Mục đích và quy trình tạo hạt ướt trong sản xuất thuốc

Mục đích tạo hạt ướt trong sản xuất thuốc

• Tạo hạt nhằm tăng độ trơn chảy, đảm bảo độ đồng đều phân liều cho chế phẩm thuốc.
• Việc tạo ra các hạt có kích thước to đều giúp tránh hiện tương phân lớp trong quá trình dập viên và tạo hỗn hợp bột đồng nhất
• Tăng khả năng chịu nén cho khối bột để thu được viên có hình thức đẹp, kết cấu thích hợp.
• Tăng liên kết giữa các tiểu phân giúp đảm bảo độ chắc của viên.
• Giảm hiện tượng dính chày cối
• Giảm phát bụi trong quá trình sản xuất.
• Điều chỉnh tỷ trọng của viên nén, viên nang.

Ưu điểm của phương pháp tạo hạt ướt

• Dễ đảm bảo độ bền cơ học cho viên
• Tăng độ trơn chảy và khả năng chịu nén của khối bột.
• Dễ phân phối đều dược chất trong viên nên đảm bảo độ đồng đều khối lượng và hàm lượng.
• Tăng khả năng thấm ướt của hạt
• Giảm độ xốp của khối bột và giảm bụi trong quá trình dập viên.

Nhược điểm của phương pháp tạo hạt ướt

Không thích hợp với các dược chất nhạy cảm với nhiệt và ẩm do làm ảnh hưởng đến độ ổn định của dược chất và chất lượng của chế phẩm.

Quy trình tạo hạt ướt trải qua nhiều công đoạn, tốn thời gian, tốn mặt bằng sản xuất, thiết bị sử dụng khó vệ sinh. Điều này có thể khắc phục bằng cách tạo hạt ướt bằng thiết bị tầng sôi tuy nhiên trong phương pháp này dược chất khó phân tán đều trong hạt và chi phí cao.

Cơ chế tạo của phương pháp hạt ướt

Cơ chế liên kết tiểu phân tạo hạt

Cơ chế thứ nhất: Tạo hạt nhờ lực dính trong cầu chất lỏng bất động giữa các tiểu phân của khối bột ban đầu. thành

Cơ chế thứ hai là lực tương tác nội bề mặt và lực mao quản trong màng film lỏng di động giữa các hạt. Đây là một lực liên kết mạnh và là điều kiện quyết định việc hình thành cầu nối rắn. Khi tá dược dính lỏng được đưa vào khối bột tạo độ ẩm vượt quá mức tạo ra màng phim lỏng bất động thì màng phim lỏng di động sẽ được hình thành. Màng chất lỏng này bao quanh các tiểu phân bột và kéo các tiểu phân lại gần và liên kết với nhau nhờ lực hút vi mao quản lớn. Khi thêm tá dược dính vào, thường xảy ra 3 trạng thái của hạt là pendular, funicular và capillary. Trong đó ở trạng thái pendular, một vòng tròn kín được hình thành, tạo sức căng bề mặt lỏng-khí và áp suất thủy tĩnh để gây ra lực kết dính, trạng thái funicular là giai đoạn trung gian mà sự loại bỏ không khí giữa các tiểu phân trong hạt bắt đầu xảy ra và có sự sắp xếp lại các tiểu phân, đến trạng thái capillary thì không khí giữa các tiểu phân đã được loại hết, đồng thời đạt đến trạng thái vi mao quản, khi đó liên kết giữa các hạt duy trì bởi lực hút vi mao quản.

Cơ chế thứ ba đồng thời cũng là cơ chế chính trong tạo hạt ướt là sự hình thành các cầu nối rắn sau khi bốc hơi dung môi. Sự hình thành cầu nối rắn này là do sự kết tinh trở lại của các nguyên liệu khi dung môi bốc hơi hết tạo thành tá dược dính thể rắn. Quá trình kết tinh này sẽ tạo ra các tinh thể dược chất do đó có thể làm giảm tốc độ hòa tan dược chất do ban đầu chúng đều ở dạng vô định hình, Cơ chế này cũng bao gồm chảy lỏng một phần nguyên liệu hình thành cầu nối rắn.

Cơ chế cuối cùng là lực hấp dẫn giữa các tiểu phân: lực tĩnh điện, lực Van der Waals và cơ chế lồng cơ học vào nhau theo nguyên tắc ổ khóa-chìa khóa.

Cơ chế làm tăng kích thước của hạt

Các tiểu phân bột kết tập với nhau tạo ra hạt có kích thước lớn hơn nhờ sự có mặt của tá dược dính

Cơ chế hợp nhất: là sự kết tập thêm tiểu phân bột vào các hạt đã có sẵn để làm tăng thêm kích thước của chúng.

Cơ chế tạo cầu và bồi lớp: lần lượt thêm vào 1 lớp tá dược dính và 1 lớp bột vào các hạt đã có sẵn đến khi tạo ra hạt có kích thước mong muốn.

Quy trình tạo hạt ướt

Nghiền, xay, rây (nếu cần)

Giai đoạn này đóng vai trò làm nhỏ tiểu phân đến kích thước mong muốn khi dược chất có kích thước tiểu phân lớn, đồng thời rây giúp phân đoạn kích thước tiểu phân tránh hiện tượng tách lớp.

Yếu tố cần kiểm soát: Kích thước tiểu phân ảnh hưởng lớn đến độ trơn chảy, tỉ trọng biểu kiến, khả năng chịu nén và độ đồng nhất của khối bột. Kích thước tiểu phân còn ảnh hưởng đến sinh khả dụng của các thuốc dạng rắn của dược chất ít tan. Do đó cần kiểm soát kích thước tiểu phân thích hợp là rất cần thiết.

Thiết bị sử dụng có thể là chày cối (qui mô phòng thí nghiệm) máy nghiền bi, máy nghiền búa, …

Trộn bột kép

Các thành phần dược chất, tá dược trong công thức viên nén, pellet thường chiếm một tỷ lệ lớn tồn tại dạng bột. Do đó quá trình trộn bột kép để dược chất phân tán đều tạo thành khối bột đồng nhất rất quan trọng, đặc biệt với các thuốc chứa hàm lượng dược chất thấp. Cách trộn tùy thuộc vào hàm lượng dược chất trong công thức. Nếu như hàm lượng dược chất trên 10% thì có thể trộn dược chất và tá dược trong một bước với tốc độ và thời gian phù hợp. Nếu hàm lượng dược chất từ 2-10%, cần trộn tối thiểu 2 bước: trộn dược chất với một phần tá dược để tạo hỗn hợp có tỉ lệ trên 10% sau đó trộn với lượng tá dược còn lại. Trường hợp hàm lượng dược chất từ 0,1-2%, trộn theo nguyên tắc đồng lượng để đảm bảo dược chất được phân phối đồng đều. Còn nếu như hàm lượng dược chất nhỏ hơn 0,1% thì thực hiện trộn rắn lỏng, tức là hòa tan dược chất vào dung môi dễ bay hơi thích hợp rồi trộn với hỗn hợp bột sau đó sấy đến khô thu được khối bột đồng nhất. Trong giai đoạn này, hỗn hợp bột bao gồm dược chất, tá dược độn và tá dược rã.

Các yếu tố ảnh hưởng đến độ đồng nhất khối bột

• Kích thước tiểu phân và phân bố kích thước dược chất, tá dược: kích thước tiểu phân quá to hay quá mịn, phân bố kích thước tiểu phân không đều làm cho khối bột kém đồng nhất
• Thời gian trộn bột kép: nếu trộn chưa đủ thời gian thì dược chất chưa phân tán đều còn nếu thời gian trộn quá dài thì khối bột có xu hướng tách lớp. Vì thế cần kiểm soát thời gian trộn thích hợp
• Thiết bị trộn, tốc độ và lực trộn có thể ảnh hưởng đến chất lượng chế phẩm sau này. Các thiết bị trộn hay sử dụng như thiết bị trộn hình chop đối xứng, kiểu chữ V, thiết bị trộn lập phương, … Nếu tốc độ trộn quá cao, các tiểu phân sẽ bám vào thành thiết bị hay nếu tốc độ trộn quá thấp sẽ không tạo ra được sự xáo trộn. Cả hai trường hợp này đều dẫn đến khối bột không đồng nhất.

Nhào ẩm

Ở giai đoạn này, tá dược dính lỏng với lượng vừa đủ được thêm vào khối bột và tiến hành trộn đến khi tá dược dính được phân tán đều vào khối bột để tạo ra sự liên kết các tiểu phân. Tá dược nên được thêm vào khi còn nóng, đặc biệt là với tá dược dính có độ nhớt cao như hồ tinh bột, dịch thể gelatin trong nước để tăng khả năng thấm đều khối bột. Quá trình nhào ẩm có thể được thực hiện trong thiết bị trộn hay dùng là máy trộn cao tốc hoặc trong quy mô phòng thí nghiệm có thể thực hiện với chày cối.

Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng tạo hạt và chất lượng hạt tạo ra bao gồm:

• Lượng tá dược dính sử dụng cần vừa đủ. Nếu như quá ít tá dược dính thì hạt tạo ra không chắc, có nhiều bột min. Còn nếu quá nhiều tá dược dính sẽ làm cho khối bột quá ẩm khi xát hạt sẽ tạo ra các sợi dài.
• Thời gian nhào ẩm cần thích hợp đủ để tá dược dính đã thấm đều vào khối bột.
• Nếu như sử dụng máy nhào trộn cao tốc, cần kiểm soát các thông số như tốc độ dao cắt, tốc độ cánh đẩy, lượng bột thêm vào, lượng tá dược dính, tốc độ phun tá dược dính, thời gian trộn.

Xát hạt qua rây

Sau giai đoạn nhào ẩm, cần để ổn định khối ẩm trong một thời gian thích hợp rồi mới xát qua cỡ rây quy định.

Các yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng hạt tạo ra:

• Cỡ rây xát hạt quyết định kích thước hạt tạo ra đồng thời kiểu rây cũng ảnh hưởng đến hình dạng và mức độ liên kết của hạt.
• Cách xát hạt và lực xát hạt cần được kiểm soát ở mức độ vừa phải để hạt tạo ra có hình dạng gần cầu.Nếu như lực xát hạt quá lớn, đặc biệt khi khối bột quá ẩm sẽ tạo ra các sợi dài.
• Với dược chất có khả năng trơn chảy, chịu nén kém, khó tạo hạt như paracetamol có thể cần phải xát hạt hai lần: lần 1 qua rây 1000µm, lần 2 qua rây 800µm để thu được hạt chắc hơn, đều hơn và cầu hơn. Giữa hai lần xát hạt có thể sấy se ở nhiệt độ thích hợp (60-70°C) trong thời gian ngắn khoảng 10-15 phút.

Sấy hạt

Sau khi xát hạt xong, dàn hạt thành lớp mỏng rồi đem sấy ở nhiệt độ và thời gian quy định. Hạt có thể được để thoáng gió trước khi sấy cho hạt se mặt để tránh hiện tượng dính hạt, sau đó mới đưa vào buồng sấy. Điều chỉnh nhiệt độ tăng lên từ từ cho hạt dễ khô đều. Chú ý: cần đảo hạt khoảng 15-30 phút/lần để các hạt tiếp xúc đều với nhiệt đồng thời để tách các cục vón.

Các yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng hạt tạo ra:

• Nhiệt độ sấy nếu như quá cao thì khi sấy trong thời gian dài có thể làm giảm độ ổn định dược chất. Còn nhiệt độ quá thấp thì thời gian sấy lâu, tốn năng lượng và ảnh hưởng đến độ ổn định của dược chất do tiếp xúc ẩm lâu.
• Thời gian sấy cần thích hợp, không được quá lâu do ảnh hưởng đến độ ổn định của dược chất, cũng không được quá ngắn do làm cho hạt không đạt độ ẩm mong muốn dẫn đến trơn chảy kém.
• Độ ẩm của hạt sau sấy thường từ 1 – 7% tùy từng loại dược chất. Nếu hạt được sấy quá khô thì khả năng liên kết tiểu phân trong hạt sẽ giảm đi, hạt khó nén thành viên. Độ ẩm cao sẽ làm giảm độ trơn chảy của hạt.

Sửa hạt

Sau khi sấy hạt xong, các hạt tạo thành có thể vón cục hoặc kích thước hạt không đều, do đó cần phải xát lại nhẹ nhàng qua cỡ rây quy định (thường dùng cỡ 800 µm) để tách rời các hạt và tạo hạt có kích thước đồng nhất hơn.

Trộn tá dược trơn

Trộn tá dược trơn sau khi hạt hoàn chỉnh được tạo thành. Khi đó tá dược trơn bao quanh bề mặt hạt giúp hạt trơn chảy tốt hơn đồng thời giảm ma sát và chống dính. Thời gian trộn tá dược trơn thường ngắn chỉ khoảng 3-5 phút do nếu thời gian trộn kéo dài thì tá dược trơn lại có xu hướng tách ra và rơi qua các khe hạt xuống đáy thiết bị.

Trên đây là quy trình tạo hạt ướt bằng phương pháp xát hạt qua rây. Ngoài ra để tạo hạt ướt, có thể sử dụng thiết bị tạo hạt tầng sôi. Nguyên tắc của thiết bị này là thổi dòng khí nóng từ dưới đáy lên nhờ áp suất cao làm cho các hạt chuyển động theo hình elip lơ lửng trong khoang thiết bị, sau đó tá dược dính được phun vào để tạo liên kết giữa các tiểu phân bột, cuối cùng sấy khô rồi lấy ra khỏi máy. Phương pháp này có nhiều ưu điểm như hạt tạo ra cầu hơn, trơn chảy tốt hơn, thời gian tiếp xúc nhiệt và sấy khô rất nhanh nên hạn chế được tác động của nhiệt và ẩm đến độ ổn định của dược chất, quá trình tạo hạt và sấy khô xảy ra trong một thiết bị nên ít tác động đến độ ổn định khối hạt, tiết kiệm mặt bằng sản xuất. Tuy nhiên nhược điểm của phương pháp tầng sôi là chi phí thiết bị cao, vệ sinh khó khan và khó phân tán đều dược chất trong hạt.

Tham khảo thêm: Tá dược trơn là gì? Vai trò, một số loại tá dược trơn hay dùng