Danh pháp

Tên chung quốc tế

Trimebutine

Tên danh pháp theo IUPAC

[2-(dimethylamino)-2-phenylbutyl] 3,4,5-trimethoxybenzoate

Nhóm thuốc

Thuốc chống co thắt cơ

Mã ATC

A – Đường tiêu hóa và chuyển hóa

A03 – Thuốc chống co thắt, kháng Cholinergic và điều hòa nhu động ruột

A03A – Các thuốc tổng hợp chống co thắt và kháng Cholinergic

A03AA – Thuốc kháng Cholinergic tổng hợp, Este với nhóm Amin bậc ba

A03AA05 – Trimebutine

Mã UNII

QZ1OJ92E5R

Mã CAS

39133-31-8

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C22H29NO5

Phân tử lượng

387.5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Trimebutine là một axit trihydroxybenzoic.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 6

Số liên kết có thể xoay: 10

Diện tích bề mặt tôpô: 57.2Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 28

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 78-82°C

Điểm sôi: 457.9±34.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.1±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 0.019 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 8.48

Chu kì bán hủy: 1 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 5%

Dạng bào chế

Viên nén, viên nén bao phim: Trimebutin maleat 100mg, Trimebutine 200mg.

Dung dịch tiêm: 50 mg/ml.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Độ ổn định của trimebutine phụ thuộc vào nhiều yếu tố, như nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng, và tương tác với các chất khác.

Một số điều kiện bảo quản phổ biến của trimebutine là: Bảo quản nơi khô ráo, thoáng mát, tránh ánh nắng trực tiếp, và để xa tầm tay trẻ em.

Nguồn gốc

Trimebutin 100mg là thuốc gì? Trimebutine là một loại thuốc có tác dụng điều chỉnh hoạt động của ruột. Nó được phát hiện vào năm 1961 bởi một nhóm nghiên cứu của công ty dược phẩm Prancevich tại Pháp. Năm 1969, trimebutine được cấp bằng sáng chế và bắt đầu được bán ra thị trường với tên thương mại Debridat.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Trimebutine, một chất giảm co thắt, có khả năng tác động trực tiếp lên cơ trơn giúp điều tiết nhu động của dạ dày. Đặc trưng bởi “khả năng kép”, nó có thể kích thích hoặc giảm bớt các cơn co thắt tự phát dựa trên nồng độ và hoạt động co bóp ban đầu. Trimebutine chủ yếu làm giảm dòng canxi vào và dòng kali ra theo mức độ nồng độ.

Ở mức nồng độ thấp (1-10uM), nó có thể điều chỉnh điện thế màng nhưng không làm thay đổi biên độ co bóp, thông qua việc giảm dòng kali ra khỏi tế bào. Ngoài ra, nó kích thích kênh Ca2+ loại T, tăng khả năng đẩy thực phẩm qua dạ dày và ruột. Ở mức nồng độ cao hơn (100-300uM), trimebutine giảm biên độ co bóp tự phát và điện thế, qua việc giảm kênh Ca2+ loại L và dòng canxi vào.

Một điểm đáng chú ý khác là khả năng của trimebutine hoạt động giống một chất gây tê cục bộ, thông qua sự tác động yếu đối với các thụ thể mu opioid.

Ở nồng độ cao, trimebutine giảm dòng canxi từ ngoài vào tế bào cơ trơn, thông qua kênh Ca2+ loại L và cùng lúc giải phóng canxi từ nguồn dự trữ bên trong tế bào. Giảm lượng canxi này dẫn đến việc giảm nhu động ruột và suy giảm sự khử cực của màng tế bào. Trimebutine cũng làm giảm dòng K+ ra khỏi tế bào, làm tăng hiện tượng co bóp cơ trơn.

Khả năng kết nối của trimebutine với các thụ thể mu opioid cao hơn so với thụ thể opioid delta hoặc kappa, mặc dù nó có một sức kết nối yếu hơn so với các chất tự nhiên. Cần lưu ý rằng một số chất chuyển hóa của trimebutine, như N-monodesmethyl-trimebutine, cũng có khả năng kết nối với các thụ thể opioid trên não và các khớp thần kinh của cơ ruột.

Ứng dụng trong y học

Trimebutine là một loại thuốc được sử dụng rộng rãi trong y học, đặc biệt là trong việc điều trị và quản lý các bệnh lý liên quan đến đau bụng và rối loạn chức năng của hệ tiêu hóa. Cụ thể, nó đã được chứng minh hiệu quả trong việc giảm đau và điều chỉnh chức năng co bóp của ruột.

Điều trị hội chứng ruột kích thích (IBS): Trimebutine được coi là một lựa chọn thuốc đầu tay cho bệnh nhân mắc hội chứng ruột kích thích. IBS là một bệnh lý mãn tính liên quan đến rối loạn chức năng ruột mà không có nguyên nhân cụ thể. Các triệu chứng thường gặp bao gồm đau bụng, tiêu chảy, táo bón và sự thay đổi về tần suất và hình thái phân. Trimebutine hoạt động bằng cách điều chỉnh sự co bóp của cơ ruột, giảm căng thẳng và giảm sự kích thích.

Trước và sau phẫu thuật: Trimebutine cũng được sử dụng để giảm nguy cơ gặp phải các biến chứng liên quan đến sự co bóp của dạ dày và ruột sau phẫu thuật. Điều này đặc biệt quan trọng trong các ca phẫu thuật trên hệ tiêu hóa.

Điều trị đau bụng: Mặc dù không phải là ứng dụng chính, nhưng trimebutine cũng được kê đơn cho bệnh nhân mắc các bệnh lý khác gây ra triệu chứng đau bụng. Sự linh hoạt này cho thấy khả năng ứng dụng rộng rãi của trimebutine trong việc giảm đau và cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.

Rối loạn chức năng dạ dày: Trimebutine giúp điều chỉnh chức năng cơ trơn của dạ dày, giúp cơ thể tiếp tục nhận thức ăn và xử lý thực phẩm một cách hiệu quả. Điều này là cần thiết cho những người mắc các rối loạn về việc di chuyển thực phẩm từ dạ dày xuống ruột non.

Dược động học

Hấp thu

Khi dùng dưới dạng bazơ tự do hoặc muối, trimebutine được cơ thể hấp thu nhanh. Chỉ sau một giờ uống, nồng độ của nó trong huyết tương đạt đến đỉnh điểm. Đặc biệt, khi uống một liều 200 mg trimebutine, thời gian cần để đạt nồng độ cao nhất là khoảng 0,80 giờ.

Phân bố

Trimebutine có xu hướng tập trung nhiều ở dạ dày và ruột, tại đây nồng độ của nó cao nhất. Thuốc được chuyển vào thai nhi ở mức độ thấp. Khả năng kết hợp với protein cực kỳ hạn chế, chỉ chiếm 5% khi kết hợp với albumin trong huyết thanh.

Chuyển hóa

Gan đóng vai trò chính trong việc chuyển hóa trimebutine. Một trong những chất chuyển hóa quan trọng là Nortrimebutine, hay còn gọi là N-monodesmethyltrimebutine, có tác động mạnh mẽ đến ruột kết. Từ Nortrimebutine, có thể tiếp tục chuyển hóa thành N-didesmethyltrimebutine. Còn một số chất chuyển hóa khác trong nước tiểu được hình thành từ các quá trình thủy phân và N-demethyl hóa. Trimebutine cũng dễ dàng kết hợp với sunfat và axit glucuronic.

Thải trừ

Phần lớn trimebutine được loại trừ khỏi cơ thể qua đường thận, trong khi một phần nhỏ (5-12%) được bài tiết qua phân. Đáng chú ý, khoảng 94% liều lượng thuốc uống được loại bỏ qua thận dưới dạng các chất chuyển hóa khác nhau. Chỉ có ít hơn 2,4% liều lượng thuốc ban đầu được tìm thấy không thay đổi trong nước tiểu. Thời gian bán hủy của trimebutine là khoảng 1 giờ sau liều 2 mg/kg và 2,77 giờ sau liều 200 mg.

Phương pháp sản xuất

Trong công nghiệp dược phẩm, Trimebutine được sản xuất theo một quy trình gồm nhiều bước. Đầu tiên, trimebutine được tổng hợp từ các nguyên liệu như axit 3,4,5-trimethoxybenzoic, axit bromacetic và piperidine. Sau đó, trimebutine được tinh chế bằng cách sử dụng các phương pháp như chiết tách, lọc, sấy và nghiền. Cuối cùng, trimebutine được đóng gói thành các dạng bào chế khác nhau, như viên nén, viên nang hoặc dung dịch tiêm.

Quy trình sản xuất Trimebutine trong công nghiệp dược phẩm cần tuân thủ các tiêu chuẩn chất lượng và an toàn cao để đảm bảo hiệu quả và an toàn cho người sử dụng.

Độc tính ở người

Tác dụng phụ

Thường xuất hiện: Nhiều người báo cáo cảm thấy khô và hôi miệng, rối loạn tiêu hóa như tiêu chảy, táo bón, khó tiêu và đau vùng thượng bụng. Cảm giác buồn nôn, mệt mỏi, buồn ngủ, chóng mặt, nóng lạnh và đau đầu cũng được ghi nhận. Một số người có biểu hiện nhịp tim không đều.

Khá hiếm: Một số bệnh nhân trải qua tình trạng phát ban và nổi mẩn.

Hiếm khi: Ghi nhận mức tăng GOT và GPT trong gan.

Tần suất không rõ: Một số trường hợp gặp vấn đề về chu kỳ kinh nguyệt, cảm giác đau ở ngực, lo âu, khó tiểu và giảm thính giác.

Quá liều

Khi dùng thuốc vượt quá liều lượng khuyến nghị, một số tác dụng không mong muốn đã được ghi nhận như rối loạn nhịp tim và thần kinh. Cụ thể, bệnh nhân có thể trải qua tình trạng nhịp tim chậm, kéo dài khoảng QTc, nhịp tim nhanh và các vấn đề thần kinh như buồn ngủ, co giật và hôn mê. Trong những trường hợp như vậy, việc rửa dạ dày và điều trị triệu chứng là cần thiết.

Tính an toàn

Trẻ dưới 2 tuổi: Không nên sử dụng trimebutine.

Phụ nữ mang thai: Dù trên động vật không có bằng chứng gây quái thai hay dị tật, nhưng để đảm bảo an toàn, nên tránh sử dụng trimebutine trong 3 tháng đầu thai kỳ. Khi phát hiện mang thai trong quá trình dùng thuốc, hãy báo ngay cho bác sĩ để có lời khuyên phù hợp.

Phụ nữ cho con bú: Chỉ dùng khi thực sự cần thiết và theo hướng dẫn của bác sĩ.

Người cao tuổi: Người cao tuổi có thể phản ứng khác biệt đối với thuốc so với người trưởng thành khác. Mặc dù không có dữ liệu cụ thể về trimebutine trong người cao tuổi, nên theo dõi sát sao và cân nhắc việc điều chỉnh liều lượng.

Những người có tình trạng sức khỏe cụ thể: Những người có tiền sử về dị ứng hoặc phản ứng không mong muốn với trimebutine hoặc các thành phần khác của thuốc nên tránh sử dụng.

Nếu bạn có bất kỳ tình trạng sức khỏe cụ thể nào, hãy thảo luận với bác sĩ trước khi sử dụng trimebutine.

Tương tác với thuốc khác

Khi trimebutine kết hợp với các thuốc khác, có thể xuất hiện tác dụng không mong muốn:

• 1,2-Benzodiazepine: Có thể làm gia tăng ức chế hệ thần kinh trung ương.
• Abacavir, abametapir, aceclofenac, acemetacin, acetaminophen: Làm chậm quá trình bài tiết trimebutine, nâng cao nồng độ của nó trong huyết thanh và tăng tác dụng cũng như độc tính của thuốc.
• Acetazolamide: Có thể làm giảm hiệu quả điều trị của trimebutine.
• Acarbose, acetohexamide: Tăng tác động giảm lượng đường trong máu.
• Acebutolol: Có thể làm tăng nguy cơ nhịp tim chậm.

Lưu ý khi sử dụng Trimebutine

Đối với người lớn:

• Trimebutine uống trước hay sau ăn? Liều khởi đầu: 300 mg/ngày, nên dùng trước bữa ăn.
• Có thể tăng liều lượng lên tới 600 mg/ngày tùy theo triệu chứng.
• Liều lượng và thời gian dùng thuốc nên theo hướng dẫn: không quá 3 ngày nếu không gặp vấn đề; trong trường hợp không có dấu hiệu bất thường, tối đa 7 ngày.

Đối với trẻ em:

• Cần có sự giám sát của người lớn khi trẻ sử dụng trimebutine.
• Luôn tham khảo ý kiến bác sĩ trước khi cho trẻ sử dụng trimebutine.

Lưu ý chung:

• Không nên vượt quá liều lượng trimebutine được gợi ý bởi bác sĩ hoặc dược sĩ.
• Nếu không thấy cải thiện sau một giai đoạn dùng thuốc, hãy tìm đến bác sĩ để được tư vấn.
• Bệnh nhân mắc bệnh di truyền hiếm gặp như không dung nạp galatose, thiếu hụt lactase, hoặc hội chứng hấp thu kém glucose và galactose nên tránh sử dụng trimebutine.
• Một số tác dụng phụ của thuốc như buồn nôn, buồn ngủ, chóng mặt có thể gây ảnh hưởng đến việc lái xe và vận hành máy móc. Những người dùng thuốc cần phải rất cẩn trọng khi thực hiện các hoạt động này.

Một vài nghiên cứu của Trimebutine trong Y học

Prokinetics để điều trị chứng khó tiêu chức năng: Phân tích tổng hợp mạng lưới Bayes

Bối cảnh: Vẫn còn những tranh cãi liên quan đến tác dụng của prokinetic trong điều trị chứng khó tiêu chức năng (FD). Nghiên cứu này nhằm đánh giá hiệu quả so sánh của các thuốc tăng nhu động trong điều trị FD.

Phương pháp: Các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) về prokinetic để điều trị FD được xác định từ cơ sở dữ liệu cốt lõi. Tỷ lệ đáp ứng triệu chứng được trích xuất và phân tích bằng tỷ lệ chênh lệch (OR). Phân tích tổng hợp mạng Bayesian đã được thực hiện bằng phương pháp Monte Carlo chuỗi Markov trong WinBUGS và NetMetaXL.

Kết quả: Tổng cộng, 25 RCT, bao gồm 4473 bệnh nhân mắc FD được điều trị bằng 6 thuốc hỗ trợ vận động hoặc giả dược khác nhau, đã được xác định và phân tích.

Metoclopramide cho thấy bề mặt tốt nhất theo xác suất đường cong xếp hạng tích lũy (SUCRA) (92,5%), tiếp theo là trimebutine (74,5%) và mosapride (63,3%). Tuy nhiên, hiệu quả điều trị của metoclopramide không khác biệt đáng kể so với trimebutine (OR:1,32, khoảng tin cậy 95%: 0,27-6,06), mosapride (OR: 1,99, khoảng tin cậy 95%: 0,87-4,72), hoặc domperidone (OR: : 2,04, khoảng tin cậy 95%: 0,92-4,60).

Metoclopramide cho thấy hiệu quả tốt hơn itopride (OR: 2,79, khoảng tin cậy 95%: 1,29-6,21) và acotiamide (OR: 3,07, khoảng tin cậy 95%: 1,43-6,75).

Domperidone (xác suất SUCRA 62,9%) cho thấy hiệu quả tốt hơn itopride (OR: 1,37, khoảng tin cậy 95%: 1,07-1,77) và acotiamide (OR: 1,51, khoảng tin cậy 95%: 1,04-2,18).

Kết luận: Metoclopramide, trimebutine, mosapride và domperidone cho thấy hiệu quả điều trị FD tốt hơn itopride hoặc acotiamide. Xem xét các tác dụng phụ liên quan đến metoclopramide hoặc domperidone, việc sử dụng ngắn hạn các thuốc này hoặc sử dụng thay thế trimebutine hoặc mosapride có thể được khuyến nghị để giảm triệu chứng của FD.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Trimebutine, truy cập ngày 7 tháng 10 năm 2023.
2. Pubchem, Trimebutine, truy cập ngày 7 tháng 10 năm 2023.
3. Yang, Y. J., Bang, C. S., Baik, G. H., Park, T. Y., Shin, S. P., Suk, K. T., & Kim, D. J. (2017). Prokinetics for the treatment of functional dyspepsia: Bayesian network meta-analysis. BMC gastroenterology, 17(1), 83. https://doi.org/10.1186/s12876-017-0639-0
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội