Vardenafil

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Vardenafil

Tên danh pháp theo IUPAC:

2-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one

Nhóm thuốc:

Thuốc giãn mạch, Thuốc điều trị rối loạn cương dương

Mã ATC:

G04BE09

G – Hệ tiết niệu và các Hormon sinh dục

G04 – Thuốc đường tiết niệu

G04B – Thuốc đường tiết niệu

G04BE – Thuốc dùng trong loạn chức năng cương dương

G04BE09 – Vardenafil

Mã UNII:

UCE6F4125H

Mã CAS:

224785-90-4

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử:

C23H32N6O4S

Phân tử lượng:

488.6 g/mol

Cấu trúc phân tử

Vardenafil là sulfonamit sinh ra từ sự ngưng tụ chính thức của nhóm sulfo của 4-etoxy-3- (5-metyl-7-propylimidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4 (1H) -one- 2-yl) axit benzen sulfonic và nhóm amin bậc 2 của 4-etylpiperazin

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 8

Số liên kết có thể xoay: 8

Diện tích bề mặt tôpô: 118 Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 34

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy (° C): 192°C

Khối lượng riêng: 488.603

Độ tan: 0,325 mg / mL

Hằng số phân ly pKa: 6.21

Chu kì bán hủy: 4-5 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 95%

Cảm quan

Vardenafil có dạng bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng, tan được trong nước.

Dạng bào chế

Dạng viên nén bao phim: 5 mg,10 mg, 20 mg

Dạng viên nén: 5mg, 10mg, 20mg

Dạng viên nén tan trong miệng: 10mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Vardenafil nên được bảo quản trong bao bì kín, ở nhiệt độ từ 15-30°C (25°C) , tránh ánh sáng

Nguồn gốc

Vào đầu năm 2001, Bayer Pharmaceuticals công bố Vardenafil có tác dụng đối với những người bị rối loạn cương dương, sau đó Bayer đã nộp đơn để đăng ký thuốc mới cho Vardenafil với công dụng điều trị cho những người bị rối loạn cương dương ở các nước Hoa Kỳ và Mexico. Vào cuối năm 2001, Bayer hợp tác với GlaxoSmithKline để cùng nhau quảng cáo Vardenafil trên toàn thế giới. Họ đã nộp đơn xin giấy cấp phép Vardenafil lên Cơ quan Đánh giá Dược phẩm Châu Âu (EMEA).

Đến năm 2003, Ủy ban Châu Âu đồng ý cho Bayer và GlaxoSmithKline giới thiệu thuốc Levitra là thuốc có tác dụng điều trị cho những người bị rối loạn cương dương ở Châu Âu. Không lâu sau, Vardenafil được FDA phê duyệt để sử dụng cho những người bị rối loạn cương dương ở Hoa Kỳ và trực tiếp trở thành đối thủ cạnh tranh của Viagra (một loại thuốc được sử dụng để điều trị rối loạn chức năng cương dương)

Cơ chế hoạt động

Vardenafil là một dẫn xuất benzensulfonamide và chất ức chế phosphodiesterase loại 5 (PDE5) có hoạt tính giãn mạch. Vardenafil ức chế một cách chọn lọc PDE5, do đó ức chế sự thoái hóa của guanosine monophosphate vòng ( cGMP ) được tìm thấy trong cơ trơn của thể hang và thể xốp của dương vật. Việc ức chế sự phân hủy cGMP dẫn đến kéo dài thời gian giãn cơ, giãn mạch và ứ máu ở thể hang, kéo dài thời gian cương cứng của dương vật.

Ứng dụng trong y học

Vardenafil được sử dụng để điều trị rối loạn cương dương ở nam giới trưởng thành (bất lực) và tăng huyết áp động mạch phổi (PAH).

Ngoài các chỉ định điều trị rối loạn cương dương, vardenafil có thể có hiệu quả trong điều trị xuất tinh sớm, kéo dài đáng kể thời gian từ khi thâm nhập đến khi xuất tinh

Dược lực học

Khi có kích thích tình dục, nồng độ cyclic guanosine monophosphate (cGMP) trong máu tăng lên khiến cơ trơn mạch máu giãn ra, dẫn đến tăng lượng máu chảy vào và cương cứng. Vardenafil là một chất ức chế mạnh và có chọn lọc đối với phosphodiesterase loại 5 (PDE5) có tác dụng thoái hóa cGMP, nhờ đó gây ra tác dụng giãn cơ trơn tăng lưu lượng máu đến dương vật dẫn đến việc cương cứng dương vật được diễn ra dễ dàng hơn.

Dược động học

Hấp thu

Hấp thu nhanh chóng, sinh khả dụng tuyệt đối xấp xỉ 15%. Nồng độ tối đa trong huyết tương quan sát được sau một liều 20 mg duy nhất ở người khỏe mạnh thường đạt được trong khoảng từ 30 phút đến 2 giờ (trung bình 60 phút) sau khi uống ở trạng thái nhịn ăn. Một bữa ăn giàu chất béo làm giảm nồng độ thuốc ở huyết tương (Cmax) từ 18% đến 50%.

Phân bố

Vardenafil được phân bố nhiều vào các mô trong cơ thể, thể tích phân bố (Vd) ở trạng thái ổn định trung bình của vardenafil là 208 l

Vardenafil và chất chuyển hóa chính trong tuần hoàn của nó (M1) liên kết nhiều với protein huyết tương (khoảng 95% đối với vardenafil hoặc M1).

Chuyển hóa

Vardenafil được chuyển hóa chủ yếu qua chuyển hóa ở gan nhờ các enzym cytochrom P450 (CYP) 3A4 và một số enzyme CYP3A5 và CYP2C.

Ở người, một chất chuyển hóa chính trong tuần hoàn (M1) là kết quả của quá trình khử methyl của vardenafil và có thể bị chuyển hóa thêm với thời gian bán thải trong huyết tương khoảng 4 giờ. Các phần của M1 ở dạng glucuronid trong tuần hoàn toàn thân. Chất chuyển hóa M1 cho thấy cấu hình chọn lọc phosphodiesterase tương tự như vardenafil và hiệu lực in vitro đối với phosphodiesterase loại 5 khoảng 28% so với vardenafil, dẫn đến đóng góp về hiệu quả khoảng 7%.

Thời gian bán thải cuối cùng trung bình của vardenafil dao động trong khoảng 4 – 6 giờ. Thời gian bán thải của chất chuyển hóa M1 là từ 3 đến 5 giờ, tương tự như thuốc gốc.

Thải trừ

Tổng độ thanh thải cơ thể của vardenafil là 56 l / h với thời gian bán thải cuối cùng khoảng 4-5 giờ. Sau khi uống, vardenafil được bài tiết dưới dạng chất chuyển hóa chủ yếu qua phân (khoảng 91-95%) và ở mức độ ít hơn qua nước tiểu (khoảng 2-6%).

Độc tính

Độc tính toàn thân

Xuất huyết dương vật, đái ra máu đã được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng khi sử dụng tất cả các chất ức chế PDE5, bao gồm cả vardenafil.

Sử dụng vardenafil liều cao gây ra các triệu chứng bao gồm thay đổi thị lực, đau lưng và cơ.

Độc tính trên gan:

Mặc dù được sử dụng khá rộng rãi, vardenafil không liên quan đến các trường hợp tổn thương gan rõ ràng trên lâm sàng và rất hiếm khi tăng men huyết thanh trong quá trình điều trị. Các chất ức chế PDE5 liên quan, sildenafil và tadalafil có liên quan đến các trường hợp riêng biệt, hiếm gặp của tổn thương gan cấp tính và vàng da.

Thời gian khởi phát từ vài ngày đến 3 tháng và dạng tổn thương thường là ứ mật. Các đặc điểm tự miễn dịch và dị ứng miễn dịch không được quan sát thấy và tất cả các trường hợp đều tự giới hạn mà không có tổn thương còn lại hoặc suy gan cấp tính. Liệu vardenafil có thể gây ra một dạng tổn thương gan cấp tính tương tự hay không vẫn chưa được biết rõ.

Tính an toàn

Tính an toàn của vardenafil chưa được nghiên cứu ở các nhóm bệnh nhân sau và do đó việc sử dụng vardenafil bị chống chỉ định cho đến khi có thêm thông tin: suy gan nặng, bệnh thận giai đoạn cuối, hạ huyết áp, tiền sử đột quỵ hoặc nhồi máu cơ tim (trong vòng 6 tháng qua), đau thắt ngực không ổn định và các rối loạn thoái hóa võng mạc.

Tương tác với thuốc khác

Tổng cộng có 443 loại thuốc/nhóm thuốc được biết là có tương tác với Vardenafil, dưới đây là một vài nhóm thuốc có tương tác với Vardenafil cần tránh:

Amiodarone	Vardenafil đã được báo cáo là gây kéo dài khoảng QT khi dùng chung với amiodarone.
Chloroquine	Sử dụng chloroquine cùng với vardenafil có thể làm tăng nguy cơ loạn nhịp, nghiêm trọng hơn là có khả năng đe dọa tính mạng
Ciprofloxacin	Sử dụng đồng thời hai hoặc nhiều loại thuốc có thể gây kéo dài khoảng QT có thể dẫn đến các tác dụng phụ ,tăng nguy cơ loạn nhịp thất.
Erythromycin	Dùng chung với erythromycin hoặc clarithromycin có thể làm tăng đáng kể nồng độ vardenafil trong huyết tương.
Fexinidazole	Fexinidazole có thể gây kéo dài khoảng QT phụ thuộc vào nồng độ dẫn đến các tác dụng phụ và tăng nguy cơ loạn nhịp thất bao gồm xoắn đỉnh và đột tử
Hydroxychloroquine	Sử dụng hydroxychloroquine cùng với vardenafil có thể làm tăng nguy cơ nhịp tim không đều có thể nghiêm trọng và có khả năng đe dọa tính mạng
Ketoconazole	Dùng chung với các thuốc chống nấm azole, ketoconazole và itraconazole, có thể làm tăng đáng kể nồng độ vardenafil trong huyết tương.
Ofloxacin	Sử dụng ofloxacin cùng với vardenafil có thể làm tăng nguy cơ nhịp tim không đều có thể nghiêm trọng và có khả năng đe dọa tính mạng
Oxytocin	Sử dụng đồng thời hai hoặc nhiều loại thuốc có thể gây kéo dài khoảng QT có thể dẫn đến các tác dụng phụ và tăng nguy cơ loạn nhịp thất.
Quinidine	Việc dùng chung với các thuốc khác có thể kéo dài khoảng QT có thể dẫn đến các tác dụng phụ và tăng nguy cơ loạn nhịp thất.

Một vài nghiên cứu của Vardenafil trong Y học

Vardenafil cải thiện khả năng cương cứng dương vật ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có rối loạn cương dương: vai trò của tropomyosin

Mục tiêu: Mục đích của nghiên cứu này là phân tích tác dụng toàn thân của việc ức chế PDE5 ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 bị rối loạn cương dương (ED) xác định những thay đổi trong mức độ biểu hiện của protein huyết tương.

Phương pháp: 17 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có kiểm soát và ED được đưa vào nghiên cứu. Bệnh nhân được dùng vardenafil hydrochloride 20 mg theo yêu cầu trong 12 tuần. Vào đầu và 12 tuần sau khi dùng vardenafil, các mẫu huyết tương được thu thập và phân tích bằng cách sử dụng proteomics.

Các thước đo kết quả chính: Chỉ số quốc tế về chức năng cương dương-vùng chức năng cương dương (IIEF-EFD) và biểu hiện protein huyết tương trước và sau khi dùng vardenafil. Giải phóng nitrat / nitrit, PDE5 và biểu hiện guanylate cyclase (sGC) hòa tan và hàm lượng guanosine monophosphate chu kỳ (cGMP) trong tế bào nội mô động mạch chủ bò nuôi (BAEC).

Các kết quả: Điểm IIEF-EFD được cải thiện rõ rệt sau 12 tuần dùng vardenafil. Nồng độ alpha 1-antitrypsin isotype 4 và 6 và β-tropomyosin trong huyết tương đã giảm xuống, trong khi apolipoprotein AI isoype 5 tăng lên 12 tuần sau khi dùng vardenafil. Chỉ có nồng độ β-tropomyosin trong huyết tương tương quan nghịch với điểm IIEF-EFD. Tropomyosin đã được thêm vào BAEC nuôi cấy và sau 24 giờ làm giảm mức độ biểu hiện protein của tiểu đơn vị sGC-β1 và giảm hàm lượng cGMP. Tropomyosin không làm thay đổi biểu hiện PDE5 và giải phóng oxit nitric trong BAEC so với BAEC đối chứng. Vardenafil (10 μg / mL) không làm thay đổi biểu hiện của tiểu đơn vị sGC-β1 trong các BAEC được ủ trong tropomyosin + vardenafil; tuy nhiên, vardenafil làm đảo ngược đáng kể việc giảm hàm lượng cGMP do tropomyosin gây ra.

Kết luận: Dùng vardenafil cải thiện chức năng cương dương ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có kiểm soát được ED, có liên quan đến việc giảm nồng độ β-tropomyosin trong huyết tương lưu hành. Tropomyosin bị ảnh hưởng bởi chính hệ thống tạo cGMP cho thấy một cơ chế mới có thể liên quan đến ED. Vardenafil đã đảo ngược tác dụng giảm hàm lượng cGMP do tropomyosin gây ra trong BAEC.

Vardenafil improves penile erection in type 2 diabetes mellitus patients with erectile dysfunction role of tropomyosin

Tài liệu tham khảo

1. Bộ Y Tế ( 2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội
2. Drugbank, Vardenafil, truy cập ngày 29 tháng 3 năm 2022.
3. Pubchem, Vardenafil, truy cập ngày 29 tháng 3 năm 2022.
4. Drugs.com, Interactions checker, Vardenafil, truy cập ngày 27 tháng 3 năm 2022.
5. Zamorano-León, J. J., Olivier, C., de Las Heras, N., Mateos-Cáceres, P. J., Menéndez, R. B., Rodríguez-Sierra, P., … & López-Farré, A. J. (2013). Vardenafil improves penile erection in type 2 diabetes mellitus patients with erectile dysfunction: role of tropomyosin. The Journal of Sexual Medicine, 10(12), 3110-3120.