Suppocire là tá dược thân dầu dùng trong các dạng thuốc đặt có bản chất là các Triglicerid (TG) bán tổng hợp mạch trung bình. R= OH hoặc OC(CH2)nCH3; n= 7-17.

Đặc điểm vật lý

Khối màu trắng hoặc gần trắng, thực tế không mùi, gần như sáp, giòn. Khi đun nóng đến 50ᵒC, nó nóng chảy tạo thành chất lỏng không màu hoặc hơi vàng.

Các ứng dụng trong kĩ thuật và xây dựng công thức bào chế

Ứng dụng phổ biến của Suppocire là làm tá dược trong thuốc đạn, được sử dụng ở ở hậu môn hoặc âm đạo để tạo ra các tác dụng tại chỗ hoặc toàn thân.

Lựa chọn tá dược Suppocire trong thuốc đặt cần quan tâm đến các tính chất sinh lý và nhiệt động nội tại của dược chất. Ngoài ra, các yếu khác liên quan đến dược chất cũng ảnh hưởng đến việc giải phóng và hấp thu. Những yếu tố này bao gồm kích thước tiểu phân, phân bố kích thước tiểu phân (với các dạng bào chế chứa các dược chất không tan); hệ số phân bố dầu nước và hằng số phân ly. Bên cạnh đó, hệ số thay thế cũng cần được biết và tỉ lệ dược chất trên tá dược. Các tính chất của tá dược suppocire cũng bị biến đổi bởi các hoạt chất như tính chất về lưu biến, tinh chất nhiệt động và khả năng phản ứng hóa học. Ngoài hoạt chất, trong thành phần thuốc đạn còn có thêm các thành phần khác, những chất này cũng ảnh hưởng đến các tính chất của Supporcire.

Tính chất nóng chảy

Với các thuốc đặt với mục đích sử dụng toàn thân nên được hóa lỏng ở ngay nhiệt độ cơ thể. Còn các thuốc đạn được sử dụng tại chỗ hoặc giải phóng kéo dài chỉ cần mềm hoặc phân tán ở tại nhiệt độ này. Các suppocire có điểm chảy cao thường được phối hợp cùng với các hoạt chất tan trong dầu (do những chất này có nhiệt độ nóng chảy thấp) hoặc dùng cho các thuốc đạn ở những nước nhiệt đới. Các Suppocire có nhiệt độ nóng chảy thấp, đặc biệt là những chất chảy thành chất lỏng có độ nhớt thấp, thường được sử dụng trong các chế phẩm có các hoạt chất không tan, làm tăng nhiệt độ nóng chảy của hệ; tuy nhiên điều này cũng có nguy cơ lắng cặn và phân bố không đều của dược chất trong quá trình sản xuất. Một yếu tố quan trọng trong quá trình pha chế là sự chênh lệch nhiệt độ giữa điểm nóng chảy và điểm đông đặc. Việc này ảnh hưởng đến thời gian cần thiết để tiến hành phối hợp, đặc biệt với các thuốc cần thời gian khuấy trộn lâu để thu được hệ đồng nhất.

Khả năng phản ứng hóa học

Các suppocire có chỉ số nhóm hydroxyl (-OH) thấp sẽ được sử dụng sẽ làm giảm nguy cơ xảy ra các tương tác hóa học với dược chất và độ ổn định của hệ. Tuy nhiên, chỉ số nhóm hydroxyl (-OH) thấp sẽ làm giảm tính thân nước của hệ, dẫn đến biến đổi khả năng giải phóng và hấp thu của dược chất. Ngoài ra, các Suppocire chỉ số -OH thấp có xu hướng kém đàn hồi hơn các tá dược chứa nhiều nhóm –OH hơn và khi làm lạnh quá nhanh thuốc đạn này có thể bị nứt, gãy. Bên cạnh chỉ số hydroxyl, độ ổn định hóa học của suppocire còn được đo lường qua giá trị peroxide. Giá trị này càng cao, suppocire càng kém bền và dễ trở nên ôi khét.

Tính chất lưu biến

Độ nhớt của suppocire khi nóng chảy ảnh hưởng đến khả năng phân bố đồng đều của dược chất trong quá trình bào chế đặc biết với các chế phẩm hỗn dịch. Các chất có độ nhớt cao thích hợp để điều chế thuốc đặt có chứa dược chất có tỷ trọng lớn dễ lắng khi đổ khuôn. Độ nhớt cũng ảnh hưởng đến khả năng giải phóng và hấp thu của dược chất khi đặt trực tràng (độ nhớt cao khả năng giải phóng và hấp thu của thuốc sẽ chậm lại). Việc giảm kích thước tiểu phân của các chất rắn không tan cũng là một lựa chọn để giảm nguy cơ xa lắng. Tuy nhiên, nếu nồng độ bột mịn quá cao cũng sẽ làm tăng độ nhớt của hệ, làm khó rót hỗn hợp vào khuôn, làm chậm quá trình chảy nỏng tại vị trí sử dụng và làm hệ dòn dễ nứt gãy khi hạ nhiệt độ. Để khắc phục vấn đề này các tá dược khác cũng được bổ sung để biến đổi tính chất lưu biến và duy trì độ đồng nhất của hỗn hợp khi pha chế như sáp ong vi tinh thể, tuy nhiên mức độ ảnh hưởng của chúng trên khả năng giải phóng của thuốc cũng cần được xem xét. Việc giải phóng hoạt chất từ các tá dược có độ nhớt được làm tăng bằng cách thêm các chất làm đặc có thể làm biến đổi và ảnh hưởng đến độ tan trong nước của hoạt chất này.

Các tá dược khác

Các tá dược thương mại của Suppocire thường chứa các chất khác và các tá dược này được xác định bởi nhà sản xuất với các kí tự hoặc các con số khác nhau. Các tá dược khác cũng có thể được phối hợp bởi các nhà bào chế trong quá trình pha chế khi tá dược thương mại suppocire chưa có những chất này. Khi thêm các chất này tính chất của supppocire sẽ bị biến đổi như đã nói ở mục 3. Nước thường không được kết hợp cùng suppocire bởi vì nó làm tăng phản ứng thủy phân và tăng nguy cơ xảy ra phản ứng và giảm độ ổn định của dược chất. Ở nồng độ thấp, nước đóng một vai trò nhỏ trong giải phóng thuốc nhưng nó lại tạo môi trường thuận lợi để vi sinh vật phát triển.

Các tá dược khác thường được thêm, thể hiện ở bảng dưới đây:

Mục đích phối hợp	Các tá dược thêm vào
Làm trơn, giảm hút ẩm	Silic dioxide keo (aerosil)
Tăng độ cứng, tăng nhiệt độ chảy lỏng	Sáp ong, alcol cetylic, alcol stearylic, acid stearic, nhôm (mono, di và tri) stearat, bentonid, magnesi stearat, Aerosil…
Tăng độ dẻo, đàn hồi và làm giảm nhiệt độ nóng chảy	Glyceryl monostearat, alcol myristic, tween 80, propylen glycol..
Gây thấm, tăng đôh tan, giải phóng, hấp thu DC	Chất diện hoạt
Chống oxh, thủy phân…	Chất ổn định

Các tiêu chuẩn dược điển về Suppocire

Tiêu chuẩn	Dược điển châu Âu	Dược điển Mỹ
Định tính	+	–
Tính chất	+	–
Khoảng nhiệt độ nóng chảy	30–45ᵒC	27–44ᵒC
Độ ẩm	–	=< 0,05%
Khối lượng tro	=< 0.5%	=< 1%
Iod	210–260	215–255
Chỉ số hydroxy	=<  50	=< 70
Chỉ số peroxyde	=< 3%	–
Chỉ số xà phòng hóa	=< 0.6%	=<  3%
Tạp kiềm	+	+
Tạp kim loại nặng	=< 10ppm	–

Tính chất của các loại suppocire

Loại	Chỉ số acid	Chỉ số hydroxyd	Chỉ số Iod	Điểm chảy ᵒC	Chỉ số xà phòng hóa	% không xà phòng hóa	Điểm hóa rắn ᵒC
A	< 0.5	20–30	<2	35–36.5	225–245	–	=<0.5
AM	< 0.2	=< 6	<2	35–36.5	225–245	–	=<0.5
AML	< 0.5	=< 6	<2	35–36.5	225–245	–	=<0.6
AIML	< 0.5	=< 6	<3	33–35	225–245	–	=<0.6
AS2	< 0.5	15–25	<2	35–36.5	225–245	–	=<0.5
AS2X	< 0.5	15–25	<2	35–36.5	225–245	–	=<0.5
AT	< 0.5	25–35	<1	35–36.5	225–245	–	=<0.5
AP	< 1.0	30–50	<2	33–35	200–220	–	<0.6
AI	< 0.5	20–30	<2	33–35	225–245	–	=<0.5
AIX	< 0.5	20–30	<2	33–35	220–240	–	<0.5
AIM	< 0.3	< 6	<1	33–35	225–245	–	=<0.5
AIP	< 1.0	30–50	<2	30–33	205–225	–	=<0.5
B	< 0.5	20–30	<2	36–37.5	225–245	–	=<0.6
BM	< 0.2	<6	<2	36–37.5	225–245	–	=<0.5
BML	< 0.5	<6	<3	36–37.5	225–245	–	=<0.6
BS2	< 0.5	15–25	<2	36–37.5	225–245	–	=<0.5
BS2X	<0.5	15–25	=<3	36–37.5	220–240	–	<0.5
BT	<0.5	25–35	<2	36–37.5	225–245	–	=<0.5
BP	<1.0	30–50	<1	36–37	200–220	–	=<0.5
C	<0.5	20–30	<2	38–40	220–240	–	=<0.5
CM	<0.2	<6	<2	38–40	225–245	–	<0.6
CS2	<0.5	15–25	<2	38–40	220–240	–	=<0.5
CS2X	<0.5	15–25	<2	38–40	220–240	–	<0.5
CT	<0.5	25–35	<2	38–40	220–240	–	=<0.5
CP	<1.0	=< 50	<1	37–39	200–220	–	=<0.5
D	<0.5	20–30	<2	42–45	215–235	–	=<0.5
DM	<0.2	<6	<2	42–45	215–235	–	=<0.5
NA	<0.5	<40	<2	35.5–37.5	225–245	–	<0.5
NB	<0.5	<40	<2	36.5–38.5	215–235	–	<0.5
NC	<0.5	<40	<2	38.5–40.5	220–240	–	<0.5
NAI 0	<0.5	=< 3	<2	33.5–35.5	220–245	–	<0.5
NAI 5	<0.5	=<5	<2	33.5–35.5	220–245	–	<0.5
NAI 10	<0.5	<15	<2	33.5–35.5	220–245	–	<0.5
NAI	<0.5	<40	<2	33.5–35.5	225–245	–	<0.5
NAIL	<1.0	<40	<3	33.5–35.5	225–245	–	<0.6
NAIX	<0.5	<40	<2	33.5–35.5	220–240	–	<0.6
NA0	<0.5	=< 3	<2	33.5–35.5	225–245	–	<0.5
NA5	<0.5	=<5	<2	33.5–35.5	225–245	–	<0.5
NA10	<0.5	=<15	<2	33.5–35.5	225–245	–	<0.5
NAL	<0.5	<40	<2	33.5–35.5	225–245	–	<0.6
NAX	<0.5	<40	<2	35.5–37.5	220–240	–	<0.6
NBL	<0.5	<40	<3	36.5–38.5	220–240	–	<0.6
NBX	<0.5	<40	<2	36.5–38.5	215–235	–	<0.6
ND	<0.5	<40	<2	42–45	210–230	–	<0.5

 

Sản xuất suppocire

Các suppocire được điều chế bằng cách thủy phân các dầu thực vật (cụ thể là dầu dừa và dầu hạt cọ) để tạo các acid béo tự do, sau đó cất phân đoạn hỗn hợp này để thu được các acid béo có từ 10- 18 carbon. Hỗn hợp các acid béo mạch trung bình này lại được este hóa với glycerin (ở các điều kiển thích hợp) sẽ thu được các mono, di, triglycerid.

Cơ chế giải phóng dược chất từ thuốc đặt dùng tá dược suppocire

Thường là cơ chế chảy nỏng dưới tác dụng của thân nhiệt. Khi suppocire có chưa thêm các thành phần như chất diện hoạt, các alcol lanolin hoặc các alcol béo thì cơ chế giải phóng các thuốc này có thêm cơ chế hút niêm dịch.

Kỹ thuật bào chế thuốc đặt dùng tá dược suppocire

Cũng như các thuốc đạn khác, có 3 kỹ thuật dùng cho bào chế thuốc đạn sử dụng tá dược suppocire:

• Phương pháp đun chảy đổ khuôn
• Phương pháp nặn
• Phương pháp ép khuôn

Trong đó phương pháp đun chảy đổ khuôn được sử dụng phổ biến nhất trong công nghiệp hiện nay.

Phương pháp đun chảy đổ khuôn được thực hiện qua 2 giai đoạn:

1. Chuẩn bị dụng cụ và nguyên liệu
2. Phối hợp dược chất vào tá dược và tiến hành đổ khuôn

Chuẩn bị dụng cụ và nguyên liệu

• Dụng cụ: để đảm bảo vệ sinh, các dụng cự trong quá trình sản xuất cần phải sạch, khô và được tiệt khuẩn bằng phương pháp thích hợp: sấy ở 140-160 ᵒC trong khoảng 2 tiếng với các dụng cụ bằng kim loại, thủy tinh, sứ… hoặc dùng cồn để thấm với các dụng cụ chất dẻo. Sau khi được rửa sạch và tiệt khuổn, các khuôn này cần được bôi trơn để tránh dính khuôn khi lấy sản phẩm. Các thuốc đặt có tá dược là sappocire sẽ được bôi trơn bằng dung dịch xà phòng trong cồn.
• Nguyên liệu: nguyên liệu cần được tính dư 10% so với lượng nguyên liệu cần theo lí thuyết để đảm bảo thu được đúng số lượng thuốc đạn mong muốn. Khi tỉ trọng dược chất và suppocire là khác nhau và hàm lượng dược chất lớn hơn 0.05 thì cần phải dựa vào hệ số thay thế để tính toán lượng suppocire sử dụng để đảm bảo mỗi viên chứa đúng hàm lượng dược chất yêu cầu.

Phối hợp dược chất vào tá dược và tiến hành đổ khuôn

Phối hợp dược chất vào suppocire:

1. Với các thuốc đặt có các dược chất dễ tan nhứ cloral hydrate, anestesin..: trước tiên hòa tan toàn bộ dc vào một phần suppocire đã được đun cách thủy, cho phần còn lại vào trộn cho chảy đều.
2. Dược chất ở thể lỏng phân cực hoặc dễ tan trong các dụng môi trơ phân cực (keo bạc, nonvocain hydroclorid…): hòa tan dược chất trong 1 lượng tối thiểu dung môi trơ phân cực, sau đó hòa tan dung dung dịch này vào tá dược đã đun chảy cách thủy. Có thể thêm chất nhũ hóa trong trường hợp này.
3. Trường hợp các dược chất không tan trong suppocire, cũng không tan trong nước (như sulfamid, paracetamol, indometacine…): nghiền dược chất thành bột mịn, thêm một phần suppocire vào trộn đều. Đun chảy cách thủy phần suppocire còn lại và trộn đều với hỗn hợp ở trên.
4. Với các thuốc đạn có thành phần phức tạp, cần kết hợp một cách hợp lí các biện pháp hòa tan, nhũ hóa, trộn đều như đã nêu ở mục 1, 2, 3.

• Đổ khuôn: sau khi phối hợ dược chất vào suppocire, cần đợi hỗn hợp nguội đến gần nhiệt độ đông đặc mới đổ vào khuôn đã được chuẩn bị. Cần đổ nhanh và liên tục để tránh tạo ngấn trên viên thuốc và phải đổ cao hơn bề mặt khuôn từ 1-2 mm để viên thuốc không bị lõm đáy khi đông rắn. Sau khi đổ, khuôn cần được để mát ở nhiệt độ 5-10 ᵒC để thuốc đóng rắn hoàn toàn, cắt bỏ phần khuôn thuốc thừa và tháo khuôn để lấy thuốc.

Thiết bị đổ khuôn và đóng gói tự động thuốc đặt GZs-15A monoblock

1. Giấy nhôm trán polypropylen
2. Bộ phận tạo khuôn
3. Bộ phận dán khuôn
4. Thùng chứa hỗn hợp DC và TD
5. Bơm rót thuốc vào khuôn
6. Hàn kín khuôn
7. Làm lạnh và in nhãn
8. Cắt thành vỉ thuốc
9. Bảng điều khiển điện tử

Tham khảo thêm: Thuốc đặt là gì? Ưu nhược điểm, quy trình bào chế thuốc đặt

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Các tá dược suppocire khá bền vững với quá trình oxy hóa và thủy phân, với giá trị iod là thước đo cho khả năng đề kháng với phản ứng oxy hóa và ôi khét. Hàm lượng ẩm thường thấp và thủy phân do hút ẩm hiếm khi xảy ra.

Tính chất nóng chảy, giải phóng thuốc, độ ổn định cũng biến đổi theo thời gian. Nhiệt độ nóng chảy có xu hướng tăng 1 ᵒC sau khi bảo quản trong vài tháng. Do thàng phần đa dạng của tá dược, nên cơ chế của quá trình biến đổi này là khó dự đoán. Các bằng chứng gần đây cho thấy có sự chuyển dịch giữa dạng vô định hình sang dạng tinh thể (có thể có đa hình hoặc không) và các bằng chứng khác cho thấy việc tăng nhiệt độ nóng chảy liên quan chặt chẽ đến việc các chất béo chuyển sang các cấu trúc đa hình bền vững hơn. Trước khi xác định điểm nóng chảy của các tá dược này, chúng cần được bảo quản trong các điều kiện để tồn tại ở dạng tinh thể ổn định.

Các suppocire nên được bảo quản tránh khỏi ánh sáng trong một phòng kín gió, tại nhiệt độ thấp hơn 5ᵒC thấp hơn điểm nóng chảy của nó. Bảo quản lạnh cũng được khuyến cáo cho những suppocire đã được sử dụng.

Các suppocire không được đóng gói kín có thể xuất hiện các tinh thể bột ở trên bề mặt. Đó là do sự hiện diện của các thành phần khác có nhiệt độ nóng chảy cao hơn trong tá dược. Điều này có thể khác phục bằng cách sử dụng phối hợp với các tá dược khác như đã trình bày ở trên. Ngoài ra, các suppocire này có thể bị kế tinh trước khi được rót vào khuôn và hoàn toàn kết tinh thành dạng tinh thể cuối của nó. Quá trình này gọi là “tempering”.

Khả năng tương thích

Tính không tương thích của các thành phần khác với suppocire chưa được báo cáo rộng rãi trong các tài liệu. Khả năng xảy ra phản ứng giữa một suppocire với hoạt chất trong thuốc đạn là rất hiếm xảy ra và khả năng xảy ra phản ứng này được biểu thị thông qua chỉ số hydroxyl, chỉ số này càng cao khả năng phản ứng càng lớn. Nguy cơ thủy phân aspirin có thể giảm bằng cách lựa chọn các suppocire có chỉ số -OH nhỏ hơn 5 hoặc làm tối thiểu độ ẩm của cả 2 thành phần này.

Cũng có một bằng chứng cho thấy có phản ứng tương tác của các glyceride với aminophyllin để hình thành diamine. Khi bảo quản lâu hoặc tiếp xúc với nhiệt độ cao, sự phân hủy thường đi kèm với tăng độ cứng của tá dược và suppocire có xu hướng tăng nhiệt độ nóng chảy.

Các dược chất tan trong chất béo, như cloral hydrate, làm giảm nhiệt độ nóng chảy của suppocire. Tương tự, khi phối hợp tá dược với một lượng lớn dược chất (rắn hoặc lỏng), tính chất lưu biến của tá dược này cũng sẽ bị biến đổi và ảnh hưởng đồng thời lên giải phóng và hấp thu. Do đó, cần lựa chọn cẩn thận các dược chất và các tá dược khác trước khi phối hợp cùng suppocire la rất cần thiết.

Tính an toàn

Các suppocire được coi là các các thành phần không có độc và không kích ứng khi sử dụng đường trực tràng. Tuy nhiêm, trong một vài nghiên cứu gần đây cho thấy, một vài tá dược có chỉ số -OH cao có thể gây kích ứng với niêm mạc trực tràng.

Biện pháp phòng ngừa

Tuân thủ các biện pháp phòng ngừa thông thường thích hợp với từng điều kiện hoàn cảnh cụ thể và đặc điểm của tá dược cũng như các thành phần có trong nó. Các suppocire có nguy cơ cháy nhẹ khi tiếp xúc với nhiệt hoặc lửa.

Các chất khác liên quan

Glycerin, các TG mạch trung gian khác; polyethylene glycol; bơ ca cao.

Tài liệu tham khảo

1. Sổ tay tá dược : “handbook of pharmaceutical excipient” tr 722-726
2. Cuốn: “kĩ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc” tập 2 nhà xuất bản Y học, chương 8 “các dạng thuốc đặt” tr 101- 128.
3. Slide bài giảng “ bào chế và sinh dược học” chương “các dạng thuốc đặt” PGS.TS Nguyễn Thị Thu Giang.