Venlafaxine

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo – Khoa Dược, Trường Y Dược – Đại học Duy Tân.

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Venlafaxine

Tên danh pháp theo IUPAC

1- [2- (đimetylamino) -1- (4-methoxyphenyl) etyl] xiclo hexan-1-ol

Nhóm thuốc

Nhóm thuộc điều trị trầm cảm

Mã ATC

N06AX16

N: Thuốc tác động lên hệ thần kinh

N06: Thuốc kích thích hưng thần

N06A: Thuốc điều trị trầm cảm

N06AX: Thuốc điều trị trầm cảm khác

N06AX16: Venlafaxine

Mã UNII

GRZ5RCB1QG

Mã CAS

93413-69-5

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C17H27NO2

Phân tử lượng

277,4 (g/mol)

Cấu trúc phân tử

Venlafaxine là một hợp chất amin bậc ba là N, N-dimethylethanamine được thay thế ở vị trí 1 bởi nhóm 1-hydroxycyclohexyl và 4-methoxyphenyl. Nó có vai trò như một chất chống trầm cảm, chất ức chế hấp thu serotonin, chất ức chế hấp thu adrenergic, chất ức chế hấp thu dopamine , thuốc giảm đau, chất gây ô nhiễm môi trường và xenobiotic. Venlafaxine còn là một thành viên của xyclohexanols, ancol bậc ba, hợp chất amin bậc ba và monomethoxybenzene.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 5

Diện tích bề mặt tôpô: 32,7 Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 20

Phần trăm các nguyên tử: C 73.60%, H 9.81%, N 5.05%, O 11.53%

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy (° C): 215-217 ° C

Độ tan trong nước : 267 mg / L ở 25 ° C

Áp suất hơi: 2,46X10-7 mm Hg ở 25 ° C

Hệ số phân bố dầu/ nước LogP: 3,20

Hằng số phân ly pKa: 9,5

Hằng số định luật Henry: 2,04X10-11 atm-cu m / mol ở 25 ° C

Chu kì bán hủy: khoảng 5 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: khoảng 27%

Cảm quan

Venlafaxine thường được bào chế ở dạng muối hydrochloride, nó ở dạng bột tinh kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng.

Tan được trong nước và cả methanol.

Dạng bào chế

Venlafaxine được bào chế dưới dạng viên nén với hàm lượng lần lượt là: 25 mg, 37,5 mg; 50 mg; 75 mg và 100 mg.

Hoặc viên nang giải phóng kéo dài với hàm lượng lần lượt 37,5 mg; 75 mg và 150 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Venlafaxine

Venlafaxin cần được bảo quản trong bao bì kín, được đặt ở nơi khô ráo và bảo quản ở nhiệt độ từ 20 – 25 oC.

Để xa tầm với của trẻ em.

Nguồn gốc

Venlafaxine với biệt dược Effexor là thuốc chống trầm cảm thuộc nhóm thuốc ức chế tái hấp thu serotonin-norepinephrine (SNRI). Nó phát huy tác dụng chủ yếu bằng cách ngăn chặn các chất vận chuyển liên quan đến việc tái hấp thu chất dẫn truyền thần kinh serotonin và norepinephrine, do đó để lại chất dẫn truyền thần kinh tích cực hơn trong khớp thần kinh.

Venlafaxine chính thức được phê duyệt để sử dụng trong điều trị rối loạn trầm cảm nặng (MDD), rối loạn lo âu toàn thể (GAD), rối loạn lo âu xã hội và rối loạn hoảng sợ.

Năm 1993, Venlafaxine đã được phê duyệt cho sử dụng trong y tế Hoa Kỳ.

Kể từ năm 2014, các hướng dẫn thực hành lâm sàng của Canada khuyến nghị Venlafaxine như một lựa chọn hàng đầu để điều trị chứng lo âu toàn thể, lo âu xã hội, rối loạn hoảng sợ, rối loạn trầm cảm nặng (MDD) và coi đây là lựa chọn hàng đầu để quản lý rối loạn ám ảnh cưỡng chế (OCD).

Đến 2016, Venlafaxine là loại thuốc được kê đơn nhiều thứ 51 tại Hoa Kỳ với hơn 15 triệu đơn thuốc.

Dược lý và Cơ chế hoạt động

Venlafaxin là một thuốc chống trầm cảm có nguồn gốc là dẫn xuất từ phenylethylamin thuộc loại ức chế tái hấp thu serotonin và noradrenalin.

Cơ chế tác dụng chống trầm cảm của venlafaxine (và chất chuyển hóa của nó, O-desmethylvenlafaxine (ODV)) chúng tăng cường hoạt động dẫn truyền thần kinh trong hệ thần kinh trung ương thông qua việc ức chế tái hấp thu serotonin và norepinephrine từ bên trong khớp thần kinh.

Venlafaxine cũng được chứng minh là ức chế yếu tái hấp thu dopamine. Cả venlafaxine và ODV đều không liên kết với thụ thể muscarinic, histaminergic hoặc alpha-1 adrenergic. Hoạt động dược lý tại các thụ thể này có liên quan đến các tác dụng kháng cholinergic, an thần và tim mạch khác nhau được thấy ở các thuốc hướng thần khác.

Hạ natri máu cũng được chứng minh là xảy ra do điều trị bằng các thuốc ức chế tái hấp thu serotonin-norepinephrine và có liên quan đến sự phát triển của hội chứng tiết hormon chống bài niệu không thích hợp (SIADH) . Venlafaxine cũng thể hiện tác động đáng kể về mặt lâm sàng và liên quan đến liều lượng trên huyết áp.

Venlafaxin không ức chế MAO và Venlafaxin không có tác dụng gây ngủ và không có tác dụng kháng muscarin của các thuốc chống trầm cảm ba vòng.

Chỉ định của Venlafaxine trong y học

Venlafaxine được FDA chấp thuận để điều trị và quản lý các triệu chứng của bệnh trầm cảm, rối loạn lo âu xã hội (ám ảnh tiếp xúc với xã hội) và hội chứng cataplexy.

Ngoài ra, Venlafaxine còn được chỉ định điều trị trong các trường hợp:

Rối loạn trầm cảm nặng (MDD)
Rối loạn lo âu toàn thể (GAD)
Rối loạn hoảng sợ có thể kèm theo chứng sợ hãi.
Venlafaxine cũng được sử dụng ngoài nhãn hiệu để dự phòng chứng đau nửa đầu để giảm các triệu chứng vận mạch liên quan đến thời kỳ mãn kinh và để kiểm soát cơn đau thần kinh (mặc dù có rất ít thông tin về tác dụng này).
Venlafaxine cũng được coi là một lựa chọn hàng đầu để quản lý chứng rối loạn ám ảnh cưỡng chế (OCD)

Hơn nữa, Venlafaxine có thể được sử dụng cho chứng rối loạn thiếu tập trung, đau cơ xơ hóa, bệnh thần kinh do tiểu đường, hội chứng đau phức tạp, bốc hỏa, phòng ngừa chứng đau nửa đầu, rối loạn căng thẳng sau chấn thương, rối loạn ám ảnh cưỡng chế và rối loạn tiền kinh nguyệt. Venlafaxine có thể được sử dụng độc lập hoặc là một phần của liệu pháp kết hợp với các loại thuốc khác

Dược động học

Hấp thu

Venlafaxine được hấp thu tốt qua đường uống với ít nhất 92% liều thuốc được hấp thụ trên cơ sở các nghiên cứu về cân bằng khối lượng sau khi uống.

Thức ăn không ảnh hưởng đến sự hấp thu Venlafaxine hoặc sự chuyển hóa thành ODV.

Sinh khả dụng của Venlafaxine là 45% sau khi uống.

Phân bố

Thể tích phân bố là 7,5 ± 3,7 L / kg với dạng Venlafaxine không hoạt tính và 5,7 ± 1,8 L / kg ở dạng có hoạt tính (ODV).

Khả năng liên kết của venlafaxine với protein huyết tương là 27% ± 2% ở nồng độ từ 2,5 đến 2215 ng / mL.

Khả năng liên kết ODV với protein huyết tương là 30% ± 12% ở các nồng độ từ 100 đến 500 ng/ mL.

Venlafaxine có thể vượt qua hàng rào sinh học và phân bố vào sữa mẹ.

Chuyển hóa

Venlafaxine chuyển hóa lần đầu tại gan tạo thành chất chuyển hóa chính, có hoạt tính là O-desmethylvenlafaxine (ODV), và hai chất chuyển hóa nhỏ, ít hoạt tính hơn là N-desmethylvenlafaxine và N, O-didesmethylvenlafaxine.

Sự hình thành ODV được xúc tác bởi hệ thống cytochrome P450 (CYP) 2D6, N-demethyl hóa được xúc tác bởi CYP3A4, 2C19 và 2C9.

Thải trừ

Venlafaxine và các chất chuyển hóa của nó được đào thải chủ yếu qua thận.

Khoảng 87% liều Venlafaxine được phục hồi trong nước tiểu trong vòng 48 giờ dưới dạng Venlafaxine không thay đổi (5%), ODV không liên hợp (29%), ODV liên hợp (26%), hoặc các chất chuyển hóa không hoạt động nhỏ khác (27%). Và chỉ khoảng 2% Venlafaxine được thải trừ qua phân.

Thời gian bán thải của Venlafaxine vào khoảng 5 giờ.

Độc tính ở người

Venlafaxine được kê đơn để điều trị lâu dài và có nhiều rủi ro nghiêm trọng nếu không dùng theo chỉ định hoặc ngừng thuốc đột ngột. Ngừng sử dụng venlafaxine đột ngột có thể dẫn đến các tác dụng phụ nghiêm trọng như khó chịu, mệt mỏi, bồn chồn, lo lắng, mất ngủ, khó ngủ, ác mộng, đau đầu, đổ mồ hôi, chóng mặt, ngứa ran hoặc cảm giác “kim châm”, run rẩy, lú lẫn, buồn nôn, nôn, hoặc tiêu chảy.

Các triệu chứng của quá liều venlafaxine có thể bao gồm: nhịp tim nhanh, buồn ngủ bất thường, giãn đồng tử, co giật, nôn mửa, loạn nhịp tim, hạ huyết áp, đau nhức cơ hoặc chóng mặt.

Độc tính nghiêm trọng của venlafaxine, đặc biệt khi kết hợp với các thuốc chống trầm cảm khác như SSRI, SNRI, hoặc MAOI, có thể dẫn đến hội chứng serotonin.

Hội chứng serotonin là một tình trạng có thể đe dọa tính mạng liên quan đến tăng hoạt động serotonergic trong hệ thần kinh trung ương. Hội chứng serotonin có thể xuất hiện với một loạt các phát hiện lâm sàng, bao gồm tăng động tự động, thay đổi trạng thái tâm thần và bất thường thần kinh cơ. Hội chứng serotonin biểu hiện đặc trưng với rung giật cơ, kích động, đau quặn bụng, tăng oxy máu, tăng huyết áp và có khả năng tử vong.

Tính an toàn

Theo một nghiên cứu đánh giá tổng hợp có hệ thống quy mô lớn về tính an toàn của 80 loại thuốc chống trầm cảm, thuốc chống loạn thần, thuốc chống tăng động giảm chú ý và thuốc ổn định tâm trạng ở trẻ em và thanh thiếu niên bị rối loạn tâm thần với 78 tác dụng phụ.

Safety of 80 antidepressants, antipsychotics, anti‐attention‐deficit/hyperactivity medications and mood stabilizers in children and adolescents with psychiatric disorders: a large scale systematic meta‐review of 78 adverse effects.

Kết quả thu được, các tác dụng không mong muốn đối với thuốc chống trầm cảm (theo thứ tự giảm dần của số lượng thuốc liên quan đến sự kiện cụ thể) là: buồn nôn / nôn, ngừng thuốc do tác dụng phụ, tác dụng phụ ngoại tháp, tăng cân, an thần, tiêu chảy, nhức đầu và chán ăn. Và Venlafaxine là có tính an toàn kém nhất và có tác dụng phụ nhiều nhất trong số các thuốc thuộc nhóm thuốc chống trầm cảm được mang đi đánh giá.

Tương tác với thuốc khác

Một số thuốc khi dùng chung với Venlafaxine có thể gây hội chứng serotonin:

Các thuốc serotonin, kích thích serotonin, thuốc ức chế tái hấp thu serotonin và noradrenalin, thuốc ức chế chọn lọc tái hấp thu serotonin, thuốc làm giảm chuyển hóa serotonin, Sibutramine.

Trong trường hợp bắt buộc phải dùng đồng thời Venlafaxine với một trong các thuốc trên, người bệnh cần phải được giám sát chặt chẽ.

Đặc biệt, không được sử dụng Venlafaxine chung với các thuốc IMAO (điển hình là Isocarboxazide) vì có thể gây tương tác nguy hiểm đến tính mạng. Muốn sử dụng Venlafaxine, cần phải ngưng dùng IMAO ít nhất 14 ngày mới được bắt đầu dùng Venlafaxine.

Các thuốc chống đông máu ( điển hình là Warfarin) : Tác dụng chống đông máu của Warfarin có thể tăng lên khi dùng cùng với Venlafaxine.

Các thuốc dopaminergic (điển hình là entacapone): Entacapone được khuyên là cần thận trọng trong trường hợp dùng phối hợp với Venlafaxine.

Cimetidine: Cimetiine gây ức chế chuyển hóa qua gan của Venlafaxine, làm tăng nồng độ Venlafaxine trong huyết tương nhưng không làm tăng nồng độ trong huyết tương của ODV.

Isocarboxazid	Dùng chung với Venlafaxine có thể làm tăng nguy cơ mắc hội chứng serotonin	Major
Sibutramine	Dùng chung với Venlafaxine có thể làm tăng nguy cơ mắc hội chứng serotonin	Major
Warfarin	Dùng Venlafaxine chung với Warfarin có thể làm tăng nguy cơ chảy máu ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc gây loét và các tác nhân ảnh hưởng đến quá trình cầm máu như thuốc chống đông máu.	Moderate
Entacapone	Tác dụng ức chế hệ thần kinh trung ương và / hoặc hô hấp có thể tăng thêm hoặc hiệp đồng ở những bệnh nhân dùng Entacapone cùng với Venlafaxine	Moderate
Cimetidine	Dùng chung với Cimetidine có thể làm tăng nồng độ Venlafaxine trong huyết tương nhưng không làm tăng nồng độ trong huyết tương của ODV.	Minor

Một vài nghiên cứu của Venlafaxine trong Y học

Venlafaxine so với fluoxetine ở phụ nữ mãn kinh bị rối loạn trầm cảm nặng: một nghiên cứu 8 tuần, ngẫu nhiên, mù đơn, có đối chứng tích cực

Cơ sở

Trong quần thể bệnh nhân sau mãn kinh bị rối loạn trầm cảm nặng (MDD), tính ưu việt của các chất ức chế tái hấp thu serotonin-norepinephrine (SNRI) so với các chất ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRI) vẫn chưa được chứng minh một cách chắc chắn. Do đó, so sánh trực tiếp về hiệu quả của SSRI và SNRI trong điều trị trầm cảm sau mãn kinh có thể cung cấp dữ liệu liên quan. Mục đích của nghiên cứu này là so sánh hiệu quả và độ an toàn của venlafaxine so với fluoxetine trong điều trị MDD sau mãn kinh.

Venlafaxine vs. fluoxetine in postmenopausal women with major depressive disorder: an 8-week, randomized, single-blind, active-controlled study.

Phương pháp

Đây là một thử nghiệm 8 tuần, đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đơn, có đối chứng chủ động, được tiến hành tại một bệnh viện tâm thần (Bệnh viện Bắc Kinh Anding) và một bệnh viện đa khoa (Bệnh viện Triều Dương Bắc Kinh) từ tháng 4 năm 2013 đến tháng 9 năm 2017. Thước đo kết quả chính là cải thiện các triệu chứng trầm cảm (thang điểm Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-24)). Các kết quả phụ bao gồm sự thay đổi của điểm yếu tố lo lắng / buồn nôn HAMD-24 và tỷ lệ đáp ứng Cải thiện Ấn tượng Toàn cầu Lâm sàng (CGI-I). Độ an toàn được đánh giá bằng các tác dụng phụ cấp cứu trong điều trị (TEAE) và các xét nghiệm trong phòng thí nghiệm. Hiệu quả được phân tích bằng cách sử dụng bộ phân tích đầy đủ (FAS) theo nguyên tắc có ý định xử lý (mITT) đã được sửa đổi.

Các kết quả

Tổng số 184 phụ nữ được chọn ngẫu nhiên. Bộ phân tích đầy đủ (FAS) bao gồm 172 bệnh nhân (venlafaxine, n = 82; fluoxetine, n = 90). Trong thời gian nghiên cứu 8 tuần, sự giảm điểm HAMD-24 là đáng kể (P <0,001) ở cả hai nhóm, trong khi sự sụt giảm lớn hơn đáng kể so với ban đầu được quan sát thấy ở nhóm venlafaxine so với nhóm fluoxetine (sự khác biệt trung bình bình phương nhỏ nhất [KTC 95%]: – 2,22 [- 7,08, – 0,41]), P = 0,001). Bình phương nhỏ nhất từ cơ sở đến tuần 8 có nghĩa là sự thay đổi của điểm số yếu tố lo lắng / buồn ngủ, tỷ lệ đáp ứng CGI-I ở nhóm venlafaxine cao hơn ở nhóm fluoxetine (tất cả P <0,05). Các TEAE thường xuyên nhất (≥5%) ở cả hai nhóm là buồn nôn, buồn ngủ, chóng mặt, nhức đầu và khô miệng. Không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ các tác dụng ngoại ý giữa hai nhóm.

Kết luận

Venlafaxine được dung nạp tốt và so với fluoxetine, nó dẫn đến cải thiện nhiều hơn trong điều trị MDD sau mãn kinh.