Kỹ thuật bào chế và kiểm tra chất lượng viên nang Cloramphenicol

Trên thị trường hiện nay có rất nhiều loại thuốc khác nhau, kháng sinh cũng là một thuốc rất phổ biến trong điều trị bệnh, nhất là nhiễm khuẩn. Để bào chế ra những chế phẩm tiện cho sử dụng và tăng sinh khả dụng, hiệu quả của thuốc, người ta cần nghiên cứu công thức thành phần dạng dược chất, tỷ lệ tá dược, phương pháp bào chế…

Cloramphenicol là một kháng sinh rất phổ biến trong điều trị, dự phòng nhiễm khuẩn gram dương, thuốc đã được bào chế ở rất nhiều dạng khác nhau như dung dịch nhỏ mắt, mỡ tra mắt, viên nén, bột pha tiêm, kem bôi ngoài da, viên đặt âm đạo… Bài viết này, nhà thuốc Ngọc Anh sẽ giới thiệu và mô tả về công thức, kỹ thuật đến các tiêu chuẩn chất lượng của Cloramphenicol dạng viên nang.

Công thức bào chế viên nang Cloramphenicol

Dược chất:

Cloramphenicol………………….250mg

Tá dược:

Các thành phần giúp thay đổi tính chất lý hóa của dạng thuốc nang cứng này phụ thuộc vào kỹ thuật bào chế. Mỗi cách làm lại có loại tá dược và hàm lượng khác nhau.

Đóng nang thủ công có thành phần tá dược gồm

• Natri lauryl sulfat……………………..4mg
• Aerosil ………………………………… 5mg
• Tinh bột biến tính (Erapac)…………… vừa đủ

Đóng nang tự động gồm các tá dược

• Lactose………………………………………..80mg
• Cellulose vi tinh thể (Avicel pH 101)…………40mg
• Natri lauryl sulfat………………………………4mg
• Aerosil ………………………………………….5mg
• Talc……………………………………………..5mg
• Dung dịch PVP 5% trong ethanol 90%………vừa đủ

Vỏ nang rỗng…………………………………..1 vỏ

Đặc điểm, vai trò từng thành phần

Cloramphenicol

Là kháng sinh được phân lập từ vi khuẩn Streptomyces venezuelae hoặc bán tổng hợp hóa dược thường có tác dụng kìm khuẩn, có thể diệt khuẩn nhưng ở nồng độ cao hoặc với những vi sinh vật nhạy cảm cao với kháng sinh này. Cloramphenicol có độ tan trong nước là 2,5mg/ml ở 25°C nên xếp vào loại dược chất khó tan trong nước, tan tốt trong các loại cồn như methanol, ethanol, dễ tan trong propylen glycol (PG), propylen ethylen glycol (PEG). Kháng sinh này ổn định trong môi trường trung tính hoặc acid vừa nhưng không ổn định trong môi trường kiềm hoặc acid quá mạnh, pH của dung dịch bão hòa khoảng 4,5-7,5. Nhiệt độ nóng chảy của dược chất này khoảng 149°C-153°C  và kém bền ở nhiệt độ lớn hơn 80°C.

Có rất nhiều dạng bào chế chứa Cloramphenicol như viên nén, viên nang, thuốc mỡ, thuốc tra mắt, thuốc nhỏ mắt, thuốc tiêm truyền.

Natri lauryl sulfat

Đây là một chất diện hoạt anion, tích điện âm nên có tác dụng giảm sức căng bề mặt, giúp thuốc tăng thấm vào tuần hoàn, tăng sinh khả dụng. Hơn nữa, nó cũng được xếp vào tá dược trơn giúp bột chảy tốt, phân liều tốt hơn.Tá dược này phân cực nên tương đối thân nước. Người ta thường quan tâm đến độc tính của chất hoạt diện ion hóa này là có thể gây kích ứng da, niêm mạc, thậm chí tích tụ gây tăng nguy cơ ung thư.

Aerosil

Tá dược này còn gọi là silica khói, tồn tại ở dạng vô định hình, kỵ nước, tiểu phân được làm nhỏ, rất mịn, có thể bám dính lên bề mặt giúp cải thiện độ trơn chảy của các tiểu phân khác. Ngoài ra, nó cũng có thể chống hút ẩm, tăng ổn định cho thuốc. Tuy vậy cũng cần lưu ý kích thước rất bé có thể bay vào không khí gây kích ứng mắt, mũi, sử dụng lượng lớn với thời gian dài cũng gây tăng nguy cơ ung thư.

Tinh bột biến tính

Tinh bột biến tính hay còn gọi là tinh bột thủy phân một phần là một tá dược hay sử dụng với tác dụng độn, tăng khả năng rã của dược chất tan tốt do tinh bột biến tính khó tan nên tạo thành các khoảng trống hút nước vào trong khối bột, nó còn có khả năng trơn nếu có hàm ẩm thấp.

Lactose

Lactose là đường thuộc nhóm tá dược độn tan trong nước, chất này có rất nhiều dạng có thể là khan, ngậm nước hay đồng phân quang học loại alpha, beta…Với dạng khan sẽ có thể trơn chảy, chịu nén tốt hơn nên hay sử dụng trong phương pháp dập thẳng, dạng này cũng dễ tan trong nước hơn so với dạng ngậm nước nhưng dạng ngậm nước lại có độ bền cơ học cao hơn, dạng này hay dùng trong tạo hạt ướt vì nó dễ tạo hạt, xát hạt, cũng dễ sấy khô, khả năng giải phóng dược chất ít chịu ảnh hưởng của lực nén. Ngoài ra, hiện nay người ta rất đề cao sử dụng lactose phun sấy do nó bào chế từ lactose ngậm nước nhưng lại có ưu điểm của lactose khan nên rất phù hợp sử dụng dập thẳng.

Cellulose vi tinh thể

Đây là tá dược hay sử dụng trong bào chế bằng dập thẳng do có thể chịu nén và trơn chảy tốt. Tá dược này tương đối nhiều tác dụng cho dạng thuốc bền hơn, dễ bào chế nhờ khả năng phân bố trộn lẫn tốt, dễ sấy khô, độ bền cơ học tốt, độ mài mòn thấp, lực nén không cần lớn mà vẫn tạo được viên chắc, đẹp. Do có nhiều ưu điểm nổi bật nên Avicel có giá thành tương đối cao hơn các loại tá dược khác và ít được dùng trong công nghiệp thông thường.

Talc

Là một tá dược trơn, tác dụng điều hòa sự chảy của hạt, ít sơ nước hơn một số tá dược trơn khác nên ít ảnh hưởng đến khả năng rã của cốm hoặc viên. Cần chú ý phải chọn loại talc được tinh chế kỹ, chất lượng tốt nếu không sẽ có nguy cơ lẫn một số kim loại nặng, carbonat kiềm gây giảm độ ổn định của dược chất, dễ oxi hóa dược chât.

Dung dịch PVP

PVP 5% trong ethanol 90% là một dạng tá dược dính lỏng giúp tạo ra liên kết lỏng giữa các tiểu phân bột trong phương pháp tạo hạt. PVP cũng ít ảnh hưởng đến khả năng rã viên, dễ sấy khô, có thể cải thiện độ tan, tính thấm một số hoạt chất kém tan, kém thấm. Tuy nhiên, những thuốc chứa PVP cần lưu ý độ ổn định với nước do tính háo ẩm của tá dược này nên có thể gây khó khăn trong quá trình bảo quản thuốc.

Cách chọn tá dược cho viên nang cứng

Với các dạng bào chế thuốc rắn thường có thể chứa một số tá dược như độn, dính, rã, trơn, bao… Viên nang cũng cần các tá dược này, để lựa chọn tá dược thích hợp cần phụ thuộc vào một số yếu tố như độ ổn định, trơn chảy của dược chất, tỷ lệ dược chất tá dược, khả năng hòa tan, thấm qua màng sinh học…. Với viên nang cloramphenicol thường có một số lưu ý khi chọn các nhóm tá dược như sau:

Tá dược độn

Tá dược độn hay còn gọi là tá dược pha loãng, chúng được thêm vào công thức trong trường hợp hoạt chất không chiếm hết được dung tích nang hoặc bột thuốc có khả năng trơn chảy kém, một số loại tá dược độn hay sử dụng như các đường tan trong nước (lactose, glucose, manitol, saccharose,…), hoặc một số chất không tan như calci carbonat, Mg carbonat, tinh bột biến tính, cellulose vi tinh thể, calci phosphat.

Khi chọn tá dược độn cần chú ý đến độ tan của dược chất, với dược chất ít tan trong nước thì nên chọn tá dược độn tan trong nước để khi tiếp xúc với môi trường niêm dịch, tá dược độn sẽ tan tạo các lỗ xốp cho nước kéo vào giúp viên hoặc cốm dễ rã, dược chất nhanh tan và tăng tốc độ hấp thu. Ngược lại, với dược chất dễ tan trong nước nên chọn tá dược độn thuộc nhóm không tan trong nước để kéo nước vào khối bột mà không ảnh hưởng đến độ tan của dược chất.

Tuy nhiên, lượng tá dược độn tăng đến một giới hạn nào đó sẽ làm giảm độ tan của dược chất do tá dược hòa tan bão hòa dung môi làm giảm khả năng hòa tan dược chất.

Tá dược trơn

Tá dược trơn làm tăng độ trơn chảy để khi đóng nang có thể tạo sự đồng đều khối lượng, hàm lượng. Một số tá dược trơn phổ biến ngày nay như aerosil là loại bột rất mịn, nhẹ, khả năng bám dính bề mặt hạt rất tốt để bao quanh hạt, tiểu phân có tác dụng giảm kết dính các tiểu phân, bột talc là chất chống dính, giảm ma sát giữa các tiểu phân và thành phần làm bột dễ chảy.

Tuy nhiên, phần lớn tá dược trơn này đều sơ nước, dễ gây khối bột sơ nước, khó thấm gây kéo dài quá trình giải phóng, hòa tan dược chất. Vì thế, có thể chỉ sử dụng lượng tối thiểu giúp bột trơn chảy tốt, đồng đều, có thể sử dụng thêm một số chất diện hoạt để tăng tính thấm, hoặc thay bằng tá dược trơn thân nước thay cho tá dược trơn sơ nước để khắc phục nhược điểm của tá dược trơn sơ nước.

Tá dược rã

Tá dược rã, siêu rã giúp tăng tốc độ hòa tan do có thể thấm nước, gây trương nở khối bột kéo nước vào tăng diện tích tiếp xúc của dược chất với niêm dịch. Trong bào chế nang thường dùng các loại tá dược nhóm này như Natri starch glycolate, crospovidone…

Ngoài ra, chất diện hoạt cũng hay được dùng để tăng tính thấm ướt ở dịch tiêu hóa như Natri lauryl sulfat, Natri docusate (0,1-0,5%)….

Với những dược chất khó trơn chảy khi đóng nang cần tạo hạt, ngay cả hạt bao tan trong ruột vẫn được đóng vào nang cứng. Vỏ nang thường rã ở dạ dày rồi giải phóng hạt, các hạt đi qua ruột giải phóng dược chất tốt hơn viên nén, đặc biệt các dược chất hấp thu ở vị trí đặc biệt trên ruột việc tạo hạt đóng nang tăng tính ổn định cho giải phóng, hấp thu dược chất.

Phương pháp xác định thể tích bột đóng nang và chọn cỡ nang

Để xác định thể tích bột cần đóng nang ta cần tính toán khối lượng riêng biểu kiến của bột bằng cách lấy một lượng bột đã rây đem cân được khối lượng, cho lượng bột đó vào ống đong có dung tích thích hợp rồi gõ đến thể tích không đổi, khối lượng riêng của khối bột chính là tỷ số giữa khối lượng và thể tích vừa thu được ở trên.

Với mỗi nang đã có một lượng dược chất quy định trước, vì vậy ta có thể tính ra thể tích dược chất cần đóng vào mỗi nang, phần còn lại là thể tích tá dược. Sau khi chọn cỡ nang theo thể tích biểu kiến của khối bột cùng với thể tích dược chất mỗi nang ta suy ra được thể tích tá dược cần thêm để đóng đầy nang, tích của nó cùng với khối lượng riêng của tá dược đó chính là khối lượng tá dược cần thêm.

Bảng quy định cỡ nang theo thể tích:

Kỹ thuật bào chế viên nang Cloramphenicol

Với quá trình bào chế nang cứng thường có hai kỹ thuật đóng nang là thủ công và tự động. Hai quy trình này sử dụng tá dược có sự khác biệt riêng.

Đóng nang thủ công sử dụng cách chọn cỡ nang và tính toán lượng tá dược thêm vào như trên để tính công thức cho mẻ khoảng 100-300 nang. Quy trình là nghiền mịn và rây 180 natri lauryl sulfat và aerosil cân các nguyên liệu theo công thức đã tính toán, sau đó trộn bột kép theo thứ tự các thành phần gồm Cloramphenicol, tinh bột biến tính, aerosil, natri lauryl sulfat rây qua rây 500 rồi đo độ trơn chảy của hỗn hợp bột kép theo góc nghỉ của núi bột rồi so sánh với độ trơn chảy của khối bột ban đầu chưa cho tá dược trơn. Cuối cùng mở nắp, đóng thuốc, đóng nắp rồi lau nang kiểm tra đồng đều khối lượng, đóng lọ, dán nhãn là công đoạn chung để hoàn thiện thành phẩm. Với cách làm thủ công như vậy thích hợp khi khảo sát nghiên cứu trên quy mô phòng thí nghiệm.

Sơ đồ tóm tắt cách làm như sau:

Đóng nang bằng thiết bị tự động sử dụng phương pháp tạo hạt ướt, đầu tiên cũng nghiền mịn cloramphenicol, rây cloramphenicol, lactose, avicel qua rây 2500 rồi cân theo công thức và trộn bột kép theo công thức đồng lượng, chất có lượng ít trộn trước, nhiều trộn sau. Tiếp theo là thêm từ từ đến vừa đủ tá dược dính lỏng là PVP nhào thành khối ẩm rồi xát hạt qua rây 600, sấy hạt ở 45-55°C đến hàm ẩm 2-3% sửa hạt qua rây 800 để đạt kích thước mong muốn và tránh vón cục. Các hạt này sẽ được trộn đều với hỗn hợp tá dược trơn gồm natri lauryl sulfat, aerosil, talc đã nghiền mịn và rây qua 180. Sau khi trộn đều thì đem đo góc nghỉ đánh giá độ trơn chảy rồi đưa hạt lên thiết bị đóng nang tự động, khởi động và đóng nang, kiểm tra đồng đều khối lượng viên, lau nang, đóng lọ rồi dán nhãn là hoàn thành sản phẩm.

Sơ đồ tóm tắt như sau:

Kiểm tra chất lượng bán thành phẩm, thành phẩm

Bán thành phẩm là thuốc đã bào chế nhưng chưa dán nhãn, đóng gói để đưa ra ngoài thị trường còn thành phẩm thì đã thực hiện hai khâu này. Vì vậy chất lượng của hai loại này chỉ khác nhau ở bao bì đóng gói còn các chỉ tiêu về thuốc là tương đương nhau. Chất lượng của cloramphenicol dạng viên nang cứng có rất nhiều yêu cầu chất lượng theo quy định như cảm quan về hình dạng, kích thước, mùi vị…, đồng đều hàm lượng, đồng đều khối lượng, định tính, định lượng, các tạp chất liên quan, độ rã, độ hòa tan… Trong đó, việc đánh giá độ hòa tan trong viên nang cứng rất được quan tâm. Cách thử độ hòa tan bằng phương pháp invitro là tạo môi trường có pH như dạ dày và ruột, nhiệt độ 37°C trong mỗi môi trường đó tạo điều kiện thủy động như nhu động tiêu hóa và đo thời gian viên nang từ lúc thử đến khi tan hết, cũng có thể dùng môi trường HCl 0,1N, 37°C rồi cho hòa tan nang trong 45 phút, lấy mẫu pha loãng đem đi định lượng bằng phương pháp đo quang tại bước sóng 278nm, độ hòa tan đạt khi hàm lượng mẫu thử lớn hơn 70% hàm lượng cloramphenicol ghi trên nhãn.

Công dụng, chỉ định, chú ý

Cloramphenicol cạnh tranh gắn vào thụ thể 50S nên ức chế tổng hợp protein ở một số vi khuẩn nhạy cảm, vì thế thuốc được xếp vào nhóm kháng sinh kìm khuẩn. Một số chỉ định của thuốc dạng nang cứng là dùng trong điều trị nhiễm khuẩn nặng với vi khuẩn nhạy cảm như nhiễm khuẩn tiêu hóa ở bệnh thương hàn, lỵ trực khuẩn, tả, viêm màng não do Haemophilus, nhiễm khuẩn hô hấp, tiết niệu đã kháng các kháng sinh khác ít độc hơn, nhiễm khuẩn do một số vi khuẩn nội bào Klebsiella, Brucella, Rickettsia.

Tuy nhiên, khi sử dụng cloramphenicol cần hết sức chú ý về những độc tính của thuốc này gây ra là rất nguy hiểm như thiếu máu không hồi phục do suy tủy xương có thể gây tử vong, đặc biệt thuốc có thể gây hội chứng xanh xám ở trẻ sơ sinh và trẻ dưới 2 tuổi nhất là khi dùng với liều cao.

Tài liệu tham khảo:

Sổ tay tá dược: “handbook of pharmaceutical excipient”

Xem thêm:  Kỹ thuật bao đường là gì? Quy trình bào chế viên nén bao đường