Vigabatrin

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Vigabatrin

Tên danh pháp theo IUPAC

4-aminohex-5-enoic acid

Nhóm thuốc

Vigabatrin thuộc nhóm nào? Thuốc chống động kinh

Mã ATC

N – Hệ thần kinh

N03 – Thuốc chống động kinh

N03A – Thuốc chống động kinh

N03AG – Dẫn xuất axit béo

N03AG04 – Vigabatrin

Mã UNII

GR120KRT6K

Mã CAS

68506-86-5

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C6H11NO2

Phân tử lượng

129.16 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 4

Diện tích bề mặt cực tôpô: 63,3

Số lượng nguyên tử nặng: 9

Số lượng nguyên tử trung tâm không xác định được: 1

Liên kết cộng hóa trị: 1

Tính chất

Chất rắn, màu trắng đến trắng nhạt. Điểm nóng chảy 171-176 độ C. Độ hòa tan 55,1 mg/mL. Tự do hòa tan trong nước. Ít tan trong metanol, rượu; rất ít tan trong ethyl alchol và chloroform; không tan trong toluen và hexan

Dạng bào chế

Viên nén bao phim: Thuốc Vigabatrin 500mg

Bột pha uống

Nguồn gốc

Vigabatrin là thuốc gì? Vigabatrin được phát triển vào những năm 1980 với mục tiêu cụ thể là tăng nồng độ GABA trong não để ngăn chặn cơn động kinh. Để làm điều này, loại thuốc này được thiết kế để ức chế không thể đảo ngược GABA transaminase, làm suy giảm chất nền GABA. Mặc dù thuốc đã được phê duyệt để điều trị tại Vương quốc Anh vào năm 1989, nhưng việc sử dụng Vigabatrin được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ cấp phép đã bị trì hoãn hai lần tại Hoa Kỳ trước năm 2009. Nó đã bị trì hoãn vào năm 1983 do các thử nghiệm trên động vật gây ra chứng phù nội tủy. tác dụng không rõ ràng trong các thử nghiệm trên người nên việc thiết kế thuốc vẫn tiếp tục. Năm 1997, các thử nghiệm tạm thời bị đình chỉ vì nó có liên quan đến khiếm khuyết trường thị giác ngoại vi ở người.

Vigabatrin lần đầu tiên được xây dựng vào năm 1974 để điều trị co giật. Năm năm sau, các thử nghiệm lâm sàng về loại thuốc này bắt đầu ở Châu Âu, tiếp theo là Hoa Kỳ vào năm 1980. Thử nghiệm này đã dẫn đến sự chấp thuận của vigabatrin trên thị trường Vương quốc Anh vào năm 1989, sau đó được kê đơn rộng rãi cho chứng co thắt ở trẻ sơ sinh và co giật cục bộ phức hợp khó chữa. Tuy nhiên, do tỷ lệ mất thị lực ngoại vi ngày càng tăng ở những bệnh nhân sử dụng vigabatrin, các quan chức đã đưa ra quan ngại về tính an toàn của nó vào năm 1997 mặc dù hiệu quả của nó. Cuối cùng, vào năm 2009, sau một loạt nghiên cứu, FDA đã phê duyệt vigabatrin để điều trị chứng co thắt ở trẻ sơ sinh như một loại thuốc duy nhất và các cơn co giật cục bộ phức tạp kháng trị như một loại thuốc bổ sung cho các loại thuốc chống động kinh khác. Với những rủi ro tiềm ẩn về mất thị giác, phê duyệt đi kèm với “Chiến lược giảm thiểu và đánh giá rủi ro (REMS)” bổ sung.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Vigabatrin là một chất ức chế dựa trên cơ chế không thể đảo ngược của axit gamma -aminobutyric aminotransferase (GABA-AT), enzyme chịu trách nhiệm cho quá trình dị hóa GABA . Ức chế GABA-AT dẫn đến tăng mức GABA trong não.Vigabatrin là một hợp chất racemic và [S]- enantiomer của nó có hoạt tính dược lý. Vigabatrin là thuốc chống động kinh không liên quan về mặt hóa học với các thuốc chống co giật khác. Vigabatrin ngăn chặn quá trình chuyển hóa của GABA bằng cách ức chế không thể đảo ngược GABA transaminase ( GABA -T).

Vigabatrin là một chất ức chế không thể đảo ngược của gamma-amino-butyric acid transaminase (GABA-T), một loại enzyme làm suy giảm GABA. Nó có cấu trúc giống như GABA với một nhóm vinyl bổ sung. Với thực tế này, nó hoạt động như một chất nền cho GABA-T, giải phóng GABA trong khe hở tiếp hợp. Nồng độ của GABA, một chất dẫn truyền ức chế thần kinh, tăng lên trong não, chấm dứt hoạt động co giật. Ngoài việc ức chế GABA-T, vigabatrin còn ngăn cản sự hấp thu GABA của tế bào thần kinh và kích thích giải phóng nó vào khớp thần kinh. Một số nghiên cứu cho thấy rằng vigabatrin tăng cường hoạt động của chất dẫn truyền thần kinh ức chế glutamine, mà các nhà nghiên cứu tin rằng làm tăng thêm tác dụng chống co giật của nó.

Dược động học

Hấp thu: Hấp thu hoàn toàn xảy ra sau khi uống, tmax khoảng 2,5 giờ ở trẻ sơ sinh và 1 giờ ở tất cả các nhóm tuổi khác.
Phân bố: Thuốc không gắn với protein huyết tương và được phân bố rộng rãi với thể tích phân bố trung bình ở trạng thái ổn định là 1,1 L/kg. .
Chuyển hóa: Không được chuyển hóa đầy đủ ở gan
Thải trừ: Phần lớn (95%) thuốc không đổi được bài tiết qua nước tiểu trong vòng 72 giờ sau khi dùng thuốc, trong đó ~80% là thuốc gốc không đổi.

Liều dùng

Viên nén và gói bột có sẵn với liều 500 mg: Dung dịch yêu cầu hòa tan 500 mg bột vigabatrin trong 10 ml nước để đạt được nồng độ 50 mg/ml. Sau đó, liều lượng được tính theo cân nặng tính bằng kg và được chia làm hai lần mỗi ngày.
FDA khuyến cáo liều ban đầu là 50 mg/kg/ngày đối với co thắt ở trẻ sơ sinh và có thể tăng lên tối đa 150 mg/kg/ngày trong ba ngày nếu không kiểm soát được đầy đủ các cơn co thắt.
Để điều trị các cơn động kinh cục bộ phức tạp kháng trị, liều ban đầu là 250 mg BID cho trẻ em từ 10 đến 16 tuổi nặng từ 25 đến 60 kg, sau đó là liều duy trì 1000 mg BID. Ở những bệnh nhân trên 16 tuổi và nặng hơn 60 kg, liều duy trì có thể tăng lên 3000 mg/ngày. FDA đã không phê duyệt một liều lượng thích hợp cho trẻ em dưới 10 tuổi – liều lượng có thể được ngoại suy từ liều lượng của người lớn tùy thuộc vào mức độ kiểm soát các cơn động kinh

Một số trường hợp đặc biệt:

Bệnh nhân suy gan: Vì vigabatrin hầu như được đào thải qua thận (80 đến 95%) mà không trải qua quá trình chuyển hóa ở gan, nên không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan.
Bệnh nhân suy thận: Cần thận trọng khi dùng vigabatrin cho bệnh nhân suy thận vì đây là thuốc được đào thải qua thận mà không trải qua bất kỳ quá trình chuyển hóa nào trước đó. Độ thanh thải creatinine (CrCl) tỷ lệ nghịch với nồng độ vigabatrin trong huyết thanh. Do đó,
- Ở những bệnh nhân bị suy thận nhẹ (CrCl 50 đến 80 mL/phút), nên giảm 25% liều vigabatrin.
- Đối với suy thận trung bình (CrCl 30 đến 50 mL/phút), cần giảm thêm 50%.
- Nếu suy thận nặng (CrCl 10 đến 30 mL/phút), phải giảm 3/4 liều.
Bệnh nhi: Độ thanh thải của vigabatrin lần lượt là 5,1 và 5,8 L/giờ đối với trẻ em (3 đến 9 tuổi) và thanh thiếu niên (10 đến 16 tuổi). Độ thanh thải khoảng 7 L/giờ đối với người lớn. Nên sử dụng liều thấp nhất có thể giúp đạt được mục tiêu điều trị.
Bệnh nhân cao tuổi: Theo nhãn của nhà sản xuất, độ thanh thải vigabatrin qua thận ở bệnh nhân cao tuổi khỏe mạnh (từ 65 tuổi trở lên) thấp hơn 36% so với người lớn khỏe mạnh

Ứng dụng trong y học

Vigabatrin được chỉ định sử dụng đơn trị liệu trong các cơn động kinh co cứng-co giật toàn thể thứ phát, động kinh cục bộ và co thắt ở trẻ sơ sinh do hội chứng West.

Tác dụng phụ

Vigabatrin có một số tác dụng phụ ở cả nhóm tuổi trẻ em và người lớn. Những bệnh nhẹ và không đáng kể bao gồm mất ngủ, buồn ngủ, hạ huyết áp và thay đổi hành vi. Những vấn đề quan trọng bao gồm thay đổi MRI và rối loạn thị giác và sẽ nhận được thông tin chi tiết.

Khiếm khuyết trường thị giác ngoại vi (VFD) xảy ra ở cả hai mắt theo cách đồng tâm sớm nhất là 9 tháng và 11 tháng ở người lớn và trẻ em, sau khi bắt đầu điều trị. Trung bình, khiếm khuyết trường thị giác hầu hết được phát hiện từ 5 đến 6 năm sau khi điều trị bằng vigabatrin. Để bù đắp cho sự mất thị lực, bệnh nhân có xu hướng quay và di chuyển mắt theo một hướng cụ thể. Trái ngược với tầm nhìn ngoại vi, tầm nhìn trung tâm hầu như không bị ảnh hưởng. Do độc tính tiềm ẩn, FDA bắt buộc phải tiến hành kiểm tra nhãn khoa cơ bản trước khi bắt đầu điều trị bằng vigabatrin ở bất kỳ bệnh nhân nào. Đối với bệnh nhân trên chín tuổi, xét nghiệm đo chu vi dùng để phát hiện bất kỳ VFD nào. Mặt khác, đối với những bệnh nhân trẻ tuổi, nên thực hiện đo điện võng mạc hai lần để xác định chẩn đoán VFD. Mặc dù có độc tính trên võng mạc, vigabatrin vẫn là một phương pháp điều trị quan trọng đối với chứng co thắt ở trẻ sơ sinh vì lợi ích vượt trội so với rủi ro; co thắt trẻ sơ sinh dẫn đến các vấn đề phát triển nghiêm trọng

Những thay đổi trên MRI thường xuất hiện ở 20 đến 30% bệnh nhân được điều trị bằng vigabatrin. Chúng bao gồm tăng tín hiệu ở hạch nền, đồi thị và thân não trên các chuỗi T2/FLAIR và trọng lượng khuếch tán. Những phát hiện như vậy là không đáng kể và biến mất khi ngừng sử dụng vigabatrin.

Độc tính ở người

Thông thường, độc tính vigabatrin phát triển dần dần do điều trị kéo dài. Một trường hợp độc tính cấp tính đã được ghi nhận được mô tả trong tài liệu khi một bệnh nhân 25 tuổi đã cố gắng tự tử bằng cách uống 120 viên vigabatrin 500 mg. Bệnh nhân có tiền sử động kinh dai dẳng, đã thực hiện phẫu thuật cắt bỏ thùy thái dương. Sau cuộc phẫu thuật, bệnh nhân được dùng phenytoin, carbamazepine và vigabatrin. Bệnh nhân được đưa vào bệnh viện sau khi uống thuốc.Bệnh nhân được cho là rất kích động và hiếu chiến cần phải kiềm chế về thể chất.Bệnh nhân bị suy giảm khả năng tập trung và mất phương hướng về thời gian và địa điểm. Dựa trên những phát hiện,bệnh nhân được chẩn đoán mắc chứng mê sảng do vigabatrin gây ra. Không có thuốc giải độc cụ thể nào được sử dụng để đảo ngược độc tính. Bệnh nhân được điều trị triệu chứng bằng diazepam và haloperidol. Bốn mươi tám giờ sau, bệnh nhân hồi phục nhưng không thể nhớ lại chuỗi sự kiện đã xảy ra. Các thông số về thận và gan của cô vẫn bình thường trong suốt quá trình nhập viện.

Bất tỉnh, buồn ngủ và/hoặc hôn mê được mô tả trong hầu hết các trường hợp dùng quá liều vigabatrin. Các triệu chứng khác ít được báo cáo hơn bao gồm rối loạn tâm thần, chóng mặt, nhịp tim chậm, ngưng thở, ức chế hô hấp, kích động, nhức đầu, khó chịu, lú lẫn, hạ huyết áp, hành vi bất thường, tăng hoạt động co giật, rối loạn ngôn ngữ và/hoặc trạng thái động kinh. Những triệu chứng này đã được giải quyết với sự chăm sóc hỗ trợ.

Tính an toàn

Phụ nữ mang thai: Nó được coi là thuốc dành cho thai kỳ loại C. Do các tác dụng phụ tiềm ẩn về thị giác, liệu pháp này nên bắt đầu một cách thận trọng sau khi đánh giá cẩn thận phân tích lợi ích rủi ro.
Phụ nữ cho con bú: Một lượng nhỏ thuốc có trong sữa với liều lên đến 2000 mg. Cho đến khi có thêm thông tin, nên thận trọng khi sử dụng liệu pháp vigabatrin ở phụ nữ đang cho con bú.

Tương tác với thuốc khác

Dùng vigabartin với clonazepam, có thể làm tăng khả năng gặp phải các phản ứng bất lợi liên quan đến clonazepam.

Lưu ý khi sử dụng

Theo dõi thị lực định kỳ và kiểm tra các dấu hiệu và triệu chứng thiếu máu.
Theo dõi mọi thay đổi bất thường về tâm trạng hoặc hành vi, sự xuất hiện hoặc trầm trọng hơn của bệnh trầm cảm và/hoặc ý nghĩ hoặc hành vi tự tử.
Giám sát thuốc điều trị vigabatrin giúp đánh giá việc tuân thủ thuốc và dùng thuốc quá liều. Với mục đích này, nồng độ trong huyết thanh có thể được phát hiện thông qua điện di mao quản, sắc ký khí/khối phổ hoặc sắc ký lỏng hiệu năng cao. Vigabatrin có phạm vi điều trị rộng trong khoảng từ 0,8 mg/L đến 36 mg/L, khiến việc theo dõi ít quan trọng hơn ngoại trừ ở những bệnh nhân bị suy thận ở các mức độ khác nhau. Những bệnh nhân này có thể đạt được mức độ độc hại nhanh hơn nhiều do khả năng thanh thải bị suy giảm.
Co thắt ở trẻ sơ sinh và co giật cục bộ phức hợp dai dẳng là những tình trạng khó điều trị, do sự phức tạp của các nguyên nhân tương ứng. Chẩn đoán sớm là cần thiết để tối ưu hóa kết quả điều trị ở những bệnh nhân có điện não đồ kéo dài từ 1 đến 2 tuần sau khi xuất hiện các triệu chứng. Đánh giá này nên được theo sau bằng cách bắt đầu điều trị không muộn hơn một tuần. Các cuộc điều tra bao gồm MRI, nghiên cứu di truyền và trao đổi chất nên được thực hiện trong vòng bốn tuần sau khi chẩn đoán để xác định bất kỳ nguyên nhân nào có thể xảy ra.
Điện não đồ nên được lặp lại 2 đến 3 tuần sau khi bắt đầu điều trị. Đến lúc đó, chứng loạn nhịp tim và co thắt lâm sàng sẽ được giải quyết; điều này sẽ hướng dẫn bác sĩ lâm sàng về hiệu quả của liệu pháp. Nếu không có giải pháp nào xảy ra, bác sĩ lâm sàng nên thử các phương pháp điều trị thay thế như chế độ ăn ketogenic, pyridoxine hoặc các loại thuốc chống động kinh khác. Nếu tất cả đều thất bại, phẫu thuật sẽ là biện pháp cuối cùng.
Sau khi bắt đầu điều trị, người kê đơn nên theo dõi các tác dụng phụ. Đối với ACTH và corticosteroid đường uống, bệnh nhân nên được kiểm tra tăng huyết áp và nhiễm trùng, trong khi đối với vigabatrin, bệnh nhân nên được kiểm tra độc tính trên võng mạc.
Không ngừng dùng vigabatrin đột ngột.
Vigabatrin gây buồn ngủ và mệt mỏi. Người lớn dùng thuốc này không nên lái xe, vận hành máy móc hoặc thực hiện bất kỳ nhiệm vụ nguy hiểm nào