Danh pháp

Tên chung quốc tế

Cholecalciferol

Tên danh pháp theo IUPAC

(1S,3Z)-3-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-7a-methyl-1-[(2R)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1H-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexan-1-ol

Nhóm thuốc

Vitamin hòa tan trong mỡ

Mã ATC

A – Đường tiêu hóa và chuyển hóa

A11 – Vitamin

A11C – Vitamin A và D, các dạng kết hợp với Vitamin A và D

A11CC – Vitamin D và các chất tương tự

A11CC05 – Cholecalciferol

Mã UNII

1C6V77QF41

Mã CAS

67-97-0

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C27H44O

Phân tử lượng

384.6 g/mol

Cấu trúc phân tử

Cholecalciferol là một hydroxy seco-steroid có thành phần là (5Z,7E)-9,10-secocholesta-5,7,10(19)-triene trong đó hydro pro-S ở vị trí 3 đã được thay thế bằng nhóm hydroxy. Nó là một seco-cholestane, một hydroxy seco-steroid, một dẫn xuất của vitamin D3, một loại rượu thứ cấp và một hormone steroid.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 1

Số liên kết có thể xoay: 6

Diện tích bề mặt tôpô: 20.2Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 28

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 84.5°C

Điểm sôi: 496.4±24.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.0±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 0.00038 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: -1.3

Chu kì bán hủy: 50 ngày

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 50 đến 80%

Dạng bào chế

Một đơn vị quốc tế vitamin D có 25 nanogam cholecalciferol, nghĩa là 1 mg cholecalciferol tương đương với 40 000 đơn vị quốc tế vitamin D.

Dung dịch uống: 7,5 microgam/giọt (Adrigyl).

Dung dịch uống và tiêm bắp: 5 mg/ml (Vitamin D3 BON).

Viên nén: 10000 unit.

Viên nang: 2000 unit, 5000 unit, 10000 unit, 20000 unit, Cholecalciferol 25.000 IU, 40000 unit.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Cholecalciferol rất nhạy cảm với bức xạ tia cực tím và sẽ nhanh chóng phân hủy để tạo thành supra-sterol, chất này có thể chuyển đổi thành ergosterol không thể đảo ngược.

Bảo quản vitamin D trong bao gói, kín, tránh ánh sáng và ẩm, ở nhiệt độ dưới 25°C.

Ở dạng dung dịch: Sử dụng thuốc ngay sau khi đã mở bao gói, tránh tiếp xúc với ánh sáng. Vitamin D có thể liên kết mạnh với chất dẻo, dẫn đến một lượng thuốc đáng kể bị lưu giữ tại bao gói và bộ tiêm truyền.

Nguồn gốc

Cholecalciferol là gì? Vitamin D3 (Cholecalciferol) là một loại vitamin tan trong chất béo, có vai trò quan trọng trong việc duy trì nồng độ calci trong máu và hỗ trợ sức khỏe xương. Ngoài ra, vitamin D3 được tổng hợp ở da dưới tác động của ánh sáng mặt trời, nên nó còn được gọi là “vitamin ánh nắng”.

Vitamin D3 được phát hiện vào năm 1922 bởi nhà khoa học người Mỹ Edward Mellanby, khi ông nghiên cứu về nguyên nhân gây bệnh còi xương ở chó. Ông phát hiện ra rằng việc cho chó ăn dầu gan cá có thể ngăn ngừa và chữa bệnh còi xương. Sau đó, nhà sinh học người Anh Adolf Windaus đã xác định cấu trúc hóa học của vitamin D3 và nhận được giải Nobel Hóa học năm 1928.

Vitamin D3 được phát triển thành thuốc bổ sung vào những năm 1930, khi các nhà khoa học tìm ra cách tổng hợp vitamin D3 từ cholesterol. Kể từ đó, vitamin D3 đã được sử dụng rộng rãi để phòng và điều trị các bệnh liên quan đến sự thiếu hụt vitamin D, như loãng xương, rối loạn miễn dịch, bệnh tim mạch và ung thư.

Vitamin D3 có trong một số thực phẩm như cá hồi, cá thu, cá trích, sữa, ngũ cốc,… Nhưng không nên chỉ dựa vào thực phẩm để cung cấp vitamin D3 cho cơ thể, mà cần phải ra ngoài tiếp xúc với ánh nắng mặt trời mỗi ngày ít nhất 15 phút để da có thể tự sản xuất vitamin D3.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Vitamin D trải qua quá trình chuyển hóa phức tạp. Tổng hợp vitamin D yêu cầu hai bước quan trọng: một bước tại gan sản xuất 25-hydroxyvitamin D và một bước tại thận tạo ra 1,25-dihydroxyvitamin D. Các chất chuyển hóa này giúp tăng cường việc hấp thụ canxi và phốt pho trong ruột, và đồng thời điều chỉnh việc tái hấp thu và huy động chúng từ xương và thận.

Khi người tiêu thụ cholecalciferol, cần khoảng 10-24 giờ cho vitamin này phát huy tác dụng, bởi cần có sự chuyển hóa tại gan và thận. Hormone từ tuyến cận giáp chịu trách nhiệm điều tiết toàn bộ quá trình này.

Nguồn chính của vitamin D đến từ thực phẩm như trứng, cá, phô mai và việc tiếp xúc da với ánh nắng mặt trời. Tuy nhiên, thiếu hụt vitamin D có thể xảy ra và dẫn đến những tình trạng như còi xương hay nhuyễn xương, gây ra bởi quá trình khoáng hóa xương không đầy đủ.

Vitamin D3 tự nhiên được sản xuất từ quá trình quang hóa da, nhưng cả D3 và D2 đều có sẵn trong thực phẩm và dược phẩm dưới dạng bổ sung. Vitamin D chủ yếu giúp duy trì sự cân bằng của canxi và phốt pho trong máu.

Chất chuyển hóa cuối cùng của vitamin D, calcitriol, có một loạt các chức năng sinh học. Ví dụ, nó kích thích việc hấp thụ canxi và phospho ở ruột, hỗ trợ tái hấp thu chúng tại thận và huy động chúng từ xương.

Calcitriol không chỉ tương tác với thụ thể vitamin D, mà còn liên kết với nhiều gen khác nhau, ảnh hưởng tới các quá trình như ngăn chặn sự phát triển của khối u ác tính, tăng cường khả năng của tế bào chống lại vi khuẩn, và điều tiết hoạt động của tế bào miễn dịch. Bằng cách này, vitamin D có thể góp phần vào việc ngăn chặn rủi ro về bệnh tim mạch, ung thư và các rối loạn miễn dịch.

Cuối cùng, một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng calcitriol có thể giữ vai trò quan trọng trong việc chống lại sự viêm nhiễm và ức chế sự phát triển của các bệnh lý khác nhau.

Ứng dụng trong y học

Cholecalciferol, thường được biết đến với tên gọi khác là vitamin D3, là một yếu tố không thể thiếu trong y học. Thuốc này có nhiều vai trò quan trọng trong việc duy trì sức khỏe xương, hệ thống miễn dịch và nhiều quá trình sinh học khác. Bên cạnh những tác dụng chính yếu đã biết, việc nghiên cứu về cholecalciferol vẫn đang tiếp tục mở ra nhiều ứng dụng tiềm năng trong y học.

Bảo vệ xương và răng: Cholecalciferol là một yếu tố quan trọng trong việc giữ cho xương và răng của chúng ta mạnh mẽ. Khi được hấp thụ vào cơ thể, nó giúp cơ thể hấp thụ canxi và photpho – hai nguyên tố quan trọng cho sự phát triển và bảo dưỡng xương. Thiếu hụt vitamin D3 có thể dẫn đến các vấn đề xương như còi xương ở trẻ em và loãng xương ở người lớn.

Tăng cường hệ thống miễn dịch: Cholecalciferol đóng một vai trò quan trọng trong việc tăng cường hệ thống miễn dịch của chúng ta. Nó giúp tăng cường khả năng phòng thủ của cơ thể chống lại các mầm bệnh gây bệnh.

Hỗ trợ tâm trí và tâm thần: Một số nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng cholecalciferol có thể giúp giảm nguy cơ trầm cảm và tăng cường tinh thần lạc quan. Vitamin D3 cũng được cho là giúp cải thiện chức năng trí não và giảm nguy cơ mắc bệnh Alzheimer.

Ứng dụng trong điều trị bệnh mạn tính: Cholecalciferol đã được sử dụng trong việc điều trị một số bệnh mạn tính như tiểu đường, cao huyết áp và bệnh tim. Mặc dù nó không thể chữa lành hoàn toàn những bệnh này, nhưng nó có thể giúp kiểm soát và giảm các triệu chứng liên quan.

Điều trị và phòng chống bệnh loãng xương: Cholecalciferol đã trở thành một phần quan trọng trong điều trị và phòng chống bệnh loãng xương, một tình trạng làm yếu đi cấu trúc xương và tăng nguy cơ gãy xương.

Hỗ trợ Phát triển ở trẻ em: Vitamin D3 là quan trọng cho sự phát triển xương và tăng trưởng ở trẻ em. Thiếu hụt vitamin D trong giai đoạn phát triển này có thể ảnh hưởng đến sự phát triển về chiều cao cũng như sự phát triển tinh thần.

Giảm nguy cơ mắc bệnh tim: Một số nghiên cứu đã cho thấy rằng việc duy trì một mức độ vitamin D3 ổn định có thể giúp giảm nguy cơ mắc bệnh tim và các vấn đề sức khỏe tim mạch khác.

Dược động học

Hấp thu

Cholecalciferol được hấp thu tốt ở ruột non khi quá trình tiêu hóa chất béo diễn ra bình thường và có sự giúp đỡ của mật. Nghiên cứu chỉ ra rằng:

• Chất chuyển hóa 25-hydroxyvitamin D từ cholecalciferol có khả năng hấp thu tốt hơn dạng không chứa hydroxy.
• Số lượng chất béo trong quá trình tiêu hóa không ảnh hưởng nhiều tới sinh khả dụng của cholecalciferol.
• Tuổi không ảnh hưởng đến quá trình hấp thu của vitamin D cholecalciferol.

Phân bố

Thể tích phân bổ trung tâm của cholecalciferol ở nhóm bệnh nhân ghép thận là khoảng 237 L. Trong huyết tương, vitamin D3 vận chuyển tới gan thông qua sự kết hợp với protein gắn vitamin D (DBP).

Chuyển hóa

Tại gan, cholecalciferol được chuyển hóa thành calcifediol bằng enzyme vitamin D-25-hydroxylase. Ở thận, calcifediol chuyển thành calcitriol, dạng hoạt động của vitamin D3, thông qua enzyme 1-alpha-hydroxylase.

Thải trừ

Cholecalciferol và chất chuyển hóa của nó chủ yếu được loại bỏ qua mật và phân. Thanh thải trung bình của cholecalciferol ở nhóm bệnh nhân ghép thận là 2,5 L/ngày. Thời gian bán hủy của cholecalciferol khoảng 50 ngày, trong khi calcitriol khoảng 15 giờ và calcidiol là 15 ngày. Thời gian bán hủy có thể biến đổi tuỳ thuộc vào nồng độ protein gắn với vitamin D và đặc điểm gen của mỗi cá nhân.

Phương pháp sản xuất

Cholecalciferol, một hợp chất dùng trong việc bổ sung vitamin và tăng cường giá trị dinh dưỡng của thực phẩm, được sản xuất theo một quá trình công nghiệp đặc biệt. Khi đề cập đến dưới dạng dược phẩm, chúng ta thường gọi nó là cholecalciferol (theo USAN) hoặc colecalciferol (theo INN, BAN).

Nguồn gốc của cholecalciferol xuất phát từ lanolin – một loại dầu tự nhiên được chiết xuất từ len cừu. Để tạo ra hợp chất này, cholesterol được thu hoạch từ mỡ len, một sản phẩm phụ của quá trình làm sạch len sau khi cắt. Tiếp theo, cholesterol này sẽ trải qua một chuỗi gồm bốn bước chuyển hóa để biến thành 7-dehydrocholesterol – một hợp chất tương tự như những gì chúng ta tìm thấy trong da động vật.

Để có được cholecalciferol, 7-dehydrocholesterol sẽ được tiếp xúc với tia cực tím. Trong quá trình này, một số chất đồng phân không mong muốn sẽ xuất hiện. Nhờ áp dụng nhiều kỹ thuật tiên tiến, những chất đồng phân này sẽ được loại bỏ, để lại một hợp chất có dạng như nhựa tan chảy ở nhiệt độ phòng, chứa lượng hoạt chất đến từ 25 đến 30 triệu Đơn vị Quốc tế trong mỗi gam.

Độc tính ở người

Việc sử dụng cholecalciferol vượt quá liều lượng trong một khoảng thời gian dài có thể dẫn đến hiện tượng quá mức vitamin D, đi kèm với việc tăng lượng canxi trong máu và những biến chứng liên quan. Những triệu chứng đầu tiên của việc tăng canxi máu có thể bao gồm cảm giác mệt mỏi, suy nhược, giảm ham muốn ăn, miệng khô hoặc mùi kim loại, nôn mửa, chóng mặt, và rối loạn điều hòa huyết áp.

Khi tình trạng này tiếp tục, có thể xuất hiện các vấn đề nghiêm trọng hơn như sự nhiễm canxi ở thận, suy thận, giảm sự phát triển ở trẻ em, loãng xương ở người lớn, thiếu máu, hình thành các vết vôi bất thường, viêm tụy và các triệu chứng khác như vôi hóa mạch máu và co giật.

Tính an toàn

Việc dùng liều lượng vitamin D3 trên 400 IU (10mcg) mỗi ngày trong quá trình mang thai chưa được xác định rõ sự an toàn. Bổ sung vitamin D3 quá mức trong giai đoạn này có thể dẫn đến tăng canxi máu ở người mẹ và liên quan đến tăng canxi máu ở trẻ sơ sinh. Điều này có thể gây ra hội chứng hẹp động mạch chủ trên van ở trẻ sơ sinh, biểu hiện qua các triệu chứng như bệnh võng mạc, chậm phát triển về trí tuệ và thể chất, mắt lác, và các vấn đề khác. Hơn nữa, tăng canxi máu khi mang thai có thể ức chế sự giải phóng hormone tuyến cận giáp, gây ra hạ canxi máu và co giật ở trẻ.

Cho dù sữa mẹ thường thiếu vitamin D, nhưng trẻ bú sữa mẹ có thể cần nhận bổ sung thêm. Cần lưu ý rằng, việc mẹ sử dụng vitamin D3 quá mức khi cho con bú có thể gây tăng canxi máu cho trẻ sơ sinh. Đối với phụ nữ đang cho con bú, liều lượng vitamin D3 không nên vượt quá 10 µg mỗi ngày.

Tương tác với thuốc khác

Hạn chế việc kết hợp vitamin D với cholestyramin hoặc colestipol hydroclorid, vì chúng có thể giảm khả năng hấp thu vitamin D trong đường tiêu hóa.

Dầu khoáng, khi dùng quá mức, có thể làm giảm hiệu suất hấp thu vitamin D.

Khi điều trị bằng vitamin D đồng thời với thuốc lợi niệu thiazid cho người có suy giảm chức năng cận giáp có thể tăng nguy cơ canxi huyết. Cần cân nhắc điều chỉnh liều lượng hoặc tạm dừng sử dụng vitamin D.

Thuốc như phenobarbital và phenytoin – và một số thuốc khác gây kích thích enzym gan – nên tránh dùng cùng vitamin D. Chúng có thể làm giảm nồng độ các hợp chất quan trọng của vitamin D và tăng tốc độ chuyển hóa nó thành các dạng không hoạt động.

Sự kết hợp giữa vitamin D và corticosteroid có thể làm suy giảm hiệu quả của vitamin D.

Không nên kết hợp vitamin D với các glycosid trợ tim, vì tăng canxi huyết có thể gây ra loạn nhịp tim.

Liều lượng Vitamin D3 khuyến nghị

Vitamin D, một yếu tố quan trọng trong quá trình phát triển và duy trì sức khỏe xương, đã trở thành một chất bổ sung không thể thiếu cho mọi lứa tuổi. Bổ sung vitamin D đúng cách giúp phòng ngừa rối loạn xương và tối ưu hóa sức khỏe.

Vitamin D3 cho trẻ sơ sinh và trẻ em:

• Cách uống vitamin D3 cho trẻ sơ sinh? Trẻ mới sinh, dù đang bú mẹ hoàn toàn hay một phần, nên bắt đầu bổ sung 400 đvqt vitamin D trong vòng vài ngày sau khi chào đời.
• Trẻ nên tiếp tục nhận bổ sung này cho đến khi chúng dừng việc bú mẹ và chuyển sang sữa toàn phần hoặc sữa đã được tăng cường vitamin D với lượng ít nhất 1 lít mỗi ngày.
• Đối với trẻ không bú mẹ và tiêu thụ dưới 1 lít sữa hoặc sữa tăng cường vitamin D hàng ngày, việc bổ sung thêm 400 đvqt vitamin D mỗi ngày là bắt buộc.
• Những trẻ có rủi ro cao về tình trạng thiếu hụt vitamin D – ví dụ, trẻ có vấn đề về hấp thu chất béo hoặc đang dùng thuốc chống động kinh – cần một liều vitamin D cao hơn để duy trì mức bình thường.
• Đối với trẻ lớn hơn và thiếu niên, nếu hằng ngày không nhận được 400 đvqt vitamin D từ nguồn sữa hoặc thức ăn đã tăng cường vitamin, việc bổ sung thêm 400 đvqt vitamin D là cần thiết. Tuy nhiên, gần đây, lượng này đã được điều chỉnh lên thành 600 đvqt mỗi ngày (theo khuyến cáo từ tháng 11 năm 2010).

Khuyến Cáo Về Liều Lượng Vitamin D (theo Ban Thực Phẩm và Dinh Dưỡng Viện Y Học thuộc các Viện Hàn Lâm Quốc Gia Mỹ 2010):

• Trẻ từ 0 – 1 tuổi: 400 đvqt (tương đương 10 microgam).
• Người từ 1 – 70 tuổi: 600 đvqt (tương đương 15 microgam).
• Liều dùng vitamin D3 cho người lớn trên 70 tuổi: 800 đvqt (tương đương 20 microgam).
• Phụ nữ trong giai đoạn mang thai hoặc cho con bú: 600 đvqt (tương đương 15 microgam).

Lưu ý: 40 đvqt vitamin D có hoạt tính sinh học bằng 1 microgam.

Lưu ý khi sử dụng Vitamin D3

Cần cẩn trọng khi dùng vitamin D cho những người có tiền sử suy thận, sỏi thận, bệnh tim hoặc xơ vữa động mạch. Tăng canxi huyết có thể làm nặng thêm tình trạng sức khỏe của họ.

Những người sử dụng glycosid trợ tim cần phải hết sức thận trọng khi dùng vitamin D vì nguy cơ tăng canxi huyết có thể dẫn đến loạn nhịp tim.

Trong suốt quá trình điều trị bằng vitamin D, nên kiểm tra định kỳ nồng độ phosphat và canxi trong máu, nhất là khi có dấu hiệu hay triệu chứng nghi ngờ tới ngộ độc.

Một vài nghiên cứu của Vitamin D3 trong Y học

Vitamin D và nguy cơ mắc bệnh tiểu đường tuýp 2 ở người tiền tiểu đường: Đánh giá có hệ thống và phân tích tổng hợp dữ liệu từng người tham gia từ 3 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên

Đặt vấn đề: Vai trò của vitamin D ở những người có nguy cơ mắc bệnh tiểu đường tuýp 2 vẫn chưa rõ ràng.

Mục đích: Để đánh giá xem việc sử dụng vitamin D có làm giảm nguy cơ mắc bệnh tiểu đường ở những người bị tiền tiểu đường hay không.

Nguồn dữ liệu: PubMed, Embase và ClinicTrials.gov từ khi thành lập cơ sở dữ liệu cho đến ngày 9 tháng 12 năm 2022.

Lựa chọn nghiên cứu: Các thử nghiệm đủ điều kiện được thiết kế và tiến hành đặc biệt để kiểm tra tác dụng của vitamin D đường uống so với giả dược đối với bệnh tiểu đường mới khởi phát ở người lớn mắc tiền tiểu đường.

Trích xuất dữ liệu: Kết quả chính là thời gian xảy ra biến cố đối với bệnh tiểu đường mới khởi phát. Kết quả phụ là sự hồi quy về mức điều hòa glucose bình thường và các tác dụng phụ. Các phân tích được chỉ định trước (cả chưa điều chỉnh và điều chỉnh đối với các biến cơ bản chính) được thực hiện theo nguyên tắc cố ý điều trị.

Tổng hợp dữ liệu: Bao gồm ba thử nghiệm ngẫu nhiên, thử nghiệm cholecalciferol, 20.000 IU (500 mcg) hàng tuần; cholecalciferol, 4000 IU (100 mcg) mỗi ngày; hoặc eldecalcitol, 0,75 mcg mỗi ngày, so với giả dược tương ứng. Các thử nghiệm có nguy cơ sai lệch thấp.

Vitamin D làm giảm 15% nguy cơ mắc bệnh tiểu đường (tỷ lệ nguy cơ, 0,85 [KTC 95%, 0,75 đến 0,96]) trong các phân tích đã điều chỉnh, với mức giảm nguy cơ tuyệt đối trong 3 năm là 3,3% (CI, 0,6% đến 6,0%).

Tác dụng của vitamin D không khác nhau ở các phân nhóm được xác định trước. Trong số những người tham gia được chỉ định vào nhóm vitamin D duy trì nồng độ 25-hydroxyvitamin D trong huyết thanh trung bình trong thử nghiệm ít nhất là 125nmol/L (>50 ng/mL) so với 50 đến 74nmol/L (20 đến 29 ng/mL) trong suốt thời gian nghiên cứu, cholecalciferol làm giảm 76% nguy cơ mắc bệnh tiểu đường (tỷ lệ rủi ro, 0,24 [CI, 0,16 đến 0,36]), với mức giảm nguy cơ tuyệt đối trong 3 năm là 18,1% (CI, 11,7% đến 24,6%). Vitamin D làm tăng khả năng hồi quy điều chỉnh glucose bình thường lên 30% (tỷ lệ tỷ lệ, 1,30 [CI, 1,16 đến 1,46]).

Không có bằng chứng về sự khác biệt về tỷ lệ tỷ lệ các tác dụng phụ (sỏi thận: 1,17 [CI, 0,69 đến 1,99]; tăng canxi máu: 2,34 [CI, 0,83 đến 6,66]; tăng canxi niệu: 1,65 [CI, 0,83 đến 3,28]; tử vong: 0,85 [CI, 0,31 đến 2,36]).

Hạn chế: Các nghiên cứu về người mắc bệnh tiểu đường không áp dụng cho dân số nói chung. Các thử nghiệm có thể không được cung cấp để mang lại kết quả an toàn.

Kết luận: Ở người lớn mắc bệnh tiền tiểu đường, vitamin D có hiệu quả trong việc giảm nguy cơ mắc bệnh tiểu đường.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Vitamin D3, truy cập ngày 12 tháng 10 năm 2023.
2. Pittas, A. G., Kawahara, T., Jorde, R., Dawson-Hughes, B., Vickery, E. M., Angellotti, E., Nelson, J., Trikalinos, T. A., & Balk, E. M. (2023). Vitamin D and Risk for Type 2 Diabetes in People With Prediabetes : A Systematic Review and Meta-analysis of Individual Participant Data From 3 Randomized Clinical Trials. Annals of internal medicine, 176(3), 355–363. https://doi.org/10.7326/M22-3018
3. Pubchem, Vitamin D3, truy cập ngày 12 tháng 10 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội