Sẩy thai liên tiếp – Y học chứng thực trong thúc đẩy triển vọng kết quả trẻ sinh sống

Bác sĩ Nguyễn Bá Mỹ Nhi

Trung tâm Sản Phụ khoa – BV Đa khoa Tâm Anh – TP HCM

Để tải file PDF Sẩy thai tái phát – Y học chứng thực trong thúc đẩy triển vọng kết quả trẻ sinh sống, hãy click Tại Đây.

Bức tranh chung về sẩy thai

Tỉ lệ sẩy thai

Tỉ lệ sẩy thai sớm, ở PN :

• 20-30 tuổi: 9-17%
• 35 tuổi: 20%
• 40 tuổi: 40%
• 45 tuổi: 80%

Sẩy thai

Sẩy thai là biến chứng phổ biến xảy ra trước tuần lễ thứ 20 thai kỳ, tính từ ngày đầu tiên của kỳ kinh cuối; hoặc thai có trọng lượng < 400 grams nếu không rõ tuổi thai (Zegers-Hochschild 2009).

Sẩy thai tái phát

• Sẩy thai tái phát chiếm 3% các cặp vợ chồng ở độ tuổi sinh sản
• ASRM: sẩy thai liên tiếp khi sẩy thai >= 2 lần trước 22 tuần.
• Một phân tích gộp: không có khác biệt nào trong các phát hiện bất thường khi đánh giá NN ở PN bị sảy thai từ 2 đến >= 3 lần
• > 50% là không rõ nguyên nhân.

70% các thai kỳ thất bại kể từ lúc thụ thai, thai bị sẩy trước khi sinh ra sống. Hầu hết thai kỳ thất bại trước thời điểm trễ kinh & không được ghi nhận (tiền lâm sàng)

Tỷ lệ có phôi bình thường tăng theo số lần sẩy thai

Khi số lần sẩy thai trước đó càng tăng:

• Nguy cơ sẩy thai do phôi bất thường vẫn không thay đổi.

• Phần lớn nguyên nhân các trường hợp này có liên quan nội tiết, miễn dịch, mạch máu → Progesterone có lợi trong những TH có tiền sử sẩy thai (hoặc sẩy thai liên tiếp).

Nguy cơ sẩy thai tăng theo số lần sẩy thai trước đó

Nguyên nhân sẩy thai tái phát

• 50% Không rõ nguyên nhân.
• 3% Bất thường nhiễm sắc thể.
• 12% Bất thường giải phẫu.
• 19% Thiếu hụt nội tiết (Progesterone).
• 16% Hội chứng kháng phospholipid.

Suy giảm progesterone là dấu hiệu bắt đầu quá trình chuyển dạ

Nồng độ Progesterone thấp → tăng nguy cơ sẩy thai?

Liên quan giữa nội tiết và miễn dịch?

Progesterone ức chế sản xuất cytokine Th1 và điều hòa tăng sản xuất cytokine Th2.

Progesterone bảo vệ thần kinh và não bộ thai

Hiệu quả bảo vệ não thai (Neuroprotection of fetal brain?)

Tác dụng bảo vệ thần kinh và não bộ thai:

• Allopregnanolone (5α pregnane 3 α ol 20 one ) có nguồn gốc từ Progesterone, là steroids thần kinh (neuroactive steroid).
• Điều hòa GABAergic inbibition (GABA = Gamma – aminobutyric acid là chất ức chế dẫn truyền TK chính của hệ TK trung ương) → giảm kích thích thần kinh.
• Kiểm soát và quân bình trên não thai.
• Bảo vệ tế bào não thai bằng cơ chế:
  • Giảm tiêu thụ oxy khi xảy ra thiếu oxy máu ( hypoxia)
  • Tăng tưới máu não khi xảy ra thiếu máu cục bộ ( Ischemia)

Progesterone vi hạt âm đạo giúp cải thiện tuần hoàn tử cung – nhau thai

53 phụ nữ có triệu chứng dọa sẩy thai.

Tiêu chí đánh giá: tuần hoàn nhau thai trong các tiểu động mạch xoắn.

Bổ sung PROGESTERONE TỰ NHIÊN VI HẠT âm đạo → giúp cải thiện oxy và cung cấp dinh dưỡng cho phôi hiệu quả hơn so với Dydrogesterone.

Progesterone đặt âm đạo

Cơ chế khuyếch tán trực tiếp từ âm đạo đến tử cung giúp cải thiện nhanh triệu chứng.

Ưu điểm:

• Khởi phát tác dụng nhanh chóng tại tử cung.
• Đạt nồng độ cao đến mô đích.
• Không chuyển hóa liều đầu qua gan.
• Giảm tác dụng phụ đường tiêu hóa.

Chứng cứ lâm sàng

Progesterone tự nhiên vi hạt sử dụng sớm từ pha hoàng thể trước khi có thai, trong sẩy thai liên tiếp

Progesterone tự nhiên vi hạt làm giảm đáng kể tỉ lệ sẩy thai & tăng tỉ lệ trẻ sinh sống ở thai phụ có tiền sử sẩy thai liên tiếp

Progesterone tự nhiên vi hạt trong hiệu quả trong ngăn ngừa sẩy

Công bố trên tạp chí Sản Phụ khoa Hoa kỳ (AJOG 1/2020) đánh giá chứng cứ RCT với cỡ mẫu lớn về hiệu quả Progesterone tự nhiên vi hạt đặt âm đạo ngăn ngừa sẩy thai.

Thiết kế nghiên cứu PROMISE và PRISM

Với PROMISE: Progesterone in recurrent MIScarriagE trial

Với PRISM: PRogesterone In Spontaneous Miscarriage

Kết quả chung về kết cục cải thiện tỉ lệ trẻ sinh sống trong các thử nghiệm PROMISE và PRISM

Progesterone vi hạt giúp cải thiện tỉ lệ trẻ sinh sống so với giả dược

Progesterone vi hạt đặt âm đạo giúp tăng thêm 5% đến 28% tỉ lệ trẻ sinh sống tương ứng ở thai phụ có tiền căn sẩy thai 1 hoặc ≥3 lần.

Mọi Progestogen đều có hiệu quả điều trị như nhau?

7 RCTs, 5.682 thai phụ bị

DỌA SẨY THAI

• Progesterone vi hạt đặt âm đạo (2 NC, 4090 thai phụ)

• Dydrogesterone đường uống (1 NC, 406 thai phụ)

SẨY THAI LIÊN TIẾP

• Progesterone vi hạt đặt âm đạo (1 NC, 826 thai phụ) Dydrogesterone uống: bằng chứng chất lượng thấp.
• Thai phụ có tiền sử sẩy thai và có ra máu âm đạo, chỉ có Progesterone vi hạt đặt âm đạo có làm tăng tỷ lệ sinh sống (RR 1,08, 95% CI 1,02 – 1,15).

Progesterone vi hạt đặt âm đạo cải thiện tỷ lệ sinh sống ở nhóm có tiền sử sẩy thai và có ra huyết âm đạo.

Ngoài ra, dữ liệu hiện nay cho thấy cũng chỉ có Progesterone vi hạt đặt âm đạo an toàn (dựa trên tỷ lệ dị tật bẩm sinh) và không có tác dụng phụ so với giả dược, các Progestogen thay thế khác chưa đủ thông tin về tính an toàn

Chứng cứ về tính an toàn của Progesterone tự nhiên vi hạt

Chứng cứ mạnh về tính an toàn nửa đầu thai kì:
➢Stephenson 2017: n = 675.
➢Ismail 2017: n = 700.
➢PROMISE (Coomarasamy 2015): n = 836.
➢PRISM (Coomarasamy 2019): n = 4,153.
➢Cochrane 2021 n = 5,682.

Khuyến cáo lâm sàng

Theo Recurrent pregnancy loss Guideline of the European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) November 2017: “Progesterone đóng vai trò quan trọng với quá trình phôi làm tổ, và sử dụng sớm từ pha hoàng thể trước khi có thai có thể mang lại lợi ích nhiều hơn trong dự phòng sẩy thai ở phụ nữ sẩy thai liên tiếp”.

Xử trí sẩy thai tái phát cải thiện tỷ lệ trẻ sinh sống

Kết luận

1. Sẩy thai tái phát phần lớn chưa rõ nguyên nhân, 20% là do nội tiết.
2. Progesterone có vai trò quan trọng trong duy trì thai kỳ, từ lúc phôi làm tổ đến khi chuyển dạ.
3. Progesterone vi hạt AD an toàn và có hiệu quả làm gia tăng tỉ lệ trẻ sinh sống ở PN có triệu chứng dọa sẩy và có tiền sử sẩy tha Liều khuyến cáo 400 mg x 2 lần/ngày kéo dài tới tuần 16 thai kỳ.
4. Để dự phòng sẩy thai ở PN sẩy thai liên tiếp không rõ nguyên nhân, khuyến cáo:
   1. Sử dụng progesterone sớm từ pha hoàng thể ( trước khi được chẩn đoán xác định có thai ).
   2. Liều khuyến cáo 200-400 mg x 2 lần/ngày kéo dài tới tuần thứ 28 của thai kỳ có thể cân nhắc (Ismail 2017).

Sẩy thai liên tiếp: Cập nhật khuyến cáo của hiệp hội sản phụ khoa Hoàng Gia Anh 2023

Sẩy thai là tình trạng phôi thai hay thai nhi bị tống xuất ra khỏi buồng tử cung trước khi có thể sống được. Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) định nghĩa sẩy thai khi tuổi thai 20 tuần hay nhỏ hơn. Trường hợp không thể xác định rõ ràng được tuổi thai thì có thể gọi là sẩy thai nếu cân nặng thai nhi dưới 500 gram. Tuy nhiên, quy định về tuổi thai lúc sẩy có thể kéo dài đến 24 tuần, dù không phổ biến, tùy thuộc chủ yếu vào điều kiện chăm sóc nhi khoa. Như hiện nay ở nước ta, Bộ Y tế quy định về tuổi thai là dưới 22 tuần.

Về định nghĩa sẩy thai liên tiếp, tùy thuộc vào cách tiếp cận lâm sàng, nhiều tổ chức có những định nghĩa khác nhau. Theo Hiệp hội sinh sản và Phôi học người Châu Âu (ESHRE) năm 2018 và Hội Y học sinh sản Hoa Kỳ (ARSM) sẩy thai liên tiếp khi sẩy thai lâm sàng liên tục từ 2 lần trở lên. Tuy nhiên, Hội Sản phụ khoa hoàng gia Anh (RCOG) định nghĩa sẩy thai liên tiếp khi có 3 lần sẩy thai liên tục trở lên.

Sẩy thai liên tiếp không chỉ ảnh hưởng nặng nề tới các cặp vợ chồng mong con mà còn là một trong những thách thức trong lĩnh vực chăm sóc sức khỏe sinh sản. Y văn hiện tại chưa có nhiều đồng thuận trong việc xác định nguyên nhân và phương pháp điều trị hiệu quả, cũng như chưa có nhiều khuyến cáo dựa trên bằng chứng. Bên cạnh đó lại tồn tại nhiều thông tin sai lạc, mâu thuẫn nhau gây khó khăn trong việc tiếp cận lâm sàng.

Vào tháng 6 năm 2023, Hiệp Hội Hoàng gia Anh (RCOG) đã đưa ra các khuyến cáo về chẩn đoán, điều trị và chăm sóc các phụ nữ bị sẩy thai liên tiếp

Một số khuyến cáo chính trong hướng dẫn này bao gồm:

1. Trong hướng dẫn này, sẩy thai liên tiếp được định nghĩa là 3 lần sẩy thai liên tục trở lên trong ba tháng đầu thai kỳ. Tuy nhiên, các bác sĩ lâm sàng được khuyến khích sử dụng quyết định lâm sàng của mình để đề nghị đánh giá toàn diện sau hai lần sẩy thai trong ba tháng đầu, nếu có nghi ngờ rằng các lần sẩy thai là bệnh lý chứ không phải ngẫu nhiên.
2. Phụ nữ bị sẩy thai liên tiếp nên được xét nghiệm huyết khối mắc phải, đặc biệt là kháng thể kháng đông lupus và kháng thể anticardiolipin trước khi mang thai. [Mức C].
3. Phụ nữ bị sẩy thai trong 3 tháng giữa có thể được đề nghị xét nghiệm Yếu tố V Leiden, đột biến gen prothrombin và thiếu hụt protein S, lý tưởng nhất là trong bối cảnh nghiên cứu. [Mức C].
4. Bệnh huyết khối di truyền có mối tương quan yếu với sẩy thai liên tiếp. Không khuyến cáo xét nghiệm định kỳ protein C, thiếu hụt antithrombin và đột biến men methylenetetrahydrofolate reductase. [Mức C]
5. Phân tích di truyền tổ chức sẩy nên được thực hiện trên mô thai của lần thứ ba và (những) lần sẩy thai tiếp theo và trong bất kỳ lần sẩy thai nào trong 3 tháng giữa của thai kỳ. [Mức D]
6. Nên kiểm tra bộ NST cha mẹ đối với các cặp vợ chồng mà xét nghiệm mô học thai có bất thường cấu trúc nhiễm sắc thể hoặc không có kết quả hoặc không có mô thai để xét nghiệm. [Mức D]
7. Phụ nữ bị sẩy thai liên tiếp nên được đánh giá các dị tật tử cung bẩm sinh, lý tưởng nhất là bằng siêu âm 3D. [Mức B]
8. Phụ nữ bị sẩy thai liên tiếp nên được thực hiện các xét nghiệm chức năng tuyến giáp và đánh giá kháng thể peroxidase tuyến giáp (TPO). [Mức C]
9. Phụ nữ bị sẩy thai liên tiếp không nên sàng lọc miễn dịch thường xuyên (chẳng hạn như xét nghiệm HLA, cytokine và tế bào NK), sàng lọc nhiễm trùng hoặc xét nghiệm DNA của tinh trùng ngoài bối cảnh nghiên cứu. [Mức C]
10. Phụ nữ sẩy thai liên tiếp nên duy trì BMI từ 19 đến 25kg/m2, ngừng hút thuốc, hạn chế uống rượu và hạn chế caffein dưới 200mg/ngày. [Mức D]
11. Đối với những phụ nữ được chẩn đoán mắc hội chứng kháng Phospholipid, nên chỉ định Aspirin và Heparin từ khi xét nghiệm dương tính cho đến ít nhất tuổi thai 34 tuần, sau khi thảo luận về lợi ích so với rủi ro. [Mức B].
12. Không nên dùng Aspirin và/hoặc Heparin cho phụ nữ bị sẩy thai liên tiếp không rõ nguyên nhân. [Mức B].
13. Hiện tại không có đủ dữ liệu để hỗ trợ việc sử dụng xét nghiệm sàng lọc di truyền tiền làm tổ (PGT-A) thường quy cho các cặp vợ chồng bị sẩy thai liên tiếp không rõ nguyên nhân, trong khi việc điều trị có thể tăng chi phí đáng kể và rủi ro tiềm ẩn. [Mức C]
14. Nên xem xét cắt bỏ vách ngăn tử cung cho những phụ nữ bị sẩy thai liên tiếp trong quý 1 và quý 2. [Mức C]
15. Không khuyến cáo bổ sung Thyroxine thường quy cho phụ nữ bình giáp có kháng thể peroxidase tuyến giáp có tiền sử sẩy thai. [Mức A]
16. Nên xem xét bổ sung Progestogen cho những phụ nữ bị sẩy thai liên tiếp có xuất huyết trong thời kỳ đầu mang thai (ví dụ Progesterone dạng hạt vi hạt 400mg đặt âm đạo 2 lần/ngày từ thời điểm chảy máu cho đến khi thai được 16 tuần). [Mức B]
17. Những phụ nữ bị sẩy thai liên tiếp không rõ nguyên nhân nên được cung cấp dịch vụ chăm sóc hỗ trợ, lý tưởng nhất là phòng khám có các chuyên gia về sẩy thai liên tiếp. [Mức C]

Tóm lại

Các khuyến cáo trong hướng dẫn này giúp thu hẹp khoảng cách giữa chăm sóc sẩy thai tự phát và sẩy thai liên tiếp, cách tiếp cận được phân loại có hệ thống hơn. Nó cũng giải quyết sự cân bằng giữa nhu cầu về chăm sóc hỗ trợ và dựa trên bằng chứng, đồng thời hướng đến mục tiêu chăm sóc sức khỏe phụ nữ sẩy thai một cách hiệu quả và toàn diện.

Tài liệu tham khảo

1. Regan L, Rai R, Saravelos S, Li T-C, on behalf of the Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Recurrent Miscarriage: Greentop Guideline No. 17. BJOG. 2023;00:1–31.

2. Lancet Editorial. Miscarriage: worldwide reform of care is needed. Lancet. 2021;397(10285):1597:1597.

3. Definitions of infertility and recurrent pregnancy loss. a committee opinion. Fertil Steril. 2020;113(3):533–5