Loạn sản xương gây chết (THANATOPHORIC DYSPLASIA)

Biên dịch: BS. Vũ Tài

Bài viết Loạn sản xương gây chết (THANATOPHORIC DYSPLASIA)– tải pdf tại đây

Các điểm chính

Thuật ngữ

• Loạn sản xương gây chết do hoạt hoá đột biến gen thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 3 (FGFR3-fibroblast growth factor receptor 3)
• Chia thành 2 loại dựa vào các dấu hiệu hình thái
• “Thanatophoric” trong tiếng Hy Lạp có nghĩa là “gây chết”

Hình ảnh

• Loạn sản xương gây chết (thanatophoric dysplasia-TD) loại I
  • Xương dài bị ảnh hưởng nghiêm trọng
  • Micromelia với bàn tay đinh ba (trident hands)
  • Các chi cong nổi bật
  • Xương đùi dạng “ống nghe điện thoại”
  • Cốt hóa bình thường
  • Không có bằng chứng gãy xương
  • Đầu to, hộp sọ có hình dạng tương đối bình thường
• TD loại II
  • Hộp sọ hình cỏ ba lá (kleeblattschädel)
  • Xương đùi dài hơn, ít cong hơn
• Đốt sống dẹt (Platyspondyly) ít rõ ràng hơn: Các dấu hiệu khác tương tự TD loại I

Chẩn đoán phân biệt hàng đầu

• Bất sản sụn (achondrogenesis)
• Loạn sản sụn (achondroplasia) đồng hợp tử
• Loạn sản chi cong (campomelic dysplasia)
• Bệnh tạo xương bất toàn (osteogenesis imperfecta)
• Fibrochondrogenesis (loạn sản sụn ngắn chi đoạn gần gây chết)
• Hội chứng Carpenter

Bệnh học

• Có thể xác định được đột biến lên tới 99% TD loại I và >99% TD loại II
• Đột biến gen trội mới, ngẫu nhiên của gen FGFR3 trên nhánh ngắn NST số 4

Các vấn đề lâm sàng

• Loại loạn dưỡng xương sụn gây chết phổ biến nhất
• 75% bị đa ối nặng vào cuối quý 2
• Khám nghiệm tử thi đóng vai trò rất quan trọng để đưa ra chẩn đoán cuối cùng

(Trái) Hình ảnh lâm sàng của loạn sản xương gây chết (thanatophoric dysplasia-TD) loại I cho thấy trán dô đáng kể với sống mũi lõm và chóp mũi hếch ngắn. Lưu ý, đầu lớn bất cân đối mặc dù hình dạng tương đối bình thường. Tất cả các chi đều bị micromelia. Ngoài ra, còn thấy các ngón tay ngắn (brachydactyly). (Phải) Để so sánh, đây là hình ảnh lâm sàng của TD loại II cho thấy hộp sọ hình cỏ ba lá (kleeblattschädel). Một lần nữa, đầu lại to bất cân đối. Ngực rất nhỏ. Lưu ý, bàn tay đinh ba điển hình.

(Trái) Siêu âm quý 2 thai nhi mắc TD loại I cho thấy xương đùi ngắn và cong, có hình dạng “ống nghe điện thoại”. Có sự trùng lặp về các dấu hiệu lâm sàng trong TD loại I và II, nhưng trong TD loại I, xương đùi bị ảnh hưởng nghiêm trọng hơn, như trong trường hợp này. (Phải) Ở thai nhi mắc TD loại II này, xương đùi thẳng khi so sánh với TD loại I. Mặc dù, xương đùi có thể hơi cong ở loại II, trái ngược với xương đùi cong rõ rệt, điển hình của loại I.

Loạn sản xương gây chết (THANATOPHORIC DYSPLASIA)

Thuật ngữ

Các từ viết tắt

Loạn sản xương gây chết (TD-thanatophoric dysplasia)

Từ đồng nghĩa

Bệnh lùn gây chết (thanatophoric dwarfism), loạn sản xương sụn gây chết (lethal osteochondrodysplasia)

Định nghĩa

• Loạn sản xương gây chết do hoạt hoá đột biến gen thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên
• bào sợi 3 (FGFR3-fibroblast growth factor receptor 3)
• Chia thành 2 loại dựa vào các dấu hiệu hình thái
• Thanatophoric trong tiếng Hy Lạp có nghĩa là “gây chết”

Hình ảnh

Đặc điểm chung

• Manh mối chẩn đoán tốt nhất
  • TD loại I: Xương đùi có dạng “ống nghe điện thoại”
  • TD loại II: Hộp sọ hình cỏ ba lá (kleeblattschädel)
  • Micromelia với xương dài cong
  • Đa ối, thường nặng trong quý 3
  • Dấu hiệu trên siêu âm
• TD loại I
  • Xương dài bị ảnh hưởng nghiêm trọng
    • Micromelia
    • Tất cả đều < bách phân vị thứ 5 so với tuổi thai
    • Xương cong nổi bật
    • Xương đùi dạng “ống nghe điện thoại”
    • Cốt hóa bình thường
    • Không có dấu hiệu gãy xương
    • Ngắn chi tiến triển trong suốt thai kỳ
  • Đầu
    • Đầu to, hộp sọ có hình dạng tương đối bình thường
    • Sống mũi lõm
    • Chóp mũi ngắn, hếch
    • Vùng giữa mặt thiểu sản
    • Trán dô, nặng trong quý 3
  • Lồng ngực
    • Nhỏ, hẹp
    • Xương sườn ngắn nằm ngang
    • Tỉ số tim/lồng ngực bất thường
  • Cột sống
    • Thân đốt sống dẹt (Platyspondly)
    • Gù cột sống thắt lưng nổi bật
    • Cốt hóa bình thường
  • Bàn tay
    • Đốt ngón tay rất ngắn
    • Bàn tay đinh ba
  • Bất thường khác
    • Đa ối, thường nặng, đặc biệt trong quý 3
    • Hạn chế khả năng vận động khớp
• TD loại II
  • Hộp sọ hình cỏ ba lá (kleeblattschädel) thường gặp ở loại II. Ít gặp ở loại I
  • Xương đùi dài hơn, thẳng hơn ở loại I
  • Đốt sống dẹt (Platyspondyly) ít rõ ràng hơn ở loại I
  • Các dấu hiệu khác tương tự TD loại I

Dấu hiệu trên phim X-quang

• Trẻ sơ sinh/sau khi chết
  • Cột sống
    • Tấm cuối khuyết (Notched endplates) hình chữ H khi nhìn từ trước
    • Đốt sống dẹt (Platyspondyly) ít nghiêm trọng hơn ở loại II
    • Gù cột sống thắt lưng nổi bật
  • Xương chậu
    • Thiểu sản với gai ở trong
    • Các trung tâm cốt hóa xương chậu phụ
    • Xương mu và xương ngồi ngắn, rộng
    • Khuyết hông nhỏ (Small sacrosciatic notch)
  • Xương dài
    • Micromelia
    • Xương dài hình ống ngắn và rộng
    • Xương cong nổi bật, đặc biệt là TD loại I
    • Hành xương loe rộng, không đều
    • Không gãy xương
  • Hộp sọ
    • Xương mặt nhỏ
    • Hộp sọ lớn
    • Dính khớp sọ sớm ở các mức độ khác nhau
    • Hộp sọ hình cỏ ba lá (Kleeblattschädel) thường gặp ở loại II; hiếm gặp ở loại I

Khuyến nghị về hình ảnh

• Công cụ chẩn đoán hình ảnh tốt nhất
  • Siêu âm quý 2, cả 2D và 3D/4D
  • Siêu âm quý 1 qua ngả âm đạo
• Đo đạc, đánh giá hình thái tất cả các xương dài
• Đánh giá cẩn thận hình dạng hộp sọ, khuôn mặt
• Đánh giá cột sống thai nhi
• Siêu âm 3D/4D có thể giúp hỗ trợ trong nhiều trường hợp
  • Rất hữu ích khi đánh giá các mối quan hệ trong không gian
  • Đánh giá mức độ biến dạng khuôn mặt
  • Tỷ lệ tương đối của các thành phần xương treo (appendicular skeletal elements)
  • Hình ảnh 3D/4D giúp hỗ trợ tư vấn cho cha mẹ thai nhi

Chẩn đoán phân biệt hàng đầu

Bất sản sụn (achondrogenesis)

• Không cốt hóa xương cột sống
• Cốt hoá xương hộp sọ ở các mức độ khác nhau

Loạn sản sụn (Achondroplasia) đồng hợp tử

• Cả bố và mẹ đều bị bệnh → nguy cơ mắc loạn sản sụn (achondroplasia) đồng hợp tử là 25%
• Gây chết do thiểu sản phổi nặng
• Có thể không biểu hiện rõ ràng cho đến > 20 tuần tuổi

Loạn sản chi cong (campomelic dysplasia)

• Xương vai thiểu sản
• Gập góc nhọn giữa thân xương chày
• Chi dưới bị ảnh hưởng nghiêm trọng hơn

Bệnh tạo xương bất toàn (osteogenesis imperfecta)

• Xương bị gập góc nhọn hoặc nhàu nát do gãy xương
• ↓ cốt hóa, đặc biệt là hộp sọ
• Xương sườn đính cườm là các mô sẹo do gãy nhiều xương

Fibrochondrogenesis (loạn sản sụn ngắn chi đoạn gần gây chết)

• Hộp sọ hình cỏ ba lá (kleeblattschädel) thường gặp
• Xương dài hình quả tạ (Dumbbell-shaped long bones)
• Đốt sống sau thiểu sản có khe hở

Hội chứng Carpenter

• Hộp sọ hình cỏ ba lá (kleeblattschädel)
• Thừa-dính ngón (Polysyndactyly)
• Bất thường tim
• Thoát vị rốn
• Các chi thẳng, không ngắn

Bệnh học

Đặc điểm chung

• Nguyên nhân
  • FGFR3 thuộc nhóm thụ thể tyrosine kinase
  • Tyrosine kinase đóng vai trò rất quan trọng đối với sự tăng trưởng và biệt hóa tế bào
  • Không phải do thiếu hụt 1 bản sao (haploinsufficiency) đơn giản
• Di truyền học
  • Đột biến gen trội mới, ngẫu nhiên của gen FGFR3 trên nhánh ngắn NST số 4
  • Có thể xác định được đột biến lên tới 99% TD loại I và >99% TD loại II
  • TD loại I liên quan đến sự thay thế lysine thành arginine ở vị trí 248 trong trường hợp ~ 2/3
  • TD loại II liên quan đến sự thay thế lysine thành glutamine ở vị trí 650 trong vùng thụ thể tyrosine kinase
  • Nguy cơ tái phát rất thấp; về mặt lý thuyết, khảm dòng mầm có thể xảy ra nhưng chưa được báo cáo trước đây
  • Đã xảy ra ở cặp song thai một hợp tử; báo cáo sự bất tương hợp về hộp sọ hình cỏ ba lá (kleeblattschädel)
  • Chọc ối hoặc sinh thiết gai nhau lấy bệnh phẩm phân tích phát hiện đột biến FGFR3
• Các bất thường liên quan
  • Khe hở khẩu cái
  • Lạc chỗ chất xám (Heterotopias)
  • Đa hồi não nhỏ (Polymicrogyria)
  • Các bất thường vi thể khác của hệ thần kinh trung ương
• Khiếm khuyết biệt hóa tế bào sụn ở đĩa tăng trưởng

Các vấn đề lâm sàng

Biểu hiện lâm sàng

• Các dấu hiệu/triệu chứng hay gặp nhất
  • Thường được phát hiện trên siêu âm sàng lọc thường quy
  • Có thể được chẩn đoán sớm ở tuần thứ 14
  • Mối liên quan trong quý 1: 1 độ mờ da gáy; dòng chảy tâm trương đảo ngược trong ống tĩnh mạch
• Các dấu hiệu/triệu chứng khác
  • Có thể được chẩn đoán muộn, khi đa ối gây ra | kích thước tử cung
  • 75% đa ối nặng vào cuối quý 2

Dịch tễ học

• Loạn dưỡng xương sụn gây chết phổ biến nhất
  • Lần đầu tiên được Maroteaux mô tả là thực thể riêng biệt vào năm 1967
  • 1:10.000-40.000 ca sinh sống ở Mỹ

• Nam=Nữ, không có sự ưu thế về chủng tộc
• Bố tuổi cao là yếu tố nguy cơ: 50% xảy ra với tuổi bố > 35

Diễn tiến tự nhiên và Tiên lượng

Chết trong vài giờ đầu tiên đến vài ngày sau sinh

• Lồng ngực nhỏ: Thiểu sản phổi
• Ngưng thở trung ương (Central apnea) cũng là nguyên nhân chính gây chết
• Hộp sọ/cột sống bất thường/lỗ lớn nhỏ bất thường chèn ép thân não
• Cũng đã có báo cáo hiếm hoi về những người sống sót > 1 tuổi. Phụ thuộc máy thở, thiểu năng trí tuệ kèm theo co giật

Điều trị

• Không có phương pháp điều trị cho thai nhi hoặc trẻ sơ sinh
• Chọc ối
  • Xét nghiệm phân tử tìm đột biến FGFR3 để xác nhận chẩn đoán
  • Chọc hút nước ối làm giảm các triệu chứng của mẹ khi tiếp tục thai kỳ hoặc trước khi chuyển dạ
• Đình chỉ thai nghén
• Nếu tiếp tục thai kỳ và chẩn đoán chắc chắn
  • Tránh theo dõi thai nhi, mổ lấy thai
  • Không can thiệp đối với chuyển dạ sinh non
  • Hỗ trợ tâm lý cho gia đình, chăm sóc cuối đời chu sinh
• Nếu chẩn đoán không rõ ràng và trẻ sơ sinh còn sống, cần phải hồi sức thích hợp cho đến khi thực hiện các xét nghiệm xác nhận chẩn đoán
• Khám nghiệm tử thi đóng vai trò rất quan trọng để đưa ra chẩn đoán cuối cùng
  • Chụp X-quang là vô cùng cần thiết
  • Phân tích DNA để tìm đột biến FGFR3
  • Sinh thiết xương/sụn
  • Ghi danh vào cơ quan đăng ký loạn sản xương quốc tế tại Bệnh viện Cedars-Sinai ở Los Angeles đối với các trường hợp mang biến thể
• Sinh con tại một trung tâm cấp ba có chuyên môn về bệnh lý di truyền thai nhi/loạn sản xương

Bảng kiểm chẩn đoán

Xem xét

Siêu âm 3D thường rất hữu ích trong việc đánh giá kiểu hình, đặc biệt khi tư vấn cho cha mẹ thai nhi

Các vấn đề cần lưu ý

Các đặc điểm cổ điển: Micromelia với cốt hóa bình thường, xương đùi cong, bàn tay đinh ba và hộp sọ hình cỏ ba lá (kleeblattschädel)

(Trái) Siêu âm 3D trong quý 2 của một thai nhi cho thấy trán dô đáng kể, sống mũi lõm và chóp mũi ngắn hếch là các đặc điểm siêu âm điển hình của TD loại I. Ngoài ra, còn thấy ngón tay ngắn (Brachydactyly). (Phải) Thai nhi 29 tuần tuổi mắc TD loại II này, thấy rõ trán dô nặng do hộp sọ hình cỏ ba lá (kleeblattschädel) bất thường. Giống như TD loại I, cũng thấy sống mũi lõm và mũi hếch ngắn

(Trái) Mặc dù đầu lớn bất cân đối so với cơ thể, hình dạng hộp sọ ở TD loại I thường tương đối bình thường , như được thấy trên siêu âm thai nhi 21 tuần tuổi này. Ngoài ra, tình trạng cốt hóa bình thường. Đã thấy lượng nước ối tăng nhẹ ở giai đoạn đầu thai kỳ. Đa ối nặng là không thể tránh khỏi trong quý 3 ở TD. (Phải) Siêu âm mặt cắt ngang ở thai nhi 29 tuần tuổi này cho thấy hình dạng hộp sọ bất thường với phần thái dương-đỉnh lồi ra, điển hình của hộp sọ hình cỏ ba lá trong TD loại II.

(Trái) Siêu âm mặt cắt dọc của thai nhi bị TD trong quý 3 cho thấy đốt sống dẹt (platyspondyly) và cột sống ngực-thắt lưng gù rõ rệt thường gặp trong TD cũng như các loạn sản xương nặng khác. Đốt sống dẹt thường nổi bật hơn ở TD loại I so với TD loại II. (Phải) Siêu âm mặt cắt dọc cho thấy kích thước ngực nhỏ khi so sánh với bụng to hơn, lồi ra hơn ở thai nhi mắc TD loại I trong quý 3. Cũng lưu ý, gù cột sống thắt lưng 2. Ngoài ra, đa ối thường trở nên nặng.

(Trái) Trẻ sơ sinh chết lưu với các đặc điểm điển hình của TD loại I. Hình dạng hộp sọ bình thường, mặc dù lớn Cũng thấy rõ micromelia. Sống mũi lõm, miệng nhỏ. Ngoài ra còn thấy ngực hạn chế. (Phải) Cận cảnh bàn tay của cùng một thai nhi chết lưu mắc TD loại I cho thấy bàn tay đinh ba điển hình. Các ngón tay ngắn (Brachydactyly), và tất cả các ngón đều có độ dài bằng nhau và đầu xa cách xa nhau

(Trái) Siêu âm 3D trong quý 3 của thai nhi mắc TD loại I cho thấy sống mũi lõm với chóp mũi hếch. Bàn tay có dạng cây đinh ba điển hình với các ngón có độ dài bằng nhau, và cách xa nhau. (Phải) Siêu âm trong quý 3 thai nhi bị TD loại I cho thấy khuôn mặt điển hình với trán dô đáng kể, sống mũi lõm và chóp mũi hếch

(Trái) Phim X-quang của một trẻ sơ sinh chết lưu bị TD loại I cho thấy xương đùi cong dạng “ống nghe điện thoại”. Thấy rõ đốt sống dẹt ở cột sống thắt lưng và gai xương ở cánh chậu. (Phải) Hình ảnh lâm sàng của một trẻ sơ sinh chết lưu cho thấy một số đặc điểm của TD loại I, bao gồm ngón tay ngắn, bàn tay đinh ba, micromelia, và ngực hình chuông 2 do xương sườn ngắn nằm ngang.

(Trái) CT 3D tái tạo xương của hộp sọ hình cỏ ba lá (kleeblattschädel) cho thấy hộp sọ biến dạng rõ rệt với hố sọ giữa lồi ra à, do dính sớm khớp lamda và khớp vành hai bên. (Phải) Siêu âm mặt cắt dọc thai nhi ở quý 3 cho thấy phần trán dô rất nổi bật và sống mũi lõm . Hộp sọ hình cỏ ba lá với dính khớp sọ sớm phức tạp dẫn đến hình dạng bất thường đáng kinh ngạc.

(Trái) Phim X-quang nghiêng của một thai chết lưu mắc TD loại II cho thấy hộp sọ hình cỏ ba lá (kleeblattschädel) đặc biệt nghiêm trọng do dính khớp sọ sớm phức tạp. Phần trán lồi ra lấn át phần trên của khuôn mặt. (Phải) Siêu âm 3D đầu và mặt của thai nhi ở quý 3 mắc TD loại II cho thấy vùng trán lồi ra nghiêm trọng và hộp sọ hình cỏ ba lá bất thường . Tai đóng thấp với gờ luân có vẻ dày

(Trái) Hình ảnh lâm sàng của một trẻ sơ sinh chết lưu mắc TD loại II cho thấy khe hở khẩu cái , sống mũi lõm, mắt lồi và khoé mắt hướng xuống (downslanting palpebral fissures) Mũi ngắn và hếch với lỗ mũi hướng về phía trước. (Phải) Hình ảnh lâm sàng của một thai nhi chết lưu cho thấy kiểu hình liên quan với biến thể TD San Diego. Các chi gập góc nhọn là bị nhầm với loạn sản chi cong (campomelic dysplasia) trên siêu âm. Sau sinh, phát hiện một đột biến FGFR3 điển hình đã giúp xác nhận chẩn đoán TD.

Hình 12.52 Loạn sản xương gây chết (21 tuần tuổi). (A) Mặt cắt dọc giữa thân thai nhi cho thấy thiểu sản ngực nghiêm trọng. Lưu ý, vết lõm ở mức cơ hoành (mũi tên); (B) Xương đùi cực ngắn và cong, với hành xương loe rộng, nên được mô tả là dạng “ống nghe điện thoại”; (C) Mặt cắt dọc bên ngực, cho thấy các xương sườn cực ngắn (mũi tên); (D) Bất thường di trú tế bào thần kinh ở thùy thái dương là một đặc điểm đặc hiệu giúp chẩn đoán loạn sản xương gây chết. Lưu ý, các khe và rãnh bất thường (đầu mũi tên) ở mặt cắt này.

Hình 12.53 Loạn sản xương gây chết (21 tuần tuổi). Hình ảnh siêu âm 3D các chi ở chế độ tối đa. Hình bên trái: thấy rõ tình trạng micromelia nghiêm trọng. Lưu ý, xương cánh tay và xương đùi có dạng “ống điện thoại kiểu Pháp”. Hình bên phải là xác nhận khi khám nghiệm tử thi.

Hình 12.54 Loạn sản xương gây chết (21 tuần tuổi). Hình ảnh siêu âm 3D thân thai nhi ở chế độ tối đa cho thấy thiểu sản ngực nghiêm trọng với xương sườn ngắn (mũi tên). Lưu ý, vết lõm (mũi tên) ở mức cơ hoành. Hình bên phải là xác nhận khi khám nghiệm tử thi.

Hình 12.55 Loạn sản xương gây chết. Các đặc điểm khác biệt của đầu thai nhi ở loại I so với loại II. Ở loại I, đầu lớn, nhưng chỉ thấy bất thường nhỏ ở đường viền hộp sọ (A) với khớp vành chồng lên nhau kín đáo (mũi tên) lúc 21 tuần tuổi; (B) xương đỉnh nhô ra rõ hơn (mũi tên) lúc 22 tuần tuổi. Ở loại II, không thể cắt được mặt cắt ngang đồi thị (C), do dính sớm các khớp sọ lan tỏa. Trên mặt cắt vành hộp sọ, thấy rõ biến dạng hộp sọ hình cỏ ba lá hơn (D), với vùng thái dương lồi ra (đầu mũi tên). Hình ảnh siêu âm 3D dựng hình bề mặt (31 tuần tuổi) càng giúp minh hoạ rõ hơn hộp sọ hình cỏ ba lá [đầu mũi tên ở (E)]. Trẻ sơ sinh khi sinh ra (F) cho thấy biến dạng hộp sọ còn nghiêm trọng hơn nữa do dính sớm các khớp sọ.

Hình 12.56 Loạn sản xương gây chết. Hình ảnh siêu âm 3D dựng hình bề mặt. Khuôn mặt bất thường với mũi dạng yên ngựa và trán dô. (A) Trong trường hợp này, lúc 17 tuần tuổi, nghi ngờ mũi có dạng yên ngựa (mũi tên) nhưng gần như không có trán dô; (B) ở một trường hợp khác, lúc 22 tuần tuổi, cả 2 đặc điểm đều rõ ràng hơn nhiều.

Hình 12.57 Loạn sản xương gây chết. Chẩn đoán sớm. (A) Đã thấy rõ micromelia với xương đùi cong (mũi tên) ngay từ 13 tuần tuổi; (B) ở cùng tuổi thai, cũng đã có thể phát hiện bằng chứng đầu tiên của thiểu sản ngực và xương sườn ngắn. Lưu ý, xương sườn cuối cùng lõm vào bụng (mũi tên); (C) siêu âm theo dõi lúc 15 tuần tuổi cho thấy micromelia với xương đùi cong ngày càng nghiêm trọng (mũi tên); (D) hình ảnh đa mặt cắt của não thai nhi thu được bằng đầu dò âm đạo tần số cao (6–12 MHz). Lưu ý, các rãnh bất thường ở vùng thái dương (mũi tên) có thể được phát hiện ngay từ tuần thứ 13 trên mặt cắt dọc bên; (E) dấu hiệu tương ứng trên mặt cắt vành chếch (oblique coronal plane), cho thấy ít nhất 2 rãnh não bất thường (đường tăng âm); (F) xác nhận rãnh não bất thường ở cùng một trường hợp lúc 15 tuần tuổi. Khe và rãnh thái dương bất thường hiện đã rõ ràng hơn (mũi tên); (G) khám nghiệm tử thi cho thấy micromelia (mũi tên); (H) khám nghiệm tử thi cho thấy thiểu sản ngực nghiêm trọng và micromelia chi trên (mũi tên).

Tài liệu tham khảo

1. Darouich S et al: Fetal skeletal dysplasias: radiologic-pathologic classification of 72 cases. Fetal Pediatr Pathol. 1-19, 2020
2. Gilligan LA et al: Fetal magnetic resonance imaging of skeletal dysplasias. Pediatr Radiol. 50(2):224-33, 2020
3. Zhang J et al: Non-invasive prenatal sequencing for multiple mendelian monogenic disorders using circulating cell-free fetal DNA. Nat Med. 25(3):439-47, 2019
4. Ren Y et al: Noninvasive prenatal test for FGFR3-related skeletal dysplasia based on next-generation sequencing and plasma cell-free DNA: test performance analysis and feasibility exploration. Prenat Diagn. 38(11):821-8, 2018
5. Milks KS et al: Evaluating skeletal dysplasias on prenatal ultrasound: an emphasis on predicting lethality. Pediatr Radiol. 47(2):134-45, 2017
6. Barros CA et al: Prediction of lethal pulmonary hypoplasia by means fetal lung volume in skeletal dysplasias: a three-dimensional ultrasound assessment. J Matern Fetal Neonatal Med. 29(11):1725-30, 2016