Ventoclax

Đặc điểm của Venetoclax là gì?

Venetoclax là một chất ức chế BCL-2 được FDA chấp thuận lần đầu tiên vào tháng 4 năm 2016. Venetoclax được sử dụng trong điều trị bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính (CLL) và một số loại u lympho nhỏ. So với navitoclax, venetoclax mạnh gấp 10 lần trong việc gây apoptosis ở tế bào CLL. Vào năm 2018, một chỉ định mới đã được phê duyệt để sử dụng venetoclax điều trị bệnh nhân mắc CLL hoặc SLL, có hoặc không có đột biến mất đoạn 17p, những người đã trải qua ít nhất một liệu pháp điều trị trước đó. Trước đó, venetoclax chỉ được chỉ định cho bệnh nhân có đột biến mất đoạn gen 17p.

Mã ATC

L – Thuốc chống ung thư và điều hòa miễn dịch

L01 – Thuốc chống ung thư

L01X – Các tác nhân chống ung thư khác

L01XX – Các tác nhân chống ung thư khác

L01XX52 – Venetoclax

Công thức hóa học

C₄₅H₅₀ClN₇O₇S

Danh pháp quốc tế (IUPAC)

4-[4-[[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohexen-1-yl]methyl]piperazin-1-yl]-N-[3-nitro-4-(oxan-4-ylmethylamino)phenyl]sulfonyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide

Trọng lượng phân tử

868,4 g/mol

Tính chất vật lý

Venetoclax tồn tại dưới dạng chất rắn, có màu vàng nhạt đến vàng sẫm.

Hoạt chất này có độ hòa tan trong nước rất kém.

Điểm nóng chảy : 138 °C khi tồn tại ở dạng tinh thể.

Dạng bào chế

Venetoclax thường được bào chế dưới dạng viên nén bao phim.

Venetoclax có tác dụng gì?

Cơ chế tác dụng

Các protein trong họ BCL-2 đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa quá trình apoptosis (chết tế bào theo chương trình). Các protein này giúp duy trì sự sống của tế bào cũng như thúc đẩy quá trình apoptosis ở một số tế bào nhất định. Tế bào ung thư có thể tránh được apoptosis thông qua ức chế các protein kể trên.

Venetoclax, chất ức chế chọn lọc BCL-2, cho phép bảo vệ BCL-xL và gây apoptosis mà không làm giảm tiểu cầu. Thuốc này hoạt động bằng cách liên kết trực tiếp với BCL-2, thay thế các protein bảo vệ sự sống sót, dẫn đến sự thẩm thấu màng ngoài ty thể và kích hoạt các enzym caspase. Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, venetoclax đã chứng tỏ hiệu quả trong việc tiêu diệt tế bào ung thư có mức độ biểu hiện BCL-2 cao.

Dược lực học

Venetoclax gây ra apoptosis nhanh chóng và mạnh mẽ đối với các tế bào CLL, đủ để kích hoạt phản ứng trong vòng 24 giờ, dẫn đến hội chứng ly giải khối u. Việc nhắm mục tiêu chọn lọc BCL-2 bằng venetoclax đã chứng minh có tính an toàn cao và đã cho thấy hiệu quả rõ rệt ở bệnh nhân mắc CLL tái phát hoặc SLL, kể cả những bệnh nhân có tiên lượng kém. Thuốc không có tác động đáng kể đến khoảng QT tim. Venetoclax cũng đã chứng tỏ hiệu quả trong điều trị nhiều loại bệnh ác tính dạng lympho, bao gồm CLL tái phát/kháng trị có xóa đoạn 17p, với tỷ lệ đáp ứng chung đạt khoảng 80%.

Dược động học

Sự hấp thu: Sau khi uống venetoclax nhiều lần sau bữa ăn, nồng độ tối đa trong huyết tương được đạt sau 5-8 giờ. AUC (diện tích dưới đường cong) ở trạng thái ổn định tăng theo tỷ lệ với liều từ 150-800 mg. So với tình trạng đói, mức độ hấp thu venetoclax tăng gấp 3,4 lần khi dùng với bữa ăn ít chất béo và tăng gấp 5,2 lần khi dùng với bữa ăn nhiều chất béo. Cả Cmax và AUC đều tăng 50% khi sử dụng với bữa ăn nhiều chất béo thay vì bữa ăn ít chất béo. FDA khuyến cáo venetoclax nên được dùng cùng với thức ăn.

Phân bố: Thể tích phân bố biểu kiến của venetoclax được ước tính trong khoảng 256-321 L.

Chuyển hóa: Các nghiên cứu trong ống nghiệm cho thấy venetoclax chủ yếu được chuyển hóa tại gan bởi CYP3A4/5.

Thải trừ: Sau khi uống một liều 200 mg [14C]-venetoclax gắn nhãn phóng xạ, hơn 99,9% liều được tìm thấy trong phân và ít hơn 0,1% được bài tiết qua nước tiểu trong vòng 9 ngày. Venetoclax ở dạng không đổi chiếm khoảng 20,8% liều bài tiết qua phân. Thời gian bán hủy của venetoclax là từ 19-26 giờ sau khi dùng liều đơn 50 mg.

Ứng dụng trong y học

Venetoclax được sử dụng để điều trị bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính (CLL) và một số loại u lympho nhỏ (SLL). Năm 2018, venetoclax được chấp thuận cho bệnh nhân CLL hoặc SLL có hoặc không có đột biến mất đoạn 17p, những người đã trải qua ít nhất một liệu pháp điều trị trước đó.

Venetoclax cũng được chỉ định kết hợp với azacitidine, decitabine hoặc cytarabine liều thấp để điều trị bệnh bạch cầu tủy cấp tính (AML) ở người lớn từ 75 tuổi trở lên, hoặc những người không thể sử dụng hóa trị liệu chuyên sâu.

Venclyxto, kết hợp với obinutuzumab, được chỉ định cho bệnh nhân trưởng thành mắc CLL chưa điều trị. Khi kết hợp với rituximab, Venclyxto được sử dụng cho bệnh nhân đã điều trị ít nhất một liệu pháp trước đó. Liệu pháp đơn trị bằng Venclyxto được chỉ định cho bệnh nhân CLL có đột biến xóa đoạn 17p hoặc TP53, không phù hợp hoặc thất bại với thuốc ức chế thụ thể tế bào B, hoặc bệnh nhân không có đột biến 17p/TP53 và đã thất bại với hóa miễn dịch và thuốc ức chế thụ thể tế bào B. Venclyxto cũng được chỉ định kết hợp với thuốc hạ methyl hóa để điều trị AML mới chẩn đoán ở bệnh nhân không đủ điều kiện hóa trị liệu chuyên sâu.

Nghiên cứu mới trong y học về Venclyxto

Bối cảnh: Bệnh bạch cầu lymphocytic mạn tính (CLL) thường tiến triển sau khi điều trị bằng liệu pháp nhắm mục tiêu hoặc liệu pháp miễn dịch hóa học, và các lựa chọn điều trị tiếp theo còn hạn chế. Tác dụng của venetoclax khi điều trị cho bệnh nhân tái phát hoặc kháng trị chưa được rõ ràng. Nghiên cứu này nhằm đánh giá hiệu quả của venetoclax ở bệnh nhân có hoặc không có tiền sử điều trị với thuốc ức chế kinase liên kết với thụ thể tế bào B (BCRi).

Phương pháp: Thử nghiệm giai đoạn 3b, nghiên cứu mở, đa trung tâm đánh giá hiệu quả và tính an toàn của venetoclax đơn trị cho bệnh nhân CLL tái phát hoặc kháng trị. Bệnh nhân được phân nhóm theo việc đã điều trị với BCRi hay chưa. Liều venetoclax được tăng dần lên 400 mg mỗi ngày trong vòng 5 tuần và điều trị kéo dài tối đa 108 tuần. Điểm chính của nghiên cứu là tỷ lệ thuyên giảm hoàn toàn (hoặc thuyên giảm hoàn toàn với sự phục hồi tủy xương không hoàn toàn) ở nhóm chưa từng dùng BCRi.

Kết quả: 258 bệnh nhân đã tham gia nghiên cứu từ ngày 22 tháng 6 năm 2016 đến 11 tháng 3 năm 2022. Trong số 191 bệnh nhân chưa từng điều trị bằng BCRi, 35% đạt được thuyên giảm hoàn toàn hoặc thuyên giảm hoàn toàn với phục hồi tủy xương không hoàn toàn. Trong nhóm 67 bệnh nhân đã điều trị với BCRi, tỷ lệ này là 27%. Các tác dụng phụ xuất hiện ở mức độ 3 hoặc tệ hơn là 79%, với 53% bệnh nhân gặp tác dụng phụ nghiêm trọng. Tác dụng phụ phổ biến nhất là giảm bạch cầu trung tính và viêm phổi. Có 13 ca tử vong liên quan đến tác dụng phụ, trong đó một trường hợp có thể liên quan đến venetoclax.

Kết luận: Các dữ liệu cho thấy venetoclax đơn trị có hiệu quả và mang lại đáp ứng lâu dài ở bệnh nhân CLL tái phát hoặc kháng trị, bao gồm cả những bệnh nhân đã điều trị với BCRi trước đó. Điều này chứng tỏ venetoclax là một chiến lược điều trị khả thi cho bệnh nhân CLL chưa được điều trị BCRi và đã qua điều trị BCRi.