Trimipramin
Biên soạn và Hiệu đính
Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo – Khoa Dược, Trường Y Dược – Đại học Duy Tân
Danh pháp
Tên chung quốc tế
Trimipramine
Tên danh pháp theo IUPAC
3-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)-N,N,2-trimethylpropan-1-amine
Nhóm thuốc
Thuốc chống trầm cảm nhóm ức chế tái thu nhập Monoamin không chọn lọc
Mã ATC
N – Thuốc hệ thần kinh
N06 – Thuốc hưng thần
N06A – Thuốc chống trầm cảm
N06AA – Các thuốc ức chế tái thu nhập Monoamin không chọn lọc
N06AA06 – Trimipramine
Mã UNII
6S082C9NDT
Mã CAS
739-71-9
Cấu trúc phân tử
Công thức phân tử
C20H26N2
Phân tử lượng
294.4 g/mol
Cấu trúc phân tử
Trimipramine là một dibenzoazepine có cấu trúc 10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine, được thay thế bởi nhóm 3- (dimethylamino) -2-metylpropyl ở nguyên tử nitơ.
Các tính chất phân tử
Số liên kết hydro cho: 0
Số liên kết hydro nhận: 2
Số liên kết có thể xoay: 4
Diện tích bề mặt tôpô: 6.5 Ų
Số lượng nguyên tử nặng: 22
Các tính chất đặc trưng
Điểm nóng chảy: 45°C
Điểm sôi: 411.8 ± 44.0°C ở 760 mmHg
Tỷ trọng riêng: 1.0 ± 0.1 g/cm3
Phổ hồng ngoại: Đạt cực đại tại
Độ tan trong nước: 0.026 mg/mL
Hằng số phân ly pKa: 9.42
Chu kì bán hủy: 11 – 18 giờ
Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 93 – 96%
Cảm quan
Trimipramine có dạng bột kết tinh màu trắng, hòa tan trong nước ở mức độ vừa phải.
Dạng bào chế
Viên nén: 12,5 mg; 25 mg; 50 mg; 75 mg; 100 mg.
Viên nang: 25 mg; 50 mg; 75 mg; 100 mg.
Độ ổn định và điều kiện bảo quản
Trimipramine nên được bảo quản trong bao bì kín, tránh ánh sáng và hơi ẩm, nhiệt độ phòng dưới 30 độ C.
Nguồn gốc
Trimipramine được cấp bằng sáng chế vào năm 1959 và lần đầu tiên xuất hiện trên báo chí vào năm 1961. Theo đó, trimipramine được phát triển bởi Rhône-Poulenc và được giới thiệu lần đầu tiên để sử dụng trong y tế ở châu Âu vào năm 1966. Tuy nhiên, trimipramine đã không được giới thiệu ở Hoa Kỳ cho đến giữa năm 1979 và 1980.
Dược lý và cơ chế hoạt động
Cơ chế chống trầm cảm của trimipramine khác với các TCA khác và không hoàn toàn rõ ràng. Theo đó, trimipramine hoạt động bằng cách giảm sự tái hấp thu của serotonin và norepinephrine.
Mặc dù có hoạt tính khác nhau, nhưng các nghiên cứu đối chứng cho thấy trimipramine có hiệu quả tương đương với các thuốc chống trầm cảm khác, bao gồm như các TCA (amitriptyline, imipramine, doxepin, amineptine), thuốc chống trầm cảm bốn vòng (TeCA) (maprotiline), chất ức chế monoamine oxidase (MAOI) (phenelzine, isocarboxazid) và chất ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (fluoxetine).
Ngoài ra, trimipramine là một chất kháng histaminic mạnh, sự phong tỏa thụ thể H1 cho tác dụng an thần và phong tỏa thụ thể H2 có thể hỗ trợ tăng cân và các lợi ích chống nôn.
Hơn nữa, trimipramine cũng là một chất kháng cholinergic mạnh, được phản ánh thông qua các tác dụng phụ lâm sàng.
Ở động vật, trimipramine làm tăng cường barbiturat, ether và morphin. Đồng thời, nó cũng đối kháng với apomorphine, liên quan đến đặc tính giảm đau và an thần của nó.
Ở người, trimipramine không ngăn chặn giấc ngủ REM cũng như không ảnh hưởng đến hormone tăng trưởng và cortisol, nhưng làm tăng mức prolactin.
Trimipramine có một số đặc điểm dược lý nhất định giúp phân biệt với các thuốc chống trầm cảm ba vòng khác như: Không có tác dụng lên thụ thể B-adrenergic, ức chế yếu tái hấp thu noradrenaline và serotonin, ngăn chặn thụ thể dopamine và ức chế MAO.
Chất chuyển hóa chính của trimipramine là desmethyltrimipramine, được cho là có hoạt tính dược lý tương tự như các chất chuyển hóa của các TCA amin bậc ba đã khử methyl khác.
Ứng dụng trong y học
Công dụng chính trong y học của trimipramine là điều trị rối loạn trầm cảm nặng, đặc biệt hữu ích do tác dụng an thần nổi bật của nó. Hơn nữa, trimipramine cũng là một loại thuốc giải lo âu hiệu quả và có thể được sử dụng cho chỉ định này.
Ngoài ra, trimipramine còn có hiệu quả trong điều trị chứng mất ngủ. Khác với hầu hết các thuốc an thần khác, trimipramine không làm thay đổi cấu trúc giấc ngủ bình thường. Đặc biệt, nó không ngăn chặn giấc ngủ REM, và những giấc mơ được cho là “tốt đẹp” trong quá trình điều trị.
Đồng thời, trimipramine cũng có một số tác dụng chống loạn thần yếu với hoạt tính tương tự như clozapine. Do đó, nó có thể hữu ích trong điều trị các triệu chứng loạn thần như trầm cảm hoặc tâm thần phân liệt.
Dược động học
Hấp thu
Sau khi uống, trimipramine nhanh chóng được hấp thu qua đường tiêu hóa, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong vòng 2 – 4 giờ và nhanh chóng đạt trạng thái ổn định.
Mối liên quan giữa nồng độ trong huyết tương với đáp ứng điều trị chưa được biết rõ, tuy nhiên có nhiều khả năng là tuyến tính tương tự như các TCA amin bậc ba khác.
Liều hiệu quả của trimipramine thường dao động từ 150 đến 300mg.
Phân bố
Trimipramine có tỷ lệ liên kết với protein huyết tương khoảng 93 – 96%.
Chuyển hóa
Trimipramine có hai đồng phân đối quang. Theo đó, CYP2C19 chịu trách nhiệm cho sự khử methyl của (D) và (L)-trimipramine thành (D) – (L) -desmethyltrimipramine, và CYP2D6 chịu trách nhiệm cho sự hydroxyl hóa 2-hydroxyl của (D) và (L)-desmethyltrimipramine thành (D) và (L)-2-hydroxydesmethyltrimipramine tương ứng. Ngoài ra, CYP2D6 cũng chuyển hóa (L) -trimipramine thành (L) -2-hydroxytrimipramine.
Thải trừ
So với các TCA khác, thời gian bán thải của trimipramine tương đối ngắn (11 – 18 giờ), do đó nó có thể có hiệu quả trong điều trị triệu chứng mất ngủ.
Độc tính ở người
So với các thuốc chống trầm cảm ba vòng (TCAs) khác, trimipramine tương đối an toàn khi dùng quá liều, mặc dù nó nguy hiểm hơn các chất ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc (SSRIs) và chất ức chế tái hấp thu serotonin-norepinephrine (SNRIs) nhưng ít nguy hiểm hơn bupropion trong trường hợp quá liều.
Các tác dụng phụ khi sử dụng trimipramine bao gồm kích động, hôn mê, lú lẫn, co giật, giãn đồng tử, rối loạn tập trung, buồn ngủ, ảo giác, sốt cao, nhịp tim không đều, thân nhiệt thấp, cứng cơ, phản xạ hoạt động quá mức, huyết áp thấp nghiêm trọng, sững sờ, nôn mửa.
Tính an toàn
Ở người bệnh trầm cảm hoặc mắc các rối loạn tâm thần khác, việc sử dụng các thuốc chống trầm cảm nói chung cũng như trimipramine nói riêng có thể dẫn đến nguy cơ hoặc có ý định tự sát, thậm chí có thể xảy ra khi đã có những cải thiện về mặt lâm sàng.
Các thuốc chống trầm cảm ba vòng như trimipramine có khả năng làm hạ ngưỡng co giật, vì vậy cần thận trọng khi sử dụng ở người bệnh bị động kinh hoặc có các yếu tố nguy cơ như người bệnh đang sử dụng các thuốc làm hạ ngưỡng co giật hoặc ngừng sử dụng các thuốc có tác dụng chống co giật, người nghiện rượu và người bệnh bị tổn thương não.
Hội chứng serotonin có thể xảy ra khi sử dụng phối hợp trimipramine với các thuốc có vị trí tác động trên hệ serotoninergic như SSRI, SNaRI, các thuốc chống trầm cảm ba vòng, lithi…
Trimipramine có thể gây ngủ gà, kém tập trung nên có thể làm giảm khả năng tư duy và thể lực để vận hành máy móc hoặc thực hiện các công việc phức tạp.
Người bệnh sử dụng trimipramine có nguy cơ kéo dài khoảng QT và gây xoắn đỉnh. Đặc biệt, nguy cơ càng gia tăng khi sử dụng trimipramine ở liều cao hoặc nồng độ huyết tương cao hơn ngưỡng điều trị, hoặc sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc (SSRI).
Trước khi điều trị với trimipramine, cần kiểm tra huyết áp ở người bệnh do có nguy cơ bị hạ huyết áp nghiêm trọng, đặc biệt đối với người bệnh có mức huyết áp thấp hoặc không ổn định.
Cần đặc biệt chú ý và thận trọng khi sử dụng trimipramine ở những người bị bệnh tim, người đang điều trị nghẽn nhĩ – thất hoặc loạn nhịp.
Các triệu chứng cai thuốc có thể xảy ra khi ngừng dần dần hoặc đột ngột trimipramine, bao gồm: buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy, mất ngủ, nhức đầu, chóng mặt, hồi hộp, lo lắng và tình trạng tâm thần ngày càng trầm trọng.
Tương tác với thuốc khác
| Thuốc | Tương tác | Mức độ |
| Các thuốc tác động trên hệ serotonergic (SSRI, SNaRI, các thuốc chống trầm cảm ba vòng, lithi, tryptophan, opioids, linezolid) | Sử dụng kết hợp trimipramine với các thuốc có vị trí tác động trên hệ serotonergic có thể gây ra hội chứng serotonine do sự kích thích quá mức của các thụ thể 5-HT1A và 2A. | Moderate/Major |
| Các thuốc cường giao cảm (ephedrine, norepinephrine, phenylephrine, phenylpropanolamine) | Trimipramine có thể làm tăng tác dụng trên tim mạch của các thuốc giống giao cảm. Cơ chế được đề xuất là do trimipramine ức chế sự tái hấp thu norepinephrine trong các tế bào thần kinh adrenergic, dẫn đến tăng kích thích các thụ thể adrenergic. | Major |
| Các thuốc lợi tiểu | Các thuốc lợi tiểu có thể làm giảm kali huyết, tăng nguy cơ kéo dài khoảng QT và xoắn đỉnh. Do đó việc kết hợp với trimipramine có thể làm tăng các nguy cơ này. | Minor |
| Các opioid (buprenorphine) | Sử dụng kết hợp trimipramine với các opioid có thể làm tăng nguy cơ mắc hội chứng serotonin do sự kích thích quá mức các thụ thể 5-HT1A và 2A. | Moderate |
| Diltiazem | Sử dụng kết hợp trimipramine với các thuốc làm chậm nhịp tim như diltiazem có thể làm tăng nồng độ huyết tương của trimipramine, dẫn đến tăng tác dụng và độc tính. Cơ chế được đề xuất là do diltiazem ức chế chuyển hóa lần đầu của trimipramine. | Moderate |
| Verapamil | Verapamil có tác dụng ức chế enzyme chuyển hóa của trimipramine (CYP450) làm tăng nồng độ huyết tương của thuốc, dẫn đến tăng tác dụng và độc tính. | Moderate |
| Clonidine | Sử dụng kết hợp trimipramine với clonidine có thể làm tăng tác dụng hạ huyết áp nghiêm trọng. | Major |
| Tramadol | Sử dụng kết hợp trimipramine với tramadol có thể làm tăng nguy cơ co giật, do các tác dụng hiệp đồng của cả hai thuốc lên hệ thần kinh trung ương. | Major |
| Guanethidine | Sử dụng kết hợp trimipramine có thể làm giảm tác dụng hạ huyết áp của guanethidine. Cơ chế được đề xuất là do trimipramine ức chế hấp thu guanethidine vào tế bào thần kinh adrenergic. | Moderate |
| Barbiturates | Trimipramine có thể chống lại tác dụng chống co giật của các barbiturate thông qua cơ chế làm giảm ngưỡng co giật. Hơn nữa, các barbiturate có thể làm giảm nồng độ huyết thanh của trimipramine do cảm ứng các enzyme chuyển hóa trimipramine ở gan. Ngoài ra, tác dụng ức chế hô hấp của cả hai thuốc có thể tăng lên do tác dụng hiệp đồng. | Moderate |
Một vài nghiên cứu của Trimipramine trong Y học
Trimipramine, lo âu, trầm cảm và giấc ngủ
Mọi bác sĩ lâm sàng đều biết rõ về sự hiện diện của các triệu chứng hỗn hợp của lo âu và trầm cảm. Hoảng sợ, lo lắng tổng quát và rối loạn ám ảnh cưỡng chế đều có sự trùng lặp đáng kể với bệnh trầm cảm nặng.
Phân tích yếu tố của các triệu chứng lo âu và trầm cảm đã tìm cách dự đoán phản ứng với điều trị cũng như thiết lập chẩn đoán. Rối loạn giấc ngủ là đồng thời quan trọng của cả hai hội chứng. Việc phân tích cấu trúc và phân chia giai đoạn của giấc ngủ đã được đề xuất như một dấu hiệu sinh học để phân biệt lo lắng và trầm cảm.
Sự điều chỉnh của giấc ngủ REM và giấc ngủ delta có tương quan với tác dụng chống trầm cảm. Các nghiên cứu đầu tiên về trimipramine đã ghi nhận tác dụng chống trầm cảm, giải lo âu và thôi miên. Các quan sát sâu hơn đã cho thấy loại thuốc này có tác dụng không điển hình đối với giấc ngủ REM.
Ngoài ra, mặc dù có cấu trúc tương tự như các thuốc chống trầm cảm ba vòng khác, hồ sơ dược lý của nó ở động vật rất khác nhau: không có sự tái hấp thu serotonin hoặc noradrenaline của tế bào thần kinh synaptosome và không giải mẫn cảm đối với các thụ thể beta sau khi sử dụng lâu dài.
Một loạt các nghiên cứu được thực hiện trên 99 bệnh nhân. Tiêu chí tuyển sinh cho các nghiên cứu quy định điểm tối thiểu là 20 trên Bảng kiểm kê tình trạng lo âu cũng như sự hiện diện của chứng trầm cảm vừa phải. Một thử nghiệm không kiểm soát đã chứng minh hiệu quả giải lo âu của trimipramine.
Các thử nghiệm có đối chứng khác cho thấy hiệu quả giải lo âu vượt trội của trimipramine so với amitriptyline và doxepin với hiệu quả giải lo âu tương đương của trimipramine với maprotiline. Tất cả các thuốc đều có tác dụng chống trầm cảm như nhau.
Tài liệu tham khảo
- 1. Drugbank, Trimipramine, truy cập ngày 15 tháng 5 năm 2022.
- 2. Pecknold, J. C., & Luthe, L. (1989). Trimipramine, anxiety, depression and sleep. Drugs, 38 Suppl 1, 25–50. https://doi.org/10.2165/00003495-198900381-00007
- 3. Pubchem, Trimipramine, truy cập ngày 15 tháng 5 năm 2022.
- 4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội
.