sáng, độ ẩm, …

Thích hợp với nhiều loại dược chất.

Một số loại nang kiểm soát giải phóng dược chất như nang tác dụng kéo dài, nang bao tan ở ruột (tránh phân hủy thuốc bởi dịch vị, khu trú vị trí hấp thu tại ruột), …

Nang thuôn, mềm, trơn bóng, dễ nuốt nên phù hợp với cả trẻ em và người cao tuổi.

Tránh được tương kỵ khi thành phần thuốc nang chứa nhiều dược chất (bột, hạt, pellet).

Thuốc nang có tính sinh khả dụng cao hơn viên nén do ít chịu ảnh hưởng của kỹ thuật bào chế và vỏ nang dễ rã khi tiếp xúc với dịch tiêu hóa.

Nhược điểm

Khi vỏ nang rã, thuốc sẽ được giải phóng và tập trung với nồng độ cao tại vị trí giải phóng thuốc do đó không nên đóng nang với dược chất gây kích ứng đường tiêu hóa.

Chi phí sản xuất cao (với nang mềm)

Một số loại vỏ nang dễ hút ẩm (nang gelatin) nên có thể ảnh hưởng đến độ ổn định của dược chất.

Có thể xảy ra tương kỵ giữa dược chất và vỏ nang khi bảo quản lâu ngày.

Quy trình bào chế thuốc nang

Mặc dù có sự khác biệt rõ rệt trong phương pháp bào chế thuốc nang cứng và nang mềm nhưng quy trình bào chế một thuốc nang nhìn chung sẽ cần thực hiện những bước sau: chuẩn bị thuốc đóng vào nang, chế dịch vỏ nang, tạo vỏ nang và đưa thuốc vào trong nang. Một số phương pháp bào chế có thể kết hợp tạo vỏ nang và đưa thuốc vào nang đồng thời trong một công đoạn (phương pháp nhỏ giọt, ép khuôn).

Quy trình bào chế nang mềm

Chuẩn bị thuốc đóng nang

• Dạng thuốc đóng vào nang mềm có thể là dung dịch/hỗn dịch dầu, dung dịch/hỗn dịch thân nước, bột nhão, nhũ tương. Dung dịch nước không được đóng nang mềm do có thể hòa tan các thành phần vỏ nang, làm rò vỏ nang.
• Dung môi để bào chế thuốc đóng nang hay dùng là dầu khoáng, dầu thực vật, PEG 400-600, polyglyceryl ester, …
• Glycerin và propylene glycol có thể được sử dụng trong công thức thuốc đóng nang tuy nhiên hai chất này có khả năng hòa tan, làm mềm vỏ nang nên chỉ dùng với nồng độ thấp 5-10%
• Một số dung môi thân dầu tương hợp nang gelatin: dầu lạc, dầu hạt bông, dầu ngô, dầu oliu, dầu đậu tương, dầu hướng dương, PEG phân tử lượng >4000, myglyol, tween 80, …
• Thuốc đóng nang có thể được bào chế bằng phương pháp hòa tan (đối với dung dịch), phương pháp phân tán (tạo hỗn dịch) hay phương pháp nhũ hóa (tạo nhũ tương).

Chú ý: tính chất vỏ nang có thể bị ảnh hưởng bởi pH của dịch đóng nang (thường từ 2,5-7,5). Nếu như pH quá thấp thì gelatin bị thủy phân làm rò vỏ nang, vỏ nang bị biến chất. Còn nếu như pH quá cao thì vỏ nang sẽ bị cứng lạị. Dược chất cũng có thể làm ảnh hưởng đến tính chất vỏ nang, ví dụ như dược chất dễ hút ẩm do làm khô vỏ nang hay dược chất dễ bay hơi do làm mềm vỏ nang.

Chế dịch vỏ nang mềm

• Dịch vỏ nang mềm gelatin gồm 3 thành phần chính là gelatin, chất hóa dẻo và nước; ngoài ra có thể có một số chất khác như chất bảo quản, chất màu, chất điều hương vị, chất cản quang, đường, …
• Trong đó gelatin chiếm tỉ lệ 35-45%, gelatin dùng cho nang mềm là loại dược dụng có độ nhớt 25-45mP, độ bền gel 150g và đạt chỉ tiêu về giới hạn mức độ nhiễm vi cơ kim loại nặng, asen. Độ bền gel của gelatin ảnh hưởng đến khả năng tạo màng của gelatin và khả năng cắt giọt trong phương pháp nhỏ giọt (sẽ nói rõ hơn trong phần phương pháp nhỏ giọt) trong khi độ nhớt của dung dịch gelatin ảnh hưởng đến tính chất vỏ nang và các thông số của quá trình bào chế, chủ yếu ảnh hưởng đến phương pháp ép khuôn

Vai trò của chất hóa dẻo trong công thức là làm tăng độ dẻo dai của màng, giảm nhiệt độ chuyển kính và tăng độ bền cho vỏ nang trong quá trình bảo quản. Tỉ lệ chất hóa dẻo trong nang mềm (15-20%) cao hơn trong nang cứng và màng bao film. Tỉ lệ chất hóa dẻo phụ thuộc bản chất của thuốc đóng nang. Chất hóa dẻo dùng trong nang mềm gelatin thường là glycerin (hay dùng nhất), sorbitol, mannitol, maltitol, dehydrat sorbitol (ví dụ Sorbitol Special, Polysorb, …) và các PEG phân tử lượng thấp. Lưu ý: trường hợp dược chất hòa tan trong dung môi PEG, PEG có khả năng hòa tan được glycerin trong vỏ nang dẫn đến làm rò vỏ nang. Khi đó thay thế glycerin bằng dehydrat sorbitol, là chất không tan trong PEG và thường được dùng trong vỏ nang của dược chất tan trong dung môi thân nước.

Tỉ lệ nước trong dịch vỏ nang tùy thuộc vào độ nhớt của gelatin (thường chiếm 0.7-1.3 phần so với gelatin).

Tiến hành chế dịch vỏ nang: Hòa tan các chất bảo quản, chất màu, chất điều hương vị, … vào trong nước. Sau đó ngâm trương nở hoàn toàn gelatin vào dung dịch trên. Đun nóng glycerin (hoặc chất hóa dẻo thích hợp khác) rồi cho gelatin vào đun cách thủy đến hòa tan hoàn toàn, có thể kết hợp khuấy trộn.

Lưu ý: khuấy trộn nhẹ nhàng để tránh tạo bọt khí đồng thời cần kiểm soát nhiệt độ dưới 60°C để tránh thủy phân gelatin.

Tạo vỏ và đóng thuốc vào nang

Phương pháp nhúng khuôn: áp dụng ở qui mô nhỏ, quá trình tạo vỏ và đóng thuốc vào nang được tách riêng.

Tiến hành:

Tạo vỏ: đun nóng và duy trì dịch vỏ nang ở trạng thái lỏng 40-50°C. Nhúng khuôn vào dịch vỏ nang trong vài giây (khuôn là giá kim loại hình trái xoan) rồi được nhấc lên và xoay tròn nhẹ nhàng để dịch phân bố đều trên khuôn. Sau đó tiếp tục nhúng vài lần và lặp lại như trên đến khi đạt được độ dày mong muốn rồi để nguội cho vỏ nang ổn định. Cắt đầu nang rồi kéo nhẹ nhàng vỏ ra khỏi khuôn, sau đó làm khô bằng quạt gió và xếp lên giá.

Đóng thuốc vào nang: dùng bơm tiêm, buret hay thiết bị thích hợp khác để đưa thuốc vào nang. Sau đó, hàn kín nang bằng dung dịch gelatin nóng.

Ưu điểm: sai số khối lượng nang tương đối nhỏ (10-15%), hiệu suất tương đối cao.

Nhược điểm: thao tác thủ công, khi kéo nang ra khỏi khuôn có thể làm rách miệng nang.

Phương pháp nhỏ giọt: áp dụng qui mô nhỏ hoặc qui mô công nghiệp. Khác với phương pháp nhúng khuôn, quá trình tạo vỏ và đóng thuốc vào nang xảy ra đồng thời.

Tiến hành: dẫn dịch vỏ nang qua đầu nhỏ giọt, dịch vỏ nang luôn được duy trì ở nhiệt độ 60°C, đồng thời dung dịch thuốc đóng nang được dẫn qua một đầu nhỏ giọt khác chặn ở cửa ra của đầu nhỏ giọt dịch vỏ nang. Ngay khi vỏ rỗng được tạo thành từ đầu nhỏ giọt dịch vỏ nang, điều khiển van để nhỏ dược chất vào vỏ và làm cho nang cắt giọt. Giọt rơi xuống được đón bằng paraffin lạnh (10°C), khi đó nang sẽ đông rắn lại. Chọn nang đạt yêu cầu, thổi gió lạnh và rửa sạch dầu paraffin bằng cồn-aceton rồi sấy ở 40-45°C rồi kiểm tra loại viên không đạt.

Lưu ý: độ bền gel của gelatin ảnh hưởng đến khả năng cắt giọt. Nếu độ bền gel quá cao sẽ làm khó cắt giọt, dung dịch thuốc có thể nhỏ 2 lần vào vỏ nang làm sai lệch khối lượng lớn. Nếu độ bền gel quá thấp thì dung dịch thuốc chưa kịp nhỏ vào mà nang đã cắt giọt.

Ưu điểm: có thể tự động hóa, giảm ảnh hưởng của tác động con người.

Nhược điểm: sai số khối lượng lớn nên không áp dụng với dược chất tác dụng mạnh, hiệu suất không cao.

Phương pháp ép khuôn: áp dụng qui mô nhỏ hoặc quy mô công nghiệp. Quá trình tạo vỏ và đóng thuốc xảy ra đồng thời.

Tiến hành: Dịch vỏ nang được đưa dần dần lên bề mặt một trống quay lạnh tạo thành lớp màng mỏng. Sau đó màng được chuyển lên ống có bôi dầu và được đưa vào trục tạo nang gồm hai ống hình trụ quay ngược chiều, trên mỗi ống đều chứa nhiều khuôn nửa vỏ nang đối xứng và đã được làm nóng trước đó. Hai nửa vỏ nang tiếp xúc nhau sẽ được hàn kín đáy, đồng thời dung dịch thuốc được đưa vào nang nhờ piston. Tiếp theo nang được hàn kín đầu trên nhờ trục quay và được cắt rời ra. Cuối cùng nang được sấy khô sơ cấp trên trống quay: 35°C, sấy thứ cấp trong tủ sấy tĩnh: 21 – 24°C, RH = 20-30%, rồi được hoàn thiện và kiểm tra chất lượng.

Lưu ý: phương pháp ép khuôn cần độ bền gel của gelatin lớn.

Ưu điểm: Hiệu suất cao, phân liều chính xác, sai số khối lượng nang nhỏ 1-5%, nang tạo ra đa dạng về màu sắc, hình dạng.

Nhược điểm: thiết bị phức tạp hơn hai phương pháp trên.

Quy trình bào chế viên nang cứng

Chế dịch vỏ nang và tạo vỏ.

Vỏ nang thường làm từ hỗn hợp gelatin A (skin gelatin) và gelatin B (bone gelatin). Gelatin A được điều chế từ da lợn bằng cách thủy phân trong môi trường acid còn gelatin B điều chế từ da và xương động vật khác nhờ phản ứng thủy phân với dung dịch kiềm. Gelatin dùng để bào chế vỏ nang cứng độ bền gel 150-280g, độ nhớt 30-60mps với dung dịch 6,67%, độ ẩm của vỏ nang từ 12-15%. Ngoài gelatin, vỏ nang cứng còn chứa chất hóa dẻo (tỉ lệ thấp hơn sao với nang mềm), chất màu và chất cản quang, chất bảo quản, …

Chế dịch vỏ nang: ngâm trương nở gelatin trong nước đến khi trương nở hoàn toàn. Đun cách thủy để hòa tan gelatin rồi thêm chất bảo quản, chất màu, … vào hòa tan sau đó lọc và tiếp tục đun nóng duy trì nhiệt độ 50°C.

Tạo vỏ nang bằng phương pháp nhúng khuôn: Đầu tiên, bôi trơn khuôn bằng dầu paraffin hoặc dầu thực vật, giữ ở khoảng 22°C rồi nhúng vào dịch vỏ nang. Nhúng khoảng 10s rồi nhấc lên, xoay tròn nhẹ nhàng để dịch bám đều trên khuôn. Đem sấy gió nóng khoảng 30°C rồi tháo vỏ ra khỏi khuôn.

Vỏ nang cứng cũng có thể được làm từ HPMC để thay thế cho gelatin với nhiều ưu điểm hơn so với nang gelatin như tránh được tương kỵ giữa vỏ nang và dược chất (gelatin tạo liên kết chéo với aldehyde và ceton làm nang khó rã), ít hút ẩm hơn so với nang gelatin, hàm lượng nước trong vỏ nang ít (4 – 6%) nên thích hợp dược chất kém ổn định với ẩm và dễ bao kiểm soát giải phóng thuốc. Tuy nhiên vỏ nang HPMC dày hơn, đắt hơn, độ đồng đều khối lượng vỏ nang kém hơn so với nang gelatin.

Chuẩn bị thuốc đóng nang.

Nang cứng có thể đóng được các dạng thuốc như bột, cốm, pellet, viên nén, bột nhão, dung dịch và hỗn dịch.

Với các thuốc đóng nang dạng lỏng như dung dịch, hỗn dịch hay dạng bột nhão, cách chuẩn bị và lưu ý tương tự như nang mềm

Với dạng bột thuốc, cốm, pellet, đặc biệt là bột thuốc cần trơn chảy tốt để đạt được độ đồng đều phân liều giữa các viên khi đóng nang.

Các tá dược cần thêm vào bột hoặc cốm thuốc đóng nang:

Tá dược độn: đóng vai đảm bảo đủ thể tích đóng nang thuốc. Ngoài ra một số tá dược độn như lactose phun sấy, cellulose vi tinh thể, tinh bột biến tính, … còn có vai trò tăng độ trơn chảy cho khối bột. Tá dược độn còn ảnh hưởng đến đến khả năng thấm ướt khối bột, đặc biệt khi dùng lượng lớn. Với dược chất khó tan, các tá dược độn thân nước như các đường lactose, maltose, … có thể làm tăng độ tan của dược chất. Với dược chất dễ tan, việc sử dụng lượng lớn tá dược độn ít tan trong nước như cellulose, dicalci phosphate có thể làm dược chất chậm tan và làm khối bột khó rã. Do đó nên cân nhắc chọn tá dược độn phù hợp.

Tá dược trơn: dùng để làm tăng độ trơn chảy của khối bột, cải thiện độ đồng đều phân liều. Các tá dược trơn hay dùng là aerosil, talc, magie stearate, … Lưu ý hầu hết các tá dược trơn đều sơ nước nên có thể ảnh hưởng đến khả năng thấm ướt của khối bột. Do đó tỉ lệ và thời gian trộn tá dược cần lựa chọn thích hợp để cho hiệu quả trơn chảy tốt nhất và ít ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc.

Tá dược dính và rã có thể được sử dụng trong công thức thuốc khi tạo hạt.

Chất diện hoạt có vai trò làm tăng khả năng thấm ướt khối bột và tăng độ tan của dược chất ít tan, hay dùng natri laurylsulfat.

Xác định cỡ nang và tính toán lượng thuốc đóng nang.

Đầu tiên xác định khối lượng riêng biếu kiến của khối bột bằng cách cân một lượng bột (m) nhất định cho vào ống đong dung tích thích hợp. Gõ bằng tay hoặc dùng máy đến khi thể tích không đổi (V), ghi lại giá trị thể tích. Khi đó khối lượng biểu kiến của khối bột được tính theo công thức: d_bk= m/V.

Xác định thể tích bột dược chất V_dc= m_dc/d_bk, từ đó chọn cỡ nang thích hợp.

Bảng cỡ và dung tích nang cứng:

Xác định thể tích tá dược: V_td= V_nang– V_dc

Xác định khối lượng biểu kiến của tá dược bằng cách tương tự như xác định khối lượng biểu kiến của bột dược chất đã nêu ở trên được giá trị d_td.

Khối lượng tá dược cần thêm vào được tính theo công thức: m_td= V_td x d_td

Đóng thuốc vào nang

Quy trình đóng thuốc vào nang qua 3 bước: mở nang, đóng thuốc vào nang và đóng nắp nang.

Mở vỏ nang có thể thực hiện thủ công bằng tay với các thiết bị đơn giản hoặc mở bằng chân không trên các thiết bị bán tự động hoặc tự động.

Đóng thuốc vào nang có thể thực hiện theo hai phương pháp: phương pháp đong thể tích và phương pháp phân liều bằng piston.

Phương pháp đong thể tích yêu cầu bột/cốm thuốc trơn chảy tốt để có thể chảy qua phễu phân phối đều vào các nang thuốc. Trước khi đóng vào nang, bột thuốc cần được xác định độ trơn chảy bằng nhiều phương pháp như xác định góc chảy α, tốc độ chảy, thời gian chảy hết 100g bột, …Lượng bột đóng vào nang phụ thuộc vào tốc độ quay của mâm và tốc độ chảy của bột qua phễu.

Phương pháp đóng bằng piston: Khối bột sẽ được piston nén lại thành thỏi rồi được đưa vào nang. So với phương pháp đong thể tích, phương pháp này cho độ đồng đều phân liều tốt hơn và bột không cần trơn chảy tốt như phương pháp đong thể tích. Tuy nhiên vẫn cần thêm tá dược trơn để “thỏi” thuốc đã nén dễ dàng ra khỏi piston và rơi vào nang hơn. Lượng thuốc đóng nang sẽ phụ thuộc vào khả năng chịu nén của khối bột, thể tích buồng piston và áp lực của piston

Đóng nắp nang: nắp nang được đóng vào thân nang nhờ áp lực không khí tạo thành một viên nang hoàn chỉnh.

Cuối cùng nang được lau sạch bột, đánh bóng, kiểm tra chất lượng và đóng gói.

Bào chế nang tinh bột

Nang tinh bột chứa thành phần vỏ nang gồm tinh bột (thường gồm 9 phần tinh bột mì và 1 phần tinh bột ngô) chiếm 20-25%, nước chiếm 70-75% và glycerin chiếm 5-10% với vai trò giữ độ dai và độ bóng cho nang.

Nang tinh bột chủ yếu đựng bột thuốc, nang cỡ to nhất đóng được 2-3g bột. Khi đóng thuốc vào nang có thể đóng thủ công hoặc dùng thiết bị.

Chế tạo vỏ nang: đầu tiên phối hợp nước với glycerin rồi thêm từ từ tinh bột vào hỗn hợp nước-glycerin, nhào trộn để tạo thành khối dẻo đồng nhất. Sau đó khối dẻo được cán thành tấm mỏng nhờ 2 trục nóng 70-80°C xoay ngược chiều nhau. Sấy khô tấm mỏng rồi trải trên khuôn, ép khuôn tạo nang nhờ áp lực. Lấy nang ra khỏi khuôn, loại bỏ tinh bột thừa và những nang hỏng.

Lưu ý: nang tinh bột có kích thước lớn nên phải ngậm trong miệng một lúc rồi mới nuốt

• So với nang cứng và nang mềm kể trên, nang tinh bột hiện ít được dùng hơn.
• Kiểm tra chất lượng viên nang.
• Độ đồng đều khối lượng
• Độ đồng đều hàm lượng
• Độ rã
• Thử độ hòa tan.

Tài liệu tham khảo

Dược điển Việt Nam V

Xem thêm: Kiểm nghiệm chất lượng viên nén trong sản xuất thuốc