Danh pháp

Tên chung quốc tế

Zopiclone

Tên danh pháp theo IUPAC

[6-(5-chloropyridin-2-yl)-5-oxo-7H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin-7-yl] 4-methylpiperazine-1-carboxylate

Nhóm thuốc

Thuốc an thần gây ngủ thuộc nhóm non-benzodiazepine.

Mã ATC

N – Hệ thần kinh

N05 – Tâm thần

N05C – Thuốc thôi miên và an thần

N05CF – Thuốc liên quan đến benzodiazepine

N05CF01 – Zopiclone

Mã UNII

03A5ORL08Q

Mã CAS

43200-80-2

Xếp hạng phân loại cho phụ nữ có thai

AU TGA loại : C

US FDA loại: NA

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C17H17ClN6O3

Phân tử lượng

388.8 g/mol

Cấu trúc phân tử

Cấu trúc Zopiclone bao gồm các nhóm chức như pyridine, piperazine và pyrrolo[3,4-b]pyrazine.

Zopiclone là một hợp chất pyrrolo[3,4-b]pyrazine có nhóm 4-methylpiperazin -1-carboxyl ở vị trí thứ 5, 5-chloropyridin-2-yl ở vị trí thứ 6 và nhóm thế oxo ở vị trí thứ 7.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 7

Số liên kết có thể xoay: 3

Diện tích bề mặt tôpô: 91.8Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 27

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 178 °C

Độ hòa tan trong nước: 0,151 mg/mL ở 25°C

LogP: 0,8

Khả năng liên kết protein: 52–59%

Thời gian bán hủy: ~5 giờ (3,5–6,5 giờ)

~7–9 giờ đối với người trên 65 tuổi.

Cảm quan

Trạng thái vật lý: Zopiclone tồn tại dưới dạng bột màu trắng hoặc hơi vàng.

Điểm nóng chảy: Zopiclone có điểm nóng chảy xấp xỉ 173-178°C.

Độ tan trong nước: Zopiclone có độ tan trong nước khá thấp.

Độ tan trong dung môi hữu cơ: Zopiclone có độ tan tốt trong các dung môi hữu cơ như etanol, metanol, axeton, acetonitrile và dichloromethane.

Trạng thái ion: Zopiclone là một chất không tồn tại dưới dạng ion trong phạm vi pH thông thường.

Khả năng hấp thụ ánh sáng: Zopiclone hấp thụ ánh sáng trong khoảng từ 235 nm đến 350 nm.

Dạng bào chế

Viên nén: Zopiclone thường được sản xuất dưới dạng viên nén. Các viên nén có thể có các hàm lượng khác nhau, thường từ 3,75 mg đến 7,5 mg. Viên nén Zopiclone thường có màu trắng hoặc màu vàng nhạt.

Viên nang mềm: Zopiclone cũng có thể có dạng viên nang mềm. Dạng này thường được sản xuất với các hàm lượng từ 3,75 mg đến 7,5 mg. Viên nang mềm thường chứa chất lỏng Zopiclone được đóng gói trong một vỏ mềm.

Dung dịch uống: Zopiclone cũng có thể được sản xuất dưới dạng dung dịch uống. Dạng này thường có hàm lượng từ 1,75 mg/ml đến 3,5 mg/ml.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Zopiclone

Điều kiện bảo quản: Zopiclone nên được bảo quản ở nhiệt độ phòng, trong một nơi khô ráo và tránh ánh sáng mặt trời trực tiếp. Nên lưu trữ thuốc ở nơi không tiếp xúc với độ ẩm và nhiệt độ cao.

Đóng gói: Zopiclone thường được đóng gói trong hộp giấy hoặc hộp nhựa. Hãy đảm bảo giữ gìn đóng gói để bảo vệ thuốc khỏi ánh sáng và độ ẩm.

Thời hạn sử dụng: Nên kiểm tra thời hạn sử dụng trên đóng gói của Zopiclone và không sử dụng thuốc sau khi hết hạn.

Nguồn gốc

Zopiclone được phát triển lần đầu vào những năm 1970 bởi công ty dược phẩm Les Laboratoires Servier, một công ty dược phẩm đa quốc gia có trụ sở tại Pháp.

Zopiclone được phát triển và giới thiệu lần đầu tiên vào năm 1986 bởi Rhône-Poulenc SA, hiện là một phần của Sanofi-Aventis là nhà sản xuất chính trên toàn thế giới.

Ban đầu, Zopiclone được quảng cáo là một cải tiến đối với các thuốc benzodiazepin, nhưng một phân tích tổng hợp gần đây cho thấy nó không tốt hơn các thuốc benzodiazepin ở bất kỳ khía cạnh nào được đánh giá.

Zopistad 7.5 có gây nghiện không? Vào ngày 4 tháng 4 năm 2005, Cục Quản lý Thực thi Dược phẩm Hoa Kỳ đã liệt kê zopiclone theo lịch trình IV, do bằng chứng cho thấy loại thuốc này có đặc tính gây nghiện tương tự như các loại thuốc benzodiazepin.

Zopiclone được bán trên toàn thế giới là một hỗn hợp racemic của hai đồng phân lập thể, tuy nhiên chỉ một trong số 2 dạng đồng phân hoạt động.

Năm 2005, công ty dược phẩm Sepracor của Marlborough, Massachusetts, bắt đầu tiếp thị đồng phân lập thể hoạt động eszopiclone dưới tên Lunesta tại Hoa Kỳ.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Zopiclone là một thuốc ngủ không chứa benzodiazepine thuộc nhóm pyrazolopyrimidine và được chỉ định để điều trị chứng mất ngủ trong thời gian ngắn. Mặc dù Zopiclone là một chất có khả năng điều khiển hành vi của người bệnh ( tương tự như thôi miên) có cấu trúc hóa học không liên quan đến các loại thuốc benzodiazepin, thuốc an thần hoặc các loại thuốc khác có đặc tính thôi miên đã biết, nhưng nó tương tác với phức hợp thụ thể gamma-aminobutyric acid-benzodiazepine (GABABZ ) .

Sự điều biến tiểu đơn vị của phức hợp đại phân tử kênh clorua của thụ thể GABABZ được giả thuyết là chịu trách nhiệm về một số đặc tính dược lý của benzodiazepin, bao gồm tác dụng an thần, giải lo âu, giãn cơ và chống co giật trong mô hình động vật . Zopiclone liên kết có chọn lọc với tiểu đơn vị não alpha của thụ thể GABA A omega-1.

Cơ chế hoạt động của Zopiclone

Zopiclone phát huy tác dụng của nó bằng cách liên kết với phức hợp thụ thể benzodiazepine và điều biến phức hợp đại phân tử kênh clorua thụ thể GABABZ. Cả zopiclone và benzodiazepine đều hoạt động tự do tại vị trí gắn kết của benzodiazepine trên các thụ thể α1, α2, α3 và α5 GABA A có chứa chất chủ vận đầy đủ gây ra sự tăng cường các hoạt động ức chế của GABA để tạo ra tác dụng điều trị (thôi miên và giải lo âu) và tác dụng phụ của zopiclone.

Ứng dụng trong y học của Zopiclone

Zopiclone được sử dụng chủ yếu để điều trị rối loạn ngủ, đặc biệt là chứng khó ngủ (insomnia).

Điều trị khó ngủ (insomnia):

Zopiclone là một chất gây buồn ngủ được sử dụng để giảm khó khăn trong việc đi vào giấc ngủ và cải thiện chất lượng giấc ngủ. Zopiclone giúp đạt giấc ngủ nhanh hơn và kéo dài thời gian giấc ngủ.

Điều trị rối loạn ngủ do căng thẳng và lo âu:

Zopiclone cũng có thể được sử dụng để điều trị rối loạn ngủ do căng thẳng và lo âu. Các tác dụng an thần và làm dịu cơ của Zopiclone có thể giúp giảm căng thẳng và lo lắng, làm dễ dàng hơn việc đạt giấc ngủ.

Điều trị rối loạn giấc ngủ do thay đổi múi giờ hoặc lịch trình làm việc: Zopiclone cũng có thể được sử dụng để điều trị rối loạn giấc ngủ do thay đổi múi giờ hoặc lịch trình làm việc. Zopiclone giúp điều chỉnh và điều hòa giấc ngủ trong trường hợp có sự thay đổi đột ngột về múi giờ hoặc lịch trình.

Dược động học

Hấp thu

Zopiclone được hấp thu nhanh chóng trong cơ thể. Nồng độ cao nhất trong huyết thanh đạt được sau khoảng 1,5 – 2 giờ, đạt khoảng từ 30 ng/ml đến 60 ng/ml sau khi sử dụng liều lượng 3,75 mg và 7,5 mg tương ứng. Quá trình hấp thu không bị ảnh hưởng bởi giới tính, việc ăn uống hay việc dùng lại liều lượng.

Phân bố

Sau khi hấp thu, Zopiclone nhanh chóng phân bố trong cơ thể thông qua mạch máu. Zopiclone kết hợp với protein huyết tương tương đối yếu (khoảng 45%) và không gắn kết với protein bão hòa. Sự kết hợp yếu này giảm nguy cơ tương tác thuốc qua sự gắn kết protein. Thể tích phân bố trong cơ thể của Zopiclone được ước tính là từ 91,8 đến 104,6 L.

Với liều từ 3,75 đến 15 mg, độ thanh thải của Zopiclone trong huyết thanh không phụ thuộc vào liều lượng. Thời gian để loại bỏ Zopiclone khỏi cơ thể khoảng 5 giờ.

Chuyển hóa

Hai chất chuyển hóa chính được tìm thấy của Zopiclone sau khi được hấp thu là N-oxide zopiclone và N-desmethyl zopiclone. Quá trình chuyển hóa Zopiclone thành các chất này có sự tham gia của enzyme Cytochrome P450 (CYP) 3A4, đồng thời CYP2C8 cũng đóng vai trò trong quá trình hình thành N-desmethyl zopiclone.

Thời gian loại bỏ ước tính của các chất này lần lượt là khoảng 4,5 giờ và 1,5 giờ. Không có sự tích tụ đáng kể khi sử dụng liều lặp lại 15 mg trong 14 ngày.

Đào thải

Zopiclone có giá trị thanh thải thấp qua thận (trung bình 8,4 ml/phút) so với thanh thải trong huyết thanh (232 ml/phút), cho thấy chuyển hóa là chủ yếu trong quá trình loại bỏ Zopiclone khỏi cơ thể. Sản phẩm được tiết niệu qua đường tiết niệu (khoảng 80%) dưới dạng các dẫn xuất chuyển hóa tự do (N-oxide và N-desmethyl) và qua phân (khoảng 16%).

Phương pháp sản xuất

Tổng hợp ban đầu: Nguyên liệu ban đầu để tổng hợp Zopiclone có thể bao gồm các hợp chất hóa học khác nhau như pyridine và các hợp chất có chứa nitrogen.

Phản ứng hóa học: Các phản ứng hóa học được thực hiện để tạo ra cấu trúc chính của Zopiclone. Một trong những phản ứng quan trọng là phản ứng Clo, trong đó một phân tử clo được thế vào vòng pyridine để tạo ra cấu trúc của Zopiclone.

Tinh chế và tách chất: Sau khi phản ứng hóa học hoàn thành, quá trình tinh chế và tách chất được thực hiện để tách Zopiclone khỏi các chất phụ trợ và chất còn lại. Các quá trình này bao gồm kết tinh, trung hòa, trích ly và các quy trình tách chất sử dụng dung môi và phương pháp tách chất khác.

Kiểm soát chất lượng: Trong suốt quá trình sản xuất, kiểm soát chất lượng được thực hiện để đảm bảo sản phẩm cuối cùng đáp ứng các tiêu chuẩn chất lượng và an toàn. Các kiểm tra bao gồm kiểm tra độ tinh khiết, xác định hàm lượng, kiểm tra về chất lượng và các yếu tố khác để đảm bảo chất lượng và hiệu quả của Zopiclone.

Đóng gói và xuất xưởng: Cuối cùng, Zopiclone được đóng gói thành các dạng bào chế như viên nén, viên nang mềm hoặc dạng dung dịch. Sản phẩm được đóng gói trong bao bì phù hợp và chuẩn bị để xuất xưởng.

Độc tính của Zopiclone

Các trường hợp bệnh nhân hiếm gặp dẫn đến tử vong sau khi dùng quá liều zopiclone đã được báo cáo trong các báo cáo sau khi đưa ra thị trường ở châu Âu, thường liên quan đến quá liều với thuốc ức chế thần kinh trung ương khác. Ngoài ra, vẫn chưa có những báo cáo về độc tính liên quan khác của Zopiclone.

Tương tác của Zopiclone với thuốc khác

Khi sử dụng Zopiclone kết hợp với thuốc trị trầm cảm trung ương, có thể xảy ra tăng cường tác dụng trầm cảm. Việc sử dụng Zopiclone cùng với thuốc chống loạn thần (thuốc an thần trung ương), thuốc ngủ, thuốc an thần, thuốc chống trầm cảm cần được cân nhắc kỹ lưỡng.

Trong trường hợp sử dụng thuốc giảm đau có chất gây mê, cần lưu ý rằng tăng cường tình trạng hưng phấn có thể xảy ra và dẫn đến tăng sự phụ thuộc vào thuốc. Ngoài ra, các hợp chất ức chế enzym gan, đặc biệt là cytochrome P450, có thể tăng hoạt động của Zopiclone.

Sự tăng 80% trong diện tích dưới đường cong (AUC) của Zopiclone khi kết hợp với Erythromycin cho thấy Erythromycin có thể ức chế quá trình chuyển hóa của Zopiclone thông qua CYP3A4. Do đó, có thể làm tăng tác dụng an thần gây ngủ của Zopiclone.

Nồng độ Zopiclone trong huyết thanh có thể tăng khi sử dụng đồng thời với các chất ức chế CYP3A4 như Erythromycin, Clarithromycin, Ketoconazole, Itraconazole và Ritonavir. Có thể cần giảm liều Zopiclone khi sử dụng cùng với các chất ức chế CYP3A4.

Ngược lại, nồng độ Zopiclone trong huyết thanh có thể giảm khi sử dụng đồng thời với các chất kích thích CYP3A4 như Rifampicin, Carbamazepine, Phenobarbital, Phenytoin và St. John’s Wort. Cần tăng liều Zopiclone khi sử dụng cùng với chất kích thích CYP3A4.

Việc sử dụng Zopiclone và Benzodiazepine sẽ làm tăng nguy cơ gây suy giảm thần kinh, suy hô hấp, hôn mê và thậm chí dẫn đến tử vong.

Cần tránh sử dụng Zopiclone kết hợp với rượu vì có thể tăng cường tác dụng an thần, do đó không nên uống cùng với nhau.

Lưu ý khi dùng Zopiclone

Lưu ý và thận trọng chung

Sử dụng Zopiclone bằng cách nuốt viên thuốc mà không ngậm hoặc nhai.

Hạn chế sử dụng Zopiclone trong vòng không quá 4 tuần.

Cần lưu ý đặc biệt khi sử dụng Zopiclone đối với những người có bệnh suy hô hấp, suy gan, suy thận, trẻ em và người cao tuổi.

Sử dụng Zopiclone có thể gây ra sự phụ thuộc về thể chất và cả tâm lý.

Nguy cơ phụ thuộc vào Zopiclone tăng theo liều lượng và thời gian điều trị. Nguy cơ bị lạm dụng và phụ thuộc cũng cao hơn ở những bệnh nhân có tiền sử rối loạn tâm thần và/hoặc lạm dụng rượu, chất kích thích hoặc ma túy.

Cần sử dụng Zopiclone thận trọng đối với những bệnh nhân có tiền sử lạm dụng hoặc nghiện rượu, chất kích thích hoặc ma túy.

Lưu ý cho người đang mang thai

Zopiclone có thể đi qua hàng rào nội mạc tử cung và gây dị tật, ảnh hưởng đến nhịp tim của thai nhi khi sử dụng. Sử dụng Zopiclone trong giai đoạn cuối của thai kỳ hoặc trong quá trình chuyển dạ có thể gây hạ thân nhiệt, giảm trương lực cơ, hội chứng bé yếu ớt và suy hô hấp. Do đó, không khuyến cáo sử dụng Zopiclone cho nhóm đối tượng này.

Lưu ý cho người đang cho con bú

Zopiclone được tiết ra qua sữa mẹ với nồng độ thấp. Tuy nhiên, cũng cần tránh sử dụng Zopiclone cho phụ nữ đang cho con bú.

Lưu ý cho người vận hành máy móc hay lái xe

Không có thông tin

Một vài nghiên cứu về Zopiclone trong Y học

Eszopiclone so với zopiclone trong điều trị chứng mất ngủ

Mục tiêu: Xác định tác dụng điều trị của hai chất chủ vận chọn lọc GABA-A là zopiclone và eszopiclone trong điều trị chứng mất ngủ.

Phương pháp: Nghiên cứu này bao gồm một thử nghiệm giai đoạn III, đơn trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, giả đôi, nhóm song song, không thua kém. Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để dùng zopiclone 7,5 mg hoặc eszopiclone 3 mg, cả hai dạng uống, trong 4 tuần. Tổng cộng, 199 bệnh nhân được đánh giá trong hai lần thăm khám và sau đó được theo dõi trong ít nhất sáu tuần. Điểm cuối chính là Chỉ số mức độ nghiêm trọng của chứng mất ngủ sau bốn tuần điều trị. Các điểm cuối phụ thu được thông qua dữ liệu đa ký giấc ngủ, bao gồm tổng thời gian ngủ, độ trễ của giấc ngủ và hiệu quả của giấc ngủ. Tần suất của các tác dụng phụ cũng được phân tích. ClinicalTrials.gov: NCT01100164 .

Kết quả: Phân tích hiệu quả ban đầu đã chứng minh tính không thua kém của eszopiclone so với zopiclone. Phân tích các thông số khách quan được đánh giá bằng địa ký giấc ngủ cho thấy eszopiclone tăng tổng thời gian ngủ và cũng cải thiện hiệu quả giấc ngủ. Hồ sơ an toàn của cả hai phương pháp điều trị nghiên cứu là tương tự nhau và các sự kiện phổ biến nhất được báo cáo ở cả hai nhóm là rối loạn vị giác, nhức đầu, chóng mặt, khó chịu và buồn nôn. Các tác dụng phụ được quan sát thấy ở 223 bệnh nhân, 109 (85,2%) ở nhóm eszopiclone và 114 (87,7%) ở nhóm zopiclone.

Kết luận: Dựa trên Chỉ số mức độ nghiêm trọng của chứng mất ngủ khi kết thúc 4 tuần điều trị, eszopiclone đã chứng minh hiệu quả tương đương với zopiclone trong điều trị chứng mất ngủ, tăng tổng thời gian ngủ cũng như hiệu quả của giấc ngủ theo đa ký giấc ngủ.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Zopiclone , truy cập ngày 11/07/2023.
2. Pubchem, Zopiclone, truy cập ngày 11/07/2023.
3. Pinto Jr, L. R., Bittencourt, L. R. A., Treptow, E. C., Braga, L. R., & Tufik, S. (2016). Eszopiclone versus zopiclone in the treatment of insomnia. Clinics, 71, 5-9.