Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Vericiguat

Tên danh pháp theo IUPAC

methyl N-[4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-[(2-fluorophenyl)methyl]pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl]carbamate

Nhóm thuốc

Thuốc giãn mạch

Mã ATC

C – Hệ tim mạch

C01 – Điều trị tim mạch

C01D – Thuốc giãn mạch dùng trong bệnh tim

C01DX – Thuốc giãn mạch khác dùng trong bệnh tim

C01DX22 – Vericiguat

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

C

Mã UNII

LV66ADM269

Mã CAS

1350653-20-1

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C19H16F2N8O2

Phân tử lượng

426.4

Cấu trúc phân tử

Vericiguat là một pyrazolopyridin, có cấu trúc 5-fluoro-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin. Trong đó amino hydro ở vị trí 1 được thế bởi một nhóm 2-fluorobenzyl và hydro ở vị trí 3 đã được thế bởi một nhóm 4,6-diamino-5-[(methoxycarbonyl)amino]pyrimidin-2-yl.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 3

Số liên kết hydro nhận: 10

Số liên kết có thể xoay: 5

Diện tích bề mặt tôpô: 147 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 31

Các tính chất đặc trưng

Điểm sôi: 535.9 ± 50.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.6 ± 0.1 g/cm3

Hằng số phân ly pKa: 3.53

Chu kì bán hủy: 30 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 98%

Cảm quan

Vericiguat có dạng bột kết tinh màu trắng.

Dạng bào chế

Viên nén: 2.5 mg; 5 mg; 10 mg;

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Viên nén Vericiguat nên được bảo quản trong bao bì gốc của nhà sản xuất, ở nhiệt độ phòng và tránh ẩm.

Nguồn gốc

Vericiguat được FDA chấp thuận vào tháng 1 năm 2021 – do Merck phát triển dưới tên thương hiệu Verquvo – để sử dụng cho một số bệnh nhân bị suy tim tâm thu.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Suy tim (HF) bao gồm sự suy giảm tổng hợp oxit nitric (NO) và giảm hoạt động của guanylate cyclase hòa tan (sGC), trong số những thay đổi về hình thái và sinh lý khác. Bình thường, NO liên kết với sGC và kích thích tổng hợp guanosine monophosphate nội bào (cGMP), chất truyền tin thứ hai liên quan đến việc duy trì trương lực mạch máu, cũng như sự co bóp và tái tạo của tim.

Khiếm khuyết trong con đường này được cho là góp phần gây ra rối loạn chức năng cơ tim và mạch máu liên quan đến suy tim và do đó là mục tiêu mong muốn trong điều trị. Bằng cách trực tiếp kích thích tăng sản xuất guanosine monophosphate nội bào (cGMP), vericiguat làm giãn cơ trơn mạch máu và giãn mạch.

Vericiguat trực tiếp kích thích sGC bằng cách liên kết với vị trí đích trên tiểu đơn vị beta của nó, bỏ qua nhu cầu kích hoạt qua trung gian NO, và làm như vậy gây ra sự gia tăng sản xuất cGMP nội bào dẫn đến giãn mạch và cơ trơn mạch máu.

Ứng dụng trong y học

Vericiguat được chỉ định ở người lớn bị suy tim mãn tính có triệu chứng và phân suất tống máu <45% để giảm nguy cơ tử vong do tim mạch và nhập viện liên quan đến suy tim sau khi nhập viện vì suy tim hoặc cần dùng thuốc lợi tiểu tiêm tĩnh mạch cho bệnh nhân ngoại trú.

Mặc dù không phải là chất kích thích sGC đầu tiên được FDA chấp thuận ([riociguat] đã được phê duyệt vào năm 2013 để sử dụng trong điều trị tăng huyết áp phổi), vericiguat là duy nhất trong số các chất cùng loại ở chỗ những thay đổi về cấu trúc của nó đã làm giảm đáng kể tính nhạy cảm của nó đối với quá trình chuyển hóa oxy hóa, dẫn đến thời gian bán hủy tương đối dài và cho phép dùng liều một lần mỗi ngày.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống 10mg vericiguat một lần mỗi ngày, Cmax và AUC ở trạng thái ổn định trung bình ở bệnh nhân suy tim lần lượt là 350 mcg/L và 6.680 mcg•h/L, với Tmax là 1 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối của vericiguat dùng đường uống là khoảng 93% khi dùng cùng với thức ăn – dùng đồng thời với bữa ăn đã được chứng minh là làm giảm sự biến đổi dược động học, tăng Tmax lên khoảng 4 giờ, và tăng Cmax và AUC lên 41% và 44%, tương ứng.

Phân bố

Vericiguat liên kết rộng rãi với protein (98%) trong huyết tương, chủ yếu là với albumin huyết thanh. Ở những người khỏe mạnh, thể tích phân bố ở trạng thái ổn định của vericiguat là khoảng 44 lít.

Chuyển hóa

Vericiguat chủ yếu được chuyển hóa thông qua các phản ứng liên hợp giai đoạn II, với quá trình chuyển hóa oxy hóa qua trung gian CYP bao gồm một phần nhỏ (<5%) trong quá trình chuyển hóa sinh học tổng thể của nó. Chất chuyển hóa chính không có hoạt tính, vericiguat N-glucuronide (M1), được hình thành bởi UGT1A9 và ở mức độ thấp hơn là UGT1A1.

Các chất chuyển hóa được xác định khác bao gồm hợp chất denbenzylat hóa và chất chuyển hóa M15 được cho là kết quả của quá trình chuyển hóa oxy hóa, mặc dù các chất chuyển hóa này có đặc điểm kém.

Thải trừ

Sau khi uống vericiguat được đánh dấu phóng xạ, khoảng 53% hoạt tính phóng xạ được sử dụng được tìm thấy trong nước tiểu và 45% trong phân. Một nghiên cứu cân bằng khối lượng ở người cho thấy phần được tìm thấy trong nước tiểu bao gồm khoảng 40,8% chất chuyển hóa N-glucuronide, 7,7% chất chuyển hóa khác và 9% thuốc gốc không đổi, trong khi hầu như toàn bộ phần được tìm thấy trong phân bao gồm vericiguat không đổi.

Vericiguat là thuốc có độ thanh thải thấp, với độ thanh thải huyết tương quan sát được là 1,6 L/h ở những người khỏe mạnh và 1,3 L/h ở bệnh nhân suy tim tâm thu. Ở những bệnh nhân bị suy tim, thời gian bán hủy của vericiguat là 30 giờ.

Độc tính ở người

Không có dữ liệu về quá liều vericiguat. Liều lên đến 15 mg một lần mỗi ngày (cao hơn 50% so với liều duy trì khuyến cáo) đã được nghiên cứu và cho thấy thuốc được dung nạp tốt. Các triệu chứng quá liều có thể phù hợp với cơ chế tác dụng phụ của vericiguat và do đó có thể liên quan đến hạ huyết áp đáng kể. Lọc máu dường như không mang lại lợi ích khi dùng quá liều vericiguat do mức độ gắn kết với protein cao của nó.

Các tác dụng phụ phổ biến nhất khi sử dụng vericiguat bao gồm huyết áp thấp và thiếu máu.

Tính an toàn

Thời kỳ mang thai

Các nghiên cứu về khả năng sinh sản ở động vật đã chứng minh khả năng gây độc cho phôi thai khi dùng vericiguat cho thỏ cái mang thai. Các khuyết tật trong mạch máu lớn và sự hình thành tim, cũng như sảy thai/tái hấp thu tự phát, đã được quan sát thấy trong quá trình hình thành các cơ quan.

Khả năng mang thai nên được loại trừ trước khi bắt đầu điều trị bằng vericiguat, và nên sử dụng biện pháp tránh thai đầy đủ trong suốt quá trình điều trị và trong một tháng sau khi ngừng điều trị.

Tương tác với thuốc khác

Vericiguat có thể gây hạ huyết áp và dùng đồng thời với thuốc hạ huyết áp hoặc nitrat hữu cơ có thể làm tăng khả năng hạ huyết áp có triệu chứng, đặc biệt ở những bệnh nhân bị giảm thể tích tuần hoàn, tắc nghẽn đường ra thất trái nghiêm trọng, hạ huyết áp khi nghỉ ngơi, rối loạn chức năng tự chủ hoặc bệnh nhân có tiền sử hạ huyết áp.

Bệnh nhân suy tim nhận các hoạt chất huyết động đã báo cáo giảm huyết áp tâm thu (SBP) khoảng 1 đến 2 mmHg khi sử dụng đồng thời.

Dùng đồng thời nhiều liều vericiguat lên đến 10 mg một lần mỗi ngày không làm thay đổi đáng kể tác dụng huyết áp khi ngồi của nitrat tác dụng ngắn và dài ở bệnh nhân mắc bệnh động mạch vành và việc sử dụng đồng thời nitrat tác dụng ngắn được dung nạp tốt ở bệnh nhân với suy tim.

Tuy nhiên, kinh nghiệm về việc sử dụng đồng thời vericiguat và nitrat tác dụng kéo dài ở bệnh nhân suy tim còn hạn chế và không có dữ liệu về việc bắt đầu dùng vericiguat ở bệnh nhân có huyết áp tâm thu (SBP) dưới 100 mmHg hoặc hạ huyết áp có triệu chứng khi bắt đầu điều trị.

Dùng đồng thời chất ức chế vericiguat và phosphodiesterase loại 5 (PDE-5) có thể dẫn đến hạ huyết áp phụ gia. Các chất ức chế PDE-5 ngăn chặn sự thoái hóa của guanosine monophosphate tuần hoàn (cGMP), một chất truyền tin đóng vai trò điều hòa trương lực mạch máu, trong khi vericiguat thúc đẩy quá trình tổng hợp cGMP.

Trong một nghiên cứu liên quan đến các đối tượng khỏe mạnh, việc sử dụng đồng thời vericiguat (10 mg) với sildenafil (liều đơn 25, 50 hoặc 100 mg) dẫn đến giảm thêm huyết áp khi ngồi lên đến 5,4 mmHg so với chỉ dùng vericiguat. Không quan sát thấy sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về dược động học của vericiguat hoặc sildenafil trong quá trình dùng đồng thời. Ngoài ra, kinh nghiệm về việc sử dụng đồng thời vericiguat và thuốc ức chế PDE-5 ở bệnh nhân suy tim còn hạn chế.

Lưu ý khi sử dụng Vericiguat

Bệnh nhân đang sử dụng các chất ức chế guanylate cyclase hòa tan khác không nên dùng vericiguat.

Một vài nghiên cứu của Vericiguat trong Y học

Vericiguat ở bệnh nhân suy tim mạn tính nặng hơn và phân suất tống máu bảo tồn

Mục đích: Để xác định khả năng dung nạp và chế độ liều tối ưu của chất kích thích guanylate cyclase hòa tan vericiguat ở bệnh nhân suy tim mạn tính và phân suất tống máu bảo tồn (HFpEF).

Phương pháp và kết quả: SOCRATES-PRESERVED là một nghiên cứu tìm liều giai đoạn 2b, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược, tiến cứu ở bệnh nhân HFpEF (phân suất tống máu ≥ 45%).

Bệnh nhân dùng vericiguat một lần mỗi ngày với liều cố định 1,25 hoặc 2,5 mg hoặc chỉnh liều 5 hoặc 10 mg từ liều khởi đầu 2,5 mg hoặc giả dược trong 12 tuần. Hai tiêu chí đánh giá chính là sự thay đổi so với ban đầu về peptit lợi niệu loại N-terminal pro-B-type (NT-ProBNP) được biến đổi log và thể tích tâm nhĩ trái (LAV) sau 12 tuần.

Bệnh nhân (N = 477; 48% là phụ nữ; tuổi trung bình 73 ± 10 tuổi; rung tâm nhĩ ban đầu 40%) được phân ngẫu nhiên trong vòng 4 tuần sau khi nhập viện vì HF (75%) hoặc điều trị ngoại trú bằng thuốc lợi tiểu đường tĩnh mạch cho HF (25%) để điều trị bằng vericiguat ( n = 384) hoặc giả dược (n = 93).

Trong ba nhánh liều cao nhất gộp lại, thay đổi về logNT-proBNP (xác minh: +0,038 ± 0,782 log(pg/mL), n = 195; giả dược: -0,098 ± 0,778 log(pg/mL), n = 73; một phía P = 0,8991, P hai mặt = 0,2017) và thay đổi LAV [vericiguat: -1,7 ± 12,8 mL (n = 194); giả dược: -3,4 ± 12,7 mL (n = 67), một bên P = 0,8156, hai bên P = 0,3688] không khác biệt so với giả dược.

Vericiguat được dung nạp tốt (tác dụng phụ: vericiguat 10 mg, 69,8%; giả dược, 73,1%), với tỷ lệ ngừng thuốc thấp ở tất cả các nhóm và không có thay đổi huyết áp ở liều 10 mg so với giả dược. Điểm cuối thăm dò được chỉ định trước của Bảng câu hỏi tóm tắt lâm sàng về bệnh cơ tim của Thành phố Kansas. Điểm số được cải thiện ở nhánh vericiguat 10 mg trung bình là 19,3 ± 16,3 điểm [trung bình 19,8 (khoảng tứ phân vị 10,4-30,7)] so với ban đầu (chênh lệch trung bình so với giả dược là 9,2 điểm).

Kết luận: Vericiguat được dung nạp tốt, không làm thay đổi NT-proBNP và LAV sau 12 tuần so với giả dược nhưng có liên quan đến cải thiện chất lượng cuộc sống ở bệnh nhân HFpEF. Với những kết quả đáng khích lệ về chất lượng cuộc sống, tác dụng của vericiguat ở bệnh nhân HFpEF cần được nghiên cứu thêm, có thể với liều cao hơn, thời gian theo dõi lâu hơn và các tiêu chí bổ sung.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Vericiguat, truy cập ngày 04 tháng 4 năm 2023.
2. Pieske, B., Maggioni, A. P., Lam, C. S. P., Pieske-Kraigher, E., Filippatos, G., Butler, J., Ponikowski, P., Shah, S. J., Solomon, S. D., Scalise, A. V., Mueller, K., Roessig, L., & Gheorghiade, M. (2017). Vericiguat in patients with worsening chronic heart failure and preserved ejection fraction: results of the SOluble guanylate Cyclase stimulatoR in heArT failurE patientS with PRESERVED EF (SOCRATES-PRESERVED) study. European heart journal, 38(15), 1119–1127.
3. Pubchem, Vericiguat, truy cập ngày 04 tháng 4 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội