Hội chứng thừa ngón-xương sườn ngắn (SHORT RIB POLYDACTYLY SYNDROMES)

Biên dịch: BS. Vũ Tài

Bài viết Hội chứng thừa ngón-xương sườn ngắn (SHORT RIB POLYDACTYLY SYNDROMES)– tải pdf tại đây

Các điểm chính

Thuật ngữ

• Nhóm loạn sản xương sụn hiếm gặp đặc trưng bởi xương ống ngắn, xương sườn ngắn nằm ngang với lồng ngực bị co thắt nghiêm trọng, ± thừa ngón, ± bất thường nội tạng
• Bệnh lý lông chuyển xương (skeletal ciliopathies), di truyền lặn trên NST thường
• Bao gồm Jeune (loạn dưỡng lồng ngực gây ngạt), hội chứng Saldino-Noonan, Verma-Naumoff, Majewski và Beemer-Langer

Hình ảnh

• Manh mối chẩn đoán tốt nhất: Tam chứng micromelia, thừa ngón, xương sườn ngắn nằm ngang
• Có thể chẩn đoán khi thai được 15 đến 16 tuần tuổi dựa trên micromelia, xương sườn rất ngắn
• Có thể thấy thận loạn sản tăng âm lớn, dấu hiệu thường gặp trong bệnh lý lông chuyển
• Tăng độ mờ da gáy trong quý 1
• Phim X-quang được thực hiện sau sinh như một phần của đánh giá
  • Xương sườn ngắn, nằm ngang, ngực nhỏ
  • Gai chậu trong và ngoài
  • Các chi ngắn và cong
  • Các bất thường ngoài xương khác, đặc biệt là tim, thận, sọ-mặt, cơ quan sinh dục
  • Xương cốt hóa bình thường
  • Có thể thấy thừa ngón sau trục

Bệnh học

• Rối loạn vận động lông chuyển nguyên phát (Primary ciliary dyskinesia) ảnh hưởng đến tế bào sụn, bao gồm cả đường thở
• Các vấn đề lâm sàng
• Kiểu hình rất đa dạng
• Ngực dài hẹp với các xương sườn ngắn, nằm ngang
• Các chi ngắn, các ngón ngắn (Brachydactyly)
• Suy hô hấp đáng kể khi sinh
  • Lồng ngực co thắt
  • Hẹp dưới thanh môn (Subglottic stenosis) do hình thành đường thở bất thường

(Trái) Siêu âm mặt cắt dọc của thai nhi 24 tuần tuổi cho thấy ngực rất nhỏ so với bụng có kích thước bình thường. Xương sườn rất ngắn. Tất cả các xương dài đều ngắn nhẹ và xương đùi cong. Chẩn đoán nghi ngờ loạn dưỡng lồng ngực gây ngạt Jeune, đã được xác nhận sau sinh. (Phải) Hình ảnh siêu âm mặt cắt ngang của cùng một thai nhi 24 tuần tuổi cho thấy ngực nhỏ và xương sườn ngắn so với bụng có kích thước bình thường. Đây là đặc điểm điển hình ở thai nhi mắc hội chứng Jeune.

(Trái) Phim X-quang AP sau khi chết cho thấy lồng ngực rất bất thường trong hội chứng thừa ngón-xương sườn ngắn (SRPS) loại III (loại Verma-Naumoff). Lưu ý, các xương sườn ngắn, nằm ngang với đầu rộng, bụng nhô ra và xương vai không đều với nhiều gai xương. (Phải) Phim X-quang nghiêng của cùng một trẻ sơ sinh bị Verma-Naumoff SRPS loại III cho thấy xương sườn ngắn nghiêm trọng. Thân đốt sống nhỏ và không đều, còn hành xương của chỉ trên thì rộng và không đều.

Hội chứng thừa ngón-xương sườn ngắn (SHORT RIB POLYDACTYLY SYNDROMES)

Thuật ngữ

Từ đồng nghĩa

• Hội chứng thừa ngón-xương sườn ngắn (SRPS)
• Loạn sản ngực-xương sườn ngắn ± thừa ngón (SRTD)

Định nghĩa

Nhóm loạn sản xương sụn hiếm gặp đặc trưng bởi xương ống ngắn, xương sườn ngắn nằm ngang với lồng ngực bị co thắt nghiêm trọng, ± thừa ngón, + bất thường nội tạng

• Có trùng lặp đáng kể về kiểu hình và tính không đồng nhất về mặt di truyền giữa các phân nhóm khác nhau (SRTD1-14; SRPSI-IV), tùy theo cơ quan nào bị ảnh hưởng và hình ảnh hành xương
• Tất cả đều thuộc nhóm bệnh lý lông chuyển xương (skeletal ciliopathies), di truyền lặn trên NST thường

Hình ảnh

Đặc điểm chung

• Manh mối chẩn đoán tốt nhất
  • Tam chứng: micromelia, thừa ngón, xương sườn ngắn nằm ngang
  • Có thể chẩn đoán khi thai được 15 đến 16 tuần tuổi dựa trên micromelia, xương sườn rất ngắn
  • Tăng độ mờ da gáy trong quý 1 ở những gia đình nguy cơ cao
• SRTD1, 3: Hội chứng Jeune hay còn gọi là loạn dưỡng lồng ngực gây ngạt
  • Ngực dài và hẹp với các xương sườn ngắn nằm ngang
  • Loạn sản nang thận
  • Thừa ngón, ít gặp hơn (14%)
  • Xương dài ít bị ảnh hưởng nghiêm trọng hơn, xương chày bình thường hơn
  • Tử vong chu sinh do suy hô hấp nặng, thường gặp
  • Những đứa trẻ sống sót thường mắc bệnh thận, gan ngay ở độ tuổi thơ ấu
  • SRTD1 nằm ở 15413
  • SRTD3 do đột biến gen DYNC2H1
• SRTD3: Saldino-Noonan (SRPS loại I) và Verma-Naumoff (SRPS loại III) có các dấu hiệu tương tự nhau
  • Thừa ngón sau trục
  • Phù thai
  • Tim: Khiếm khuyết vách ngăn, hẹp eo động mạch chủ, chuyển vị đại động mạch
  • Tiêu hóa/niệu-dục: Nang thận, bất thường ổ nhớp, teo âm đạo, rò âm đạo, không lỗ hậu môn
  • Gây chết chu sinh
  • Dấu hiệu trên phim X-quang: Xương chậu thiểu sản với trần ổ cối phẳng (flattened acetabular roofs), đốt sống tròn với khe hở vành, xương dài có đầu nhọn/vùng trung tâm lồi có gai hành xương bên/đầu nham nhở, không có xương mác ở SRPS loại I
  • Bất thường nội tạng ít gặp hơn ở SRPS loại III
  • SRTD3 do đột biến gen DYNC2H1
• SRTD6: Majewski (SRPS loại II)
  • Thừa ngón trước và sau trục
  • Phù thai
  • Khe hở mặt-miệng, thường ở đường giữa
  • Cơ quan sinh dục mơ hồ
  • Bất thường hệ thần kinh trung ương
  • Dấu hiệu trên phim X-quang: Xương sườn ngắn nằm ngang, xương ống ngắn có đầu nhẵn, xương chày ngắn hình bầu dục (ngắn hơn xương mác), xương chậu bình thường
  • SRTD6 do đột biến gen NEK1
• SRTD12: Beemer-Langer (SRPS loại IV)
  • Thừa ngón trước và sau trục ở 50%
  • Bất thường nội tạng: Thoát vị rốn, tim, nang thận/thiểu sản, lưỡi chia thùy (lobulated tongue), thắng lưỡi (oral frenula), cơ quan sinh dục mơ hồ
  • Khe hở mặt-miệng ở đường giữa
  • Hệ thần kinh trung ương: Não úng thủy, holoprosencephaly, u mô thừa
  • Nang bạch huyết (Cystic hygroma) được báo cáo trong quý 1
  • Dấu hiệu trên phim X-quang: Xương sườn ngắn nằm ngang, xương chậu nhỏ, xương ống ngắn với hành xương nhẵn, xương quay và xương trụ cong
  • Đột biến ở NEK1 và DYNC2H1, ngoại trừ ở một nhóm nhỏ bệnh nhân

• Các nhóm nhỏ bệnh nhân khác được phân loại là SRTD2, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 13, với nhiều đặc điểm tương tự

Dấu hiệu trên siêu âm

• Ngực nhỏ với xương sườn ngắn. Chu vi ngực < bách phân vị thứ 5 với chu vi bụng bình thường
• Có thể thấy thận loạn sản tăng âm lớn, thường gặp trong bệnh lý lông chuyển
• Các bất thường ngoài xương khác, đặc biệt là tim, mặt-miệng, cơ quan sinh dục
• Cốt hóa xương bình thường
• Xương ống ngắn. Có thể gập góc nhẹ nhưng không gãy xương
• Tăng độ mờ da gáy được báo cáo trong quý 1
• Thiểu ối nếu bệnh thận nặng
• Có thể thấy thừa ngón sau trục

Dấu hiệu trên phim X-quang

• Chụp X-quang được thực hiện sau sinh như một phần của đánh giá
  • Xương sườn ngắn nằm ngang, ngực nhỏ
  • Xương cánh chậu, xương ngồi và xương mu ngắn
  • Gai chậu trong và ngoài
  • Các chi ngắn và cong
  • Đầu xương hình nón

• Các bất thường rõ ràng nhất ở trẻ nhỏ, khả năng sống sót liên quan đến lồng ngực ít bị ảnh hưởng nghiêm trọng hơn

Khuyến nghị về hình ảnh

• Siêu âm qua ngả âm đạo ở những gia đình nguy cơ cao
• Siêu âm 3D/4D rất hữu ích trong quý 2-3

Chẩn đoán phân biệt

Hội chứng Ellis-van Creveld

• Loạn sản ngoại bì-sụn (Chondroectodermal dysplasia)
• Hiếm; tỷ lệ mắc cao hơn ở bệnh nhân người Amish
• Ảnh hưởng lồng ngực ít nghiêm trọng hơn, xương dài ngắn
• Khe hở một phần môi trên ở đường giữa
• Dị tật tim 60% (khiếm khuyết vách ngăn, tim một nhĩ (single atrium))
• Thừa ngón sau trục
• Những người sống sót có trí tuệ bình thường
• Đột biến gen EVC (EVC1) và EVC2 trên 4p16; di truyền lặn trên NST thường

Hội chứng Mohr-Majewski

• Hội chứng ngón-mặt-miệng (Orofacial digital syndrome-OFD) loại IV
• Sự khác biệt giữa SRPS và OFD IV không rõ ràng. Có thể là một phần của phổ duy nhất
• Tổn thương xương chày nặng, xương sườn dài hơn
• Có thể sống sót ở giai đoạn sơ sinh

Hội chứng Barnes

• Ngực nhỏ, xương chậu nhỏ, hẹp thanh quản
• Xương sườn ngắn nhẹ hơn hội chứng Jeune
• Không có gai chậu, bệnh thận
• Di truyền trội trên NST thường

UPD (Uniparental Disomy) 14 (hai NST 14 có cùng nguồn gốc từ bố)/Hội chứng Kagami-Ogata

• Kiểu hình dễ nhận biết với ngực nhỏ hình chuông
• Dấu hiệu xương sườn dạng móc treo quần áo (coat-hanger rib sign) (xương sườn cong về phía trước-dưới) trên phim X-quang
• Liên quan đến vùng in dấu (imprinted region) của NST 14q
• Bất thường trên khuôn mặt
• Khiếm khuyết thành bụng
• Nhau thai dày
• Đa ối

Hội chứng Sensenbrenner (Loạn sản ngoại bì-xương sọ)

• Bệnh lý lông chuyển xương không đồng nhất, di truyền lặn trên NST thường, hiếm gặp
• Dính đường khớp sọ dọc sớm (Sagittal craniosynostosis)
• Đặc điểm đặc trưng trên khuôn mặt
• Tầm vóc thấp
• Lồng ngực hẹp
• Đặc điểm ngoại bì: Tóc thưa, răng thưa (hypodontia), răng nhỏ (microdontia)
• Đã phát hiện đột biến ở 4 gen: WDR35, IFT122, IFT43, WDR19

Hội chứng Mainzer-Saldino

• Bệnh lý lông chuyển xương
• Đầu xương hình nón (Cone-shaped epiphyses)
• Loạn dưỡng võng mạc nặng khởi phát sớm
• Suy thận mạn tính với bệnh thận giai đoạn cuối ở tuổi vị thành niên
• Đột biến ở IFT172 (intraflagellar transport gene)
• Thường ngẫu nhiên

Bệnh học

Đặc điểm chung

• Nguyên nhân
  • Rối loạn vận động lông chuyển nguyên phát (Primary ciliary dyskinesia) ảnh hưởng đến tế bào sụn, bao gồm cả đường thở
  • Đột biến ở DYNC2H1, thành phần của phức hợp dynein tế bào chất tham gia vào việc tạo ra và duy trì lông chuyển (bệnh lý lông chuyển); nhiều gen khác cũng tham gia
  • Kiểu hình xương do tín hiệu sonic hedgehog bất thường ở lông chuyển tế bào sụn. Tế bào sụn có cấu trúc vi ống khung xương tế bào bất thường (abnormal cytoskeletal microtubular architecture)
• Di truyền học: Hầu như chỉ di truyền lặn trên NST thường,
• Các bất thường liên quan
  • Ảnh hưởng đến các tạng khác nhau: Xơ hoá gan, xơ hoá tụy, loạn sản thận, thoái hóa võng mạc, dị tật tim, khe hở mặt- miệng
  • Nguy cơ tử vong chu sinh đáng kể do co thắt ngực, suy gan/thận, suy tim

Đặc điểm vi thể

• Mất tính đồng bộ trong việc loại bỏ sụn và biệt hóa tạo xương (osteogenic differentiation) ở tất cả các đĩa tăng trưởng (growth plates)
• Cốt hóa nội sụn không đều, loang lổ
• Thiểu sản phổi với số lượng phế nang giảm rõ rệt
• Loạn sản nang thận và xơ gan quanh cửa trong hội chứng Jeune

Các vấn đề lâm sàng

Biểu hiện lâm sàng

• Các dấu hiệu/triệu chứng hay gặp nhất
  • Kiểu hình rất đa dạng
  • Ngực dài hẹp với xương sườn ngắn nằm ngang
  • Các chi ngắn, các ngón ngắn (Brachydactyly)
  • Loạn sản nang thận
  • Thừa ngón sau trục
• Các dấu hiệu/triệu chứng khác: Suy hô hấp đáng kể khi sinh liên quan đến ngực bị co thắt, hẹp dưới thanh môn do hình thành đường thở bất thường

Dịch tễ học

Hiếm: 1/70.000 ca sinh

Diễn tiến tự nhiên và Tiên lượng

• Tử vong ở giai đoạn sơ sinh và trẻ nhỏ do thiểu sản phổi ở 70%
• Khả năng sống sót có liên quan với tăng trưởng khoang ngực
• Các trường hợp nhẹ biểu hiện ở thời thơ ấu với tầm vóc thấp ± bệnh thận
• Suy thận vào cuối thời thơ ấu ở những người sống sót mắc hội chứng Jeune
• Tổn thương gan nặng — xơ gan mật — tăng áp lực tĩnh mạch cửa

Điều trị

• Tư vấn di truyền
• Đình chỉ thai nghén
• Xác nhận chẩn đoán sau sinh đóng vai trò rất quan trọng trong việc tư vấn nguy cơ tái phát
• Thủ thuật mở rộng lồng ngực/xương sườn
• Axit Ursodeoxycholic: Ổn định chức năng gan
• Ghép thận

(Trái) Trẻ sơ sinh mắc loạn dưỡng ngực gây ngạt Jeune [loạn sản ngực-xương sườn ngắn ± thừa ngón (SRTD) loại 1] cho thấy lồng ngực cực kỳ nhỏ và hẹp. Ngực gần như có vẻ “bị chèn ép” và tương phản rõ rệt với phần bụng nhô ra. Cũng thấy rõ chân tay ngắn. (Phải) Một đứa trẻ khác cũng bị hội chứng Jeune (nhìn từ bên). Lưu ý, ngực bị co thắt nghiêm trọng. Ngực nhỏ dẫn đến thiểu sản phổi với tỷ lệ tử vong 70% trong giai đoạn sơ sinh/trẻ nhỏ (< 1 tuổi). Đứa trẻ này đã chết ngay sau sinh.

(Trái) Phim X-quang AP của một trẻ sơ sinh mắc hội chứng Jeune cho thấy lồng ngực hẹp. Lưu ý, các xương sườn ngắn, thẳng và cốt hóa bình thường. Tim không to nhưng trông có vẻ to do khoang ngực nhỏ. (Phải) Siêu âm cho thấy một thai nhi đã được xác nhận sau sinh mắc loạn dưỡng ngực gây ngạt Jeune (SRTD1). Lưu ý, lồng ngực hẹp khi so sánh với bụng. AC ở bách phân vị thứ 50, trong khi chu vi ngực < bách phân vị thứ 5 so với tuổi thai. (Courtesy J. Gainer, DO.)

(Trái) Siêu âm mặt cắt ngang bụng thai nhi nghi mắc hội chứng Jeune cho thấy thận hai bên to tăng âm. nghi ngờ loạn sản nang. Đây là một dấu hiệu liên quan thường gặp ở một số SRPS và có thể dẫn đến thiểu ối nếu nặng. (Courtesy J. Gainer, DO.) (Phải) Siêu âm quý 2 thai nhi nam mắc hội chứng Jeune cho thấy xương đùi cong, ngắn với cốt hoá bình thường. Xương dài ngắn và cong nhẹ, đặc biệt là xương đùi, thường gặp ở tình trạng này.

Hình 12.40 Loạn dưỡng ngực gây ngạt (hội chứng Jeune) (17 tuần tuổi). (A) Hình ảnh mặt cắt vành ngực được tái tạo 3D, cho thấy thiểu sản ngực nghiêm trọng. Lưu ý, có sự khác biệt đáng kể giữa đường kính ngực và bụng (mũi tên hai đầu). Trên cùng một hình ảnh, cũng có thể thấy thận tăng âm (điển hình của bệnh lý lông chuyển) (mũi tên); (B) Mặt cắt bốn buồng cho thấy thiểu sản ngực nghiêm trọng. (C) Xác nhận khi khám nghiệm tử thi. Lưu ý, thiểu sản ngực nghiêm trọng (mũi tên).

Hình 12.49 Hội chứng thừa ngón-xương sườn ngắn (SRPS). (30 tuần tuổi). (A) Thiểu sản ngực nghiêm trọng, thấy rõ ở mặt cắt vành qua thân thai nhi. Lưu ý, có sự bất cân đối giữa ngực và bụng (mũi tên); (B) Siêu âm 3D ở chế độ tối đa cho thấy các xương sườn cực ngắn (mũi tên); (C) Mặt cắt bốn buồng. Lưu ý, các xương sườn ngắn (mũi tên) và tim chiếm phần lớn vùng ngực; (D) thận loạn sản, tăng âm, có thể liên quan với một số trường hợp SRPS như trong tất cả các bệnh lý lông chuyển xương; (E) Siêu âm 3D dựng hình bề mặt. Lưu ý, thừa ngón sau trục hai bên (mũi tên) và bụng nhô ra do thiểu sản ngực nghiêm trọng; (F) một trường hợp khác, được phát hiện lúc 19 tuần tuổi. Siêu âm 3D ở chế độ tối đa. Lưu ý, các xương sườn cực ngắn (mũi tên) và thiểu sản ngực.

Hình 12.50 Hội chứng thừa ngón-xương sườn ngắn (SRPS). Một đặc điểm điển hình của loạn sản xương này là thừa ngón sau trục của bàn tay (A, B) và bàn chân (C, D). (A) và (C) hình ảnh 2D; (B) và (D) hình ảnh siêu âm 3D dựng hình bề mặt. Cùng một trường hợp với Hình 12.49 (A–E).

Hình 12.51 Hội chứng thừa ngón-xương sườn ngắn (SRPS). Xác nhận sau khi tử vong, cùng một trường hợp với Hình 12.49F. Lưu ý, thừa ngón sau trục hai bên của bàn tay (mũi tên) và bàn chân (không nhìn thấy), thiểu sản ngực nghiêm trọng (mũi tên) và micromelia.

Tài liệu tham khảo

1. He Y et al: Short-rib polydactyly syndrome presenting with recurrent severe first- trimester phenotypes: the utility of exome sequencing in deciphering variants of DYNC2H1 gene. J Obstet Gynaecol. 40(6):874-6, 2020
2. Zhang W et al: Expanding the genetic architecture and phenotypic spectrum in the skeletal ciliopathies. Hum Mutat. 39(1):152-66, 2018

3. Badiner N et al: Mutations in DYNC2H1, the cytoplasmic dynein 2, heavy chain 1 motor protein gene, cause short-rib polydactyly type I, SaldinoNoonan type. Clin Genet. 92(2):158-65, 2017
4. Zhang W et al: IFT52 mutations destabilize anterograde complex assembly, disrupt ciliogenesis and result in short rib polydactyly syndrome. Hum Mol Genet. 25(18):4012-20, 2016