Danh pháp

Tên chung quốc tế

Vincristine

Tên danh pháp theo IUPAC

methyl (1R,9R,10S,11R,12R,19R)-11-acetyloxy-12-ethyl-4-[(13S,15S,17S)-17-ethyl-17-hydroxy-13-methoxycarbonyl-1,11-diazatetracyclo[13.3.1.04,12.05,10]nonadeca-4(12),5,7,9-tetraen-13-yl]-8-formyl-10-hydroxy-5-methoxy-8,16-diazapentacyclo[10.6.1.01,9.02,7.016,19]nonadeca-2,4,6,13-tetraene-10-carboxylate

Nhóm thuốc

Thuốc chống ung thư

Mã ATC

L – Chất chống ung thư và điều hòa miễn dịch

L01 – Thuốc chống ung thư

L01C – Alkaloid thực vật và các sản phẩm tự nhiên khác

L01CA – Vinca alkaloid và chất tương tự

L01CA02 – Vincristin

Mã UNII

5J49Q6B70F

Mã CAS

57-22-7

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C46H56N4O10

Phân tử lượng

825.0 g/mol

Cấu trúc phân tử

Vincristine là một metyl este, một este axetat, một rượu bậc ba, một dẫn xuất của formamide, một hợp chất dị vòng hữu cơ, một hợp chất amin bậc ba và một alkaloid vinca.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 3

Số liên kết hydro nhận: 12

Số liên kết có thể xoay: 10

Diện tích bề mặt tôpô: 171Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 60

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 218-220 °C

Tỷ trọng riêng: 1.4±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 0.03 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 5

Dạng bào chế

Ống tiêm hoặc lọ chứa vincristine sulfate 0,5 mg/1 ml; 1 mg/1 ml; 2 mg/2 ml; 5 mg/5 ml.

Lọ bột đông khô Thuốc Vincristin 1mg, 2 mg, 5 mg, kèm một ống dung môi pha tiêm.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Bảo quản để trong tủ lạnh từ 2 – 8 độ C. Tránh đông lạnh và tránh ánh sáng. Dung dịch vincristin ổn định ít nhất trong 30 ngày ở nhiệt độ thường (20 – 25 độ C). Để đảm bảo ổn định, dung dịch phải có pH từ 3,5 đến 5,5. Để tránh nguy cơ nhiễm khuẩn, dung dịch tiêm hoặc truyền đã pha ra chỉ để được 12 giờ.

Nguồn gốc

Trong nhiều thế kỷ qua, cây dừa cạn (Catharanthus roseus) đã được biết đến và sử dụng trong y học cổ truyền với hơn 120 loại alkaloid được tìm thấy, trong đó vincristine và vinblastine là hai chất nổi bật nhất về khả năng sinh học. Cả hai chất này đã được ghi nhận có ứng dụng trong việc điều trị ung thư và ngăn chặn đột biến trong y học Ayurveda truyền thống và văn hóa dân gian ở Madagascar và Nam Phi.

Tuy nhiên, hiệu quả của nó đối với bệnh tiểu đường chưa được chứng minh qua các nghiên cứu đúng đắn. Mặc dù kết quả ban đầu trong điều trị đái tháo đường không như mong đợi, nhưng việc phát hiện ra khả năng ức chế tủy xương của nó đã khởi đầu cho những nghiên cứu mới trên chuột bị bệnh bạch cầu, qua đó mở rộng sự sống của chúng nhờ sử dụng chiết xuất từ cây dừa cạn.

Vào tháng 7 năm 1963, Vincristine thuốc biệt dược với tên thương mại Oncovin, đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận và được Eli Lilly and Company đưa vào thị trường. Sự phát triển ban đầu của loại thuốc này được thực hiện bởi một nhóm nghiên cứu tại Phòng thí nghiệm Lilly ở Indianapolis, nơi đã chứng minh được khả năng của vincristine trong việc chữa lành bệnh bạch cầu nhân tạo ở chuột và giảm bệnh bạch cầu cấp ở trẻ em.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Vincristine cơ chế: Vincristine, một hợp chất alcaloid với khả năng chống ung thư được tìm thấy trong cây dừa cạn (Catharanthus roseus), làm tăng cường phản ứng trong các mô. Mặc dù cơ chế hoạt động chi tiết của vincristine vẫn còn nhiều điều chưa được hiểu rõ, nhưng nó được biết đến với khả năng ức chế mạnh mẽ đối với các tế bào.

Vincristine kết nối cụ thể với tubulin, một loại protein cấu thành nên ống vi thể, ngăn chặn hình thành các thoi phân bào, là yếu tố thiết yếu cho quá trình phân chia tế bào. Do đó, nó chủ yếu tác động lên giai đoạn metaphase của chu kỳ tế bào, ức chế quá trình phân chia tế bào. Thuốc này, tùy thuộc vào nồng độ, có thể tiêu diệt hoặc làm dừng quá trình phân chia tế bào.

Nhờ khả năng tương tác mạnh với giai đoạn trung gian của quá trình phân chia tế bào, tính độc của thuốc thay đổi theo thời gian sử dụng. Với thời gian bán thải dài và khả năng giữ thuốc cao trong tế bào, việc sử dụng thuốc không yêu cầu phải liên tục.

Sự phát triển của kháng thuốc vincristine là một vấn đề có thể gặp trong quá trình điều trị, và hiện tượng kháng chéo giữa vincristine, vindesine, và vinblastine cũng không hiếm gặp, mặc dù kháng chéo này không phải lúc nào cũng xảy ra hoàn toàn.

Ứng dụng trong y học

Vincristine thường được áp dụng qua đường truyền tĩnh mạch và là thành phần quan trọng trong nhiều phác đồ điều trị hóa chất khác nhau. Nó đặc biệt hiệu quả trong việc chữa trị các loại ung thư như ung thư hạch lymphoma không Hodgkin thông qua việc sử dụng trong các phác đồ CHOP và R-CVP, cũng như ung thư hạch Hodgkin trong các kế hoạch điều trị như MOPP, COPP, BEACOPP, và chế độ Stanford V.

Ngoài ra, vincristine còn được sử dụng trong điều trị cho các bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính (ALL) và u nguyên bào thận. Trong việc làm giảm mức độ nghiêm trọng của ALL, nó kết hợp với dexamethasone và L-asparaginase, và cũng được sử dụng cùng với prednisone để trị bệnh bạch cầu ở trẻ em.

Đôi khi, vincristine còn có vai trò như một phương pháp ức chế miễn dịch, chẳng hạn như trong trường hợp điều trị cho bệnh ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (TTP) hoặc ban xuất huyết giảm tiểu cầu vô căn mãn tính (ITP).

Dược động học

Hấp thu và phân bố

Vincristine không được hấp thụ tốt qua đường tiêu hóa, do đó thường được sử dụng qua đường tĩnh mạch. Khi được tiêm vào cơ thể với liều lượng 2 mg, nồng độ đỉnh của nó trong huyết tương đạt được gần như ngay lập tức, cho thấy sự phân phối nhanh chóng vào các mô. Với tỷ lệ gắn kết protein khoảng 75%, vincristine cho thấy một sự phân bố mạnh mẽ vào các mô cũng như vào gan và mật.

Khi so sánh, việc truyền tĩnh mạch liên tục dẫn đến việc tăng diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian so với tiêm tĩnh mạch một cách nhanh chóng. Mô hình dược động học của nó theo hai ngăn với một pha phân bố ban đầu ngắn và một thể tích phân bố lớn, phản ánh sự phân phối rộng rãi vào các mô, ít qua hàng rào máu não và mô mỡ.

Chuyển hóa và thải trừ

Trong quá trình chuyển hóa và thải trừ, sau tiêm tĩnh mạch, nồng độ trong huyết thanh của vincristine giảm qua ba pha, với nửa đời thải trừ trung bình khoảng 85 giờ, biến động từ 19 đến 155 giờ. Điều này cho thấy sự giải phóng chậm của thuốc từ các vị trí mô liên kết.

Vincristine được chuyển hóa chủ yếu trong gan bởi hệ thống enzym cytochrom P450, đặc biệt là các isoenzym CYP3A và CYP3A5, và được loại bỏ qua mật vào phân. Phần lớn liều dùng được bài tiết qua phân, trong khi một lượng nhỏ hơn được tìm thấy trong nước tiểu, chủ yếu không thay đổi.

Sự chuyển hóa của thuốc giảm sút ở những người mắc bệnh suy gan. Do khả năng phân bố sâu vào các mô, việc loại bỏ vincristine bằng phương pháp thẩm phân máu là không khả thi.

Phương pháp sản xuất

Quá trình chế biến cây dừa cạn bắt đầu bằng việc loại bỏ chất béo bằng Skellysolve-B và chiết xuất với axit benzen, từ đó tạo ra “phần A”. Phần này sau đó được tinh chế qua nhiều bước bằng cách sử dụng oxit nhôm, sắc ký và phân ly dựa vào độ pH để thu được vincristine.

Để sản xuất một lượng nhỏ vincristine, cần đến một tấn lá dừa cạn khô, và cây này được trồng rộng rãi ở một trang trại tại Texas.

Độc tính ở người

Tác dụng phụ Vincristine: Những phản ứng phụ quan trọng của vincristine bao gồm tổn thương thần kinh ngoại vi liên quan đến liệu pháp hóa trị, giảm natri trong máu, táo bón, và mất tóc.

Tổn thương thần kinh do vincristine gây ra thường là tác dụng phụ hạn chế liều lượng của nó. Rối loạn thần kinh ngoại vi từ liệu pháp hóa trị có thể trở nên nghiêm trọng, dẫn đến việc cần phải giảm liều lượng hoặc thậm chí ngừng sử dụng vincristine. Các triệu chứng như tê cứng, cảm giác như kiến bò, đau và nhạy cảm quá mức với nhiệt độ lạnh thường bắt đầu từ bàn tay và chân, và có thể lan rộng đến cánh tay và đùi. Chứng cụp bàn chân là một trong những dấu hiệu đầu tiên của tổn thương thần kinh ngoại vi, và những người có tiền sử gia đình về bệnh này hoặc bệnh Charcot-Marie-Tooth (CMT) được khuyến cáo nên tránh dùng vincristine. Một nghiên cứu trong năm 2021 chỉ ra rằng anakinra có thể giảm được tình trạng này.

Tiêm nhầm alkaloid vinca vào tuỷ sống (tiêm nội màng cứng) có thể gây ra rủi ro cao, với tỷ lệ tử vong đạt đến 100%. Các tài liệu y khoa đã mô tả các trường hợp tê liệt gia tăng kèm theo tổn thương não nghiêm trọng và mất myelin của các dây thần kinh trong cột sống, thường đi kèm với cơn đau không thể kiểm soát, dẫn đến cái chết. Một số bệnh nhân đã sống sót nhờ vào sự can thiệp kịp thời và mạnh mẽ. Các biện pháp khẩn cấp bao gồm việc làm sạch dịch não tủy và sử dụng các loại thuốc bảo vệ thần kinh. Trẻ em có khả năng phục hồi tốt hơn từ chấn thương này, với một trường hợp trẻ em được can thiệp kịp thời đã hồi phục gần như hoàn toàn và chỉ còn chịu một chút suy giảm thần kinh. Các trường hợp tiêm nhầm vincristine vào não đã xảy ra ở Trung Quốc vào năm 2007 do sự nhầm lẫn giữa các lô cytarabine và methotrexate (thường được sử dụng trong điều trị não) của công ty Shanghai Hualian bị nhiễm vincristine.

Sự lạm dụng vincristine cũng có thể gây ra kháng thuốc do sự tăng biểu hiện của bơm p-glycoprotein (PGp). Có những nỗ lực nhằm giải quyết vấn đề kháng thuốc bằng cách thêm các nhóm chức và dẫn xuất vào cấu trúc của vincristine.

Tính an toàn

Vincristine có khả năng gây hại cho thai nhi. Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản khi sử dụng vincristine nên áp dụng các phương pháp tránh thai hiệu quả. Trong trường hợp mang thai khi đang điều trị bằng vincristine, bệnh nhân cần được thông báo về nguy cơ cao đối với thai nhi.

Hiện tại, không có dữ liệu cụ thể về sự hiện diện của vincristine trong sữa mẹ. Do đó, để đảm bảo an toàn, phụ nữ đang điều trị bằng vincristine được khuyến cáo không nên cho con bú.

Tương tác với thuốc khác

Sự kết hợp của vincristine và mitomycin C có thể dẫn đến phát triển hội chứng suy hô hấp, với triệu chứng khó thở xuất hiện chỉ sau vài phút hoặc vài giờ sau khi dùng, và đôi khi lên tới 2 tuần sau khi sử dụng mitomycin C.

Tác động độc hại lên hệ thần kinh của vincristine cũng tăng lên khi sử dụng chung với các thuốc có độc tính tương tự lên hệ thần kinh, tiếp xúc với tia X vùng tủy sống hoặc khi có các vấn đề về thần kinh sẵn có.

Sự kết hợp của vincristine với các phác đồ hóa trị khác và xạ trị vùng trung thất có thể gây nhồi máu cơ tim.

Việc sử dụng L-asparaginase cùng với vincristine yêu cầu việc sử dụng vincristine trước L-asparaginase 12 đến 14 giờ để giảm thiểu độc tính.

Phenytoin, khi dùng chung với vincristine, có thể giảm nồng độ trong máu và làm tăng nguy cơ động kinh, đòi hỏi giám sát chặt chẽ và điều chỉnh liều dựa trên nồng độ phenytoin trong máu.

Ciclosporin và tacrolimus khi dùng chung với vincristine có thể làm tăng nguy cơ ức chế tủy và tăng lympho.

Cần tránh kết hợp vincristine với vắc xin sống giảm độc lực để tránh nguy cơ bệnh lan toàn thân, ưu tiên dùng vắc xin chết.

Vincristine kết hợp với itraconazol có thể làm tăng tác dụng phụ độc hại lên thần kinh do sự ức chế chuyển hóa.

Vincristine tăng cường sự thấm nhập của methotrexat vào tế bào ác tính, điều này được áp dụng trong điều trị với liều cao methotrexate.

Allopurinol có thể làm tăng nguy cơ suy tủy do độc lực với tế bào.

Vincristine cũng làm tăng tác dụng của thuốc chống đông, trong khi acid glutamic có thể ức chế tác dụng của vincristine.

Sử dụng vincristine có thể ảnh hưởng đến cơ chế phòng vệ bình thường, do đó việc kết hợp với vắc xin virus sống có thể làm tăng sự phát triển của virus trong vắc xin, tăng tác dụng có hại và làm giảm đáp ứng kháng thể với vắc xin. Việc tiêm chủng cho bệnh nhân này cần cân nhắc kỹ lưỡng, dựa trên tình trạng huyết học và sự đồng ý của bác sĩ đề xuất sử dụng vincristine. Khoảng cách thời gian từ khi dừng vincristine đến khi tiêm vắc xin nên từ 3 tháng đến 1 năm.

Lưu ý khi sử dụng Vincristine

Cẩn thận đối với bệnh nhân có tiền sử mắc bệnh thiếu máu do cơ tim.

Bệnh nhân mắc các rối loạn thần kinh, cơ bắp hoặc đang được điều trị bằng các thuốc gây độc cho hệ thần kinh cần được giám sát kỹ lưỡng và có thể cần điều chỉnh liều lượng.

Bệnh nhân gặp phải suy giảm chức năng gan có thể thấy mức độ thuốc trong cơ thể tăng và thời gian bán hủy kéo dài, gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng. Điều chỉnh liều lượng là cần thiết cho nhóm bệnh nhân này.

Người mắc bệnh hô hấp mạn tính đối mặt với rủi ro cao phát triển các phản ứng phụ liên quan đến hô hấp.

Vincristine chỉ nên được quản lý qua đường tĩnh mạch.

Thực hiện kiểm tra công thức máu trước mỗi lần sử dụng thuốc. Nếu xuất hiện giảm bạch cầu hoặc nhiễm khuẩn, cần xem xét việc dừng hoặc tiếp tục điều trị. Đặc biệt chú ý đối với bệnh nhân có dấu hiệu ức chế tủy do điều trị trước hoặc do bệnh lý, vì điều này làm tăng nguy cơ giảm bạch cầu và tiểu cầu.

Có khả năng gây bệnh thận từ sự phân hủy của khối u lympho cấp do tăng acid uric. Cần điều chỉnh pH của nước tiểu, kiểm tra nồng độ acid uric máu và sử dụng thuốc ức chế tổng hợp uric.

Khuyến khích sử dụng thuốc chống táo bón cho bệnh nhân.

Cẩn trọng khi kết hợp sử dụng với mitomycin do nguy cơ phát triển co thắt phế quản cấp hoặc suy hô hấp cấp. Các phản ứng có thể xảy ra ngay khi tiêm hoặc sau vài giờ, và thậm chí có thể trễ hơn 2 tuần sau liều mitomycin cuối cùng.

Khi sử dụng cùng với vắc xin sốt vàng, có nguy cơ bệnh do vắc xin lan toàn thân và có thể dẫn đến tử vong. Không nên sử dụng đồng thời với vắc xin này.

Điều chỉnh liều lượng cho bệnh nhân có suy giảm chức năng gan hoặc vàng da do tắc mật.

Người cao tuổi cần đặc biệt cảnh giác do sự nhạy cảm cao với các thuốc độc hại đối với hệ thần kinh.

Bệnh nhân sử dụng Vincristine cần thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc do tác dụng phụ của thuốc lên hệ thần kinh.

Một vài nghiên cứu của Vincristine trong Y học

Hóa trị ung thư hạch không Hodgkin ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo: Đánh giá toàn diện

Hóa trị ung thư hạch không Hodgkin (NHL) ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo (HD) là một tình huống đầy thách thức. Bởi vì nhiều loại thuốc chủ yếu được đào thải qua thận nên hóa trị ở bệnh nhân HD đòi hỏi phải cân nhắc đặc biệt về việc điều chỉnh liều lượng để tránh quá liều và độc tính. Ngược lại, một số loại thuốc được HD loại bỏ và có thể khiến bệnh nhân phải điều trị kém, do đó thời điểm dùng thuốc liên quan đến các buổi HD phải được lên kế hoạch cẩn thận. Ngoài ra, các chất chuyển hóa của một số loại thuốc có độc tính và khả năng thẩm tách khác nhau so với thuốc gốc, do đó điều này cũng phải được đáp ứng.

Tuy nhiên, dược động học của nhiều loại hóa trị liệu và chất chuyển hóa của chúng ở bệnh nhân HD vẫn chưa được biết rõ và thực tế là bệnh nhân NHL thường được điều trị bằng các chế độ hóa trị liệu đa tác nhân riêng biệt khiến tình hình trở nên phức tạp hơn. Trong một lĩnh vực mà sự không chắc chắn chiếm ưu thế, các báo cáo trường hợp và báo cáo loạt trường hợp về điều trị thực tế và kết quả là vô cùng có giá trị và có thể hỗ trợ các bác sĩ trong việc đưa ra quyết định từ việc lựa chọn thuốc đến dùng thuốc.

Chúng tôi đã tiến hành đánh giá toàn diện các tài liệu và thông qua 48 bản thảo bao gồm 66 bệnh nhân HD trải qua 71 chế độ hóa trị liệu cho NHL, tóm tắt dữ liệu và đưa ra các khuyến nghị liên quan đến việc điều chỉnh liều và thời gian dùng thuốc cho từng hóa trị liệu nếu có thể. Các phác đồ hóa trị được nghiên cứu trong tổng quan này bao gồm, nhưng không giới hạn, các phác đồ giống rituximab, cyclophosphamide + vincristine + prednisolone (CVP) và cyclophosphamide + doxorubicin + vincristine + prednisolone (CHOP), chlorambucil, ibrutinib, bentamustine, methotrexate, hợp chất bạch kim, cytarabine, gemcitabine, etoposide, ifosfamide, melphalan, busulfan, fludarabine, mogamulizumab, brentuximab vedotin và 90 Y-ibritumomab tiuxetan.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Vincristine, truy cập ngày 27 tháng 3 năm 2024.
2. Pubchem, Vincristine, truy cập ngày 27 tháng 3 năm 2024.
3. Yasuda H, Yasuda M, Komatsu N. Chemotherapy for non-Hodgkin lymphoma in the hemodialysis patient: A comprehensive review. Cancer Sci. 2021 Jul;112(7):2607-2624. doi: 10.1111/cas.14933. Epub 2021 Jun 11. PMID: 33938097; PMCID: PMC8253291.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.